全 文 ：夕 32 药学学报 A et aP h r a m a c e ut i e a s i ni e al o a s ;Z a( 10 ): 732 ~李 39
九里香抗生育活性物质— 月橘烯碱的仿生合成研究
谢晶曦 谢 蓝 顾志平 .
刘延泽二 王志蓉
( 中国医学科学院药物研究所 , 北京 )
提要 月橘烯碱是从芸香科植物九里香根中分出的双引噪生物碱 。 药 理实验结果表明它具有
抗着床和抗早孕的活性 。 本文报道其仿生合成 : 叫噪经 3 位醛基化 、 与丙酮缩合成化合物 n ; 将
氮原子保护后进行 w i it g 反应 ; 脱保护基得到户异戊二烯叫噪 ( v ) ; 经分子间 iD o ls 一 lA d er 加成
反应得消旋月橘烯碱 ( v l) 。
关镇词 九里香 , 生物碱 ; 引噪 , 月橘烯碱 , 抗生育 , 仿生合成
芸香科 ( R u t a e e a e )植物九里香 ( 肚` , , a y a 尹 a 。 ￡c o l a r a )盛产于亚热带地区 。我国南方各省
有野生群落 , 俗称月橘 。 据记载`” 该植物根部民间曾外用于引产 。 我国学者从叶中分出多种
香豆精` 2 ’ 。 香港中文大学从该植物根部分出一个双引噪生物碱 , 含量 20 m g / k g , 取名月橘
烯碱 , 为消旋体 , 大白鼠试验显示 1 0 % 抗着床有效率 。 经乙酞衍生物单晶 X 一光衍射确定
其相对构型如 V (I ” ’式所示 。
根据生源学说剖析月橘烯碱可由二分子 3一异戊二烯叫噪 ( V )经 iD e ls 一 A l d e r 加成 、 聚合
而得 。 故首先考虑的问题是合成符合立体要求的前体化合物 V 。 以叫噪为原料 , 按文献 ` 4 ,方
法制得叫噪一 3一甲醛 ( 1) 。用 3一氯一 2一甲基丙烯及三苯麟制得季麟盐后与正一丁基锉成 w it ig 试
剂 ,再和引噪 一3 一甲醛进行 w i t t ig 反应 ,以期一步得到化合物V ,未获成功而得到 C 。 因此为增
强引噪 3一位醛基的反应活性 , 我们先在叫噪环的氮原子上引人强拉电子基团对甲苯磺酞基 ,
再与上述 W it ig 试剂反应时 ,可得到 N 一对甲苯磺酞基一 3一异戊二烯叫噪 ( )B 。但 W it ig 反应要
在无水无氧下进行 , 季铸盐与等当量正丁基锉生成的W it t ig 试剂与醛反应才能得到化合物 B 。
若正丁基锉过量 , 则过剩的正丁基锉会与 W it ig 反应发生竞争而形成醇 ( D ) 。
C H .
e ! e
P h名P C H几C = C H : C I一 - )T H F n 一B u L i
C H .
O了 C H一 C H一`一 C H
T S
B
OHC扮、·Hù0一收一N0一江z产ūl注`一公óC一T一C H Ol/NH\八曰è
卜一 _自丁卜 .石荞 , 、 / \ N / lC H ( C H: ): C H。 R二 H ( C )
R二 T s ( D )
本文于 19 8 a年 1 月 13 日收到 。
本课题研究经费由计划生育委员会资助
二河北省药物研究所 , 石家庄河南中医学院 , 郑州
药学学报 A e t aP h arm e e au tio ai s ni e a1 9 9 8; 23《 1 0) :73 2 ~7李蓉 733
产物 B的 ` H N MR显示其异戌二烯侧链的双键有顺反两种异构体 。其中反式构型的数据 :
双键上甲基 占 2 . 0 p pm (s), 双键上质子 占 5 二 1 2 p p m ( b r . , 一 C H ? )和 6 . 6 2 , 6 . 9 8 p pm ( d d 八 =
16 H z
,
C H一 C H ) , 顺式构型数据是 : 双键上甲基 占 1 . 68 p pm ( s) , 双键的质子 d 5 . 0 6 ( s,
一 C H Z )和 石 . 35 P m (s , C H = C H ) 。 咨 .2 韶 、 p p m 处的单峰归为对甲苯 磺酚基芳环上的甲基 ,
以它的积分为准 ,两种构型末端双键氢和顺 、反式双键上氢的总积分均为二个氢 , 双键上甲基
的 总积分为三个氢 。 两种构型各类氢的相对积分比是 1 : l , 故顺反异构之比为 :1 10 将上述
混合体分离得纯顺式构型化合物 B , 它的 ’ H N M R 各种氢的归属与前面确认的一致 。 其中顺
式双键上的两个氢在 占 6 . 35 p p m 处巧合为一单峰 , 积分为二个氢 。 纯反式构型的异构体 I V
光谱数据见实验部分 。
因月橘烯碱的仿生合成要求前体化合物中双键为反式 , 故改为下列合成方法以确保 v 的
立体构型 。
0和
H
D M F / P O C I
。
一- 一叶~ 一一 )D M F
一
1自, 万厂COH
~
;自.~尸可八 / \ 。
狱 少 \ 少 6 0% K O H a q· 叹 少\ 户、 / \ 耘 T / 、 / 、 、 、 丫尹产
l、 一 止、
H H
T s C I / E t
:
0
一一 -一` 一 - - - )2 0% N a O H a q
由 O
P h
s
P C H
:
B r /
n一 B u
T H F
_
/ _
/ \人划 } {、 / \ N /
O
!八I/
l/冻sTm
l
/尸! i0
.
s m o l / L N
a 0 H
~— — 一一争E t O H 厂飞份刁、 / \ N /H
}
/ \ / B F。 /E t 2 0一一 -~ 一~ - -一 )
T H F
叫噪一 3一 甲醛 ( )I 与丙酮在浓碱下进行缩合得具反式双键构型的化合物 H。 醛酮缩合反应
大多在室温 、 10 % N a O H /K o H条件下进行 。 但引噪 一 3一甲醛在此条件下不与丙酮反应 , 直
至用 60 % K O H 水溶液作介质 `5 ’ , 室温放置三天 。 T L C 检测大部分为化合物 H , 这时反应
体系呈深红色 ,并出现一层粘状的油 , 为多聚物 。 将反应液倒人水中 , 用盐酸中和 ` 5 ’ , 析出的
固体是化合物 n 和 I 的混合物 , 不易分离 。 考虑到 3 一位取代基使化合物 I 的酸性稍强于化合
物 H , 因此在中和过程中将 p H 调至 14 左右 , 使少量化合物 I 留在溶液中 , 析出的固体是较
纯的化合物 1 , 收率 劝% 。 我们将反应温度降至 3o c , 反应时间延长一倍 , 得到十分良好的
结果 , 产率高达 82 % 。 化合物 H 为淡黄色结晶 。 ` H N M R d 6 . 8 2 和 7 . 8 4 p p m 处 有 两组双
重峰 , 偶合常数 16 H z , IR 有 1 5 7 0 和 9 80 c m 一 ’ 峰 , 均表明分子中双键为反式构型 。 将化合
物 H 的仲氨基对甲苯磺酚化 , 得到化合物 I H 。 以新蒸的 T H F 为溶剂 , 将干燥的甲基三苯
滨磷盐与等当量的正丁基锉在无水无氧条件下制得亚甲基三苯嶙内愉盐 , 加人含等当量化合
物 n l 的四氢峡喃溶液进行 W it ig 反应 , 得到的粗品经硅胶柱分离得白色针状结晶 I V ,熔点
8 9~ 92
O
c
。 质谱分子离子峰为 m / 2 3 7 ; I R 16 9 0 c m 一 ’ 处的毅基峰消失 , 出现 9 0 c m 一 ’ 末端
双键吸收峰 ; ’ H N M R 及元素分析均符合结构式 I v 。
将化合物 ` v 用碱水解阵奔对甲苯磺酸基可得前体化合物 v 。 从反应液中萃取出 v ,再用
夕息 4药学李报 A et a户 hr a m a e e ut ie:亏 in i c a 18 08 ;2 5( 20 ): 732 ~ 73色
硅胶薄层层析分离时 , 产物全部被破坏 , 变成极性大的物质 , 被吸附在原点 。 后改为将反应
液倾人冰水中 , 析得淡黄色粉状物 v , 产率 98 % ` ’ H N M卫 占仪 76 和 6 . 96 p pm 处有两组相
互偶合的双重峰 , J一 16 H z , 为反式双键上的两个氢 ; d 5 . 0和 乐 4 p p m 处的两组多重峰为
末端双键上的两个氢 。 IR 有 9 70 c m 一 , 的反式双键特征峰和 8 8 0 o m 一 ` 的末端双键特征峰 , 还
有 3如 o c血一 , 非常强的 N 一 H 伸缩振动吸收尖峰 。 _
将化合物 v 溶解在新蒸的四氢吠喃中 , 外洛 90 OC , 滴人数滴 B F 。 乙醚溶液作催化剂 , 筹
拌 20 m in 后即倒人 5% N a Z C o 3水溶液终止反应 。 萃取出粗品 , 经硅胶柱层析得月橘烯矿
( v l)
, 为淡褐色泡状固体 , 熔点 13 6~ 9 “ c , 产率 20 ~ 30 % 。 如用苯作 V 的溶剂 , 以硅胶作 习
催化剂 , 外浴 90 ℃加热 3 h 也可得到月橘烯碱 。 后一方法的优点是产物颜色较淡 , 杂 质较
少 , 但产率仅 10 % 左右 。 曾考察过其它催化剂如 A I 1C 3 , C F 3 C o O H 以及在不同溶剂 如 乙
醇 、 乙醚 、 二氧六环和二氯甲烷中的硅胶来催化聚合反应 , 结果均不理想 。
月橘烯碱 ( v )J 的质谱 、 红外 、 紫外光谱和核磁氢谱中的特征峰均和天然品的相应 图谱
吻合 。 从粗品中分出两个副产物 , 它们的紫外光谱除吸收强度略有出入外 , 峰形与月橘烯碱
( vJ ) 的一致 。 质谱 M 十 分别为 m z/ 5 49 和 7 32 , 故分别是化合物 v 的三聚体和四聚体 。 :
月橘烯碱是由前体化合物 V 经同分子间的 D i e l s一 A ld e r 反应聚合而成 。 聚合的两个分子
/
名尹1了、一八八 八— /! J }{ 令一二二乌 ! } J、 / \ N / \ / \ N /
H
V
利于 D i e l s一 A l d e r
协同环加成机理 。
其一是双烯体 V ; 另一个则是亲双烯体 V, ( V
的异构体 )。 V和 V /处于动态平衡之中 。
V
’ 相对含量很少 。 在 iD el 、 一 A lde r反应中
用 L e w is 酸 B F 3作催化剂时 , 能使亲双烯体的
量增加 , 并可降低 V , 的最低空轨道能量 , 有
反应的区域选择性 `“ ’ 。 根据分子轨道对称守恒原理 , D ie l s 一 A ld e r 反应是 , 、
最佳反应途径取决于电子云最有效重叠 , 因此当两个拥有大共辆体系的大
基团处于邻位 , 以 en do 方式环加成体现最有效途径 , 形成六元坏中间体后 , 相邻的两叫噪
环 中 , 电子相互转移形成一新的五元环 。 使用 D r ie d in g 分子模型可以看出形成 I H 环时 , 立
体位阻迫使 3 , 4位的大基团处于反式相对构型 。 聚合机制如下图所示 :
一丫
药学学报 A et。 P lar m a e e ut i。 a s i n呈 e a 1 9吕 8 ; 23心 0 2): : 3 2~宁息宫
~
-一 -~ -一 一 ~ - -~ -一 ~中一一 - -~ ~一 ~一 ~ .一 一 , ~ ` ` ` ` ~ ~一- - ~ -由于月橘烯碱的脂肪六元环中有一孤立双键 , 故有可能和前体化 合 物 v 进 一 步 发 生
iD el
s一
lA de
r 反应形成其三聚体 、 四聚体和多聚体 , 是化合物 v l 产率低的原因 。 本路线总收
率 (最后一步按平均值计算 )为 7 . 5% , 较高于文献报道 `了’ 。
仿生合成的月橘烯碱药理实验表明 : 对小白鼠抗着床有效率 10 0% ,抗早孕有效率 50 % 。
用药量为 2 m g / k g 和 4 m g / kg 。 毒性实验表明 : 当给药量为 2 0 m g / k g 时未出现毒性 。 三聚
体和四聚体无效 。
实 验 部 分
红外光谱仪为 P E 一 39 -9 B 型 , K Br 片 。 紫外光谱仪为岛津 U v 一 24 0 型 。 核磁共 振 仪 为
F X
一 9 0 0 型 , T M S 为内标 , C D C 13 为溶剂 。 质谱仪为 Z A B 一 Z F 型 。 熔点用 R ie hc e st 显微熔
点测定仪测定 , 温度计读数未经校正 。
卿噪一 3一甲醛 ( I )
呵I噪 5 . 8 6 9 ( 5 0 m m o l )在 p O C 13 5 m l ( 5 6 m ln o l )存在下与过量的 N , N 一二 甲基甲酞胺按
文献 ` 4 )制得 1 6 . 8 0 9 , 产率 9 4% 。 m p 1 9 9~ Z 0 0 0 C ( 1 9 7~ 1 9 9 “ C ) `4 , 。
3
一
( 1
一丁烯酮 一黔叫噪 (I )I
A 法 ` 5 ’ : 3一甲醛叫噪 10 9 与丙酮 25 m l 和甲醇 57 m l 的混合物 , 在冰水冷却并搅拌下 ,
慢慢加人 60 % K O H 水溶液 70 m l , 室温放置 3 d , 倒人大量冰水中 , 用盐酸调至 p H 14 ,
出现淡黄色颗粒 , 过滤 、 水洗 , 干燥得粗品 。 用乙酸乙醋纯化得精品 H 6 . 4 9 , 产率 5。% 。
m p 1 3 9~ 1 4 1
’
C
。
B 法 : 操作同上 , 仅将反应液置于冰箱 ( 3℃ )6 d , 产率 82 % 。 重结晶后 m p 13 9~ 1 41 “ C 。
班 S m / z ( % ) 1 8 5 (M + , 6 2 ) , 1 7 0 ( M + 一 M e , 1 0 0 ) , 2 4 2 (M + 一 e o e H 3 , 1 0 ) , 1 1 5 ( 5 0 ) 。 xR
e m
一 ` 3 15 0 ( N H ) , 16 6 0 ( C = o )
,
1 5 7 0 , 9 8 0 (
一
C H 二 C H 一反式 ) , 25 6 5 , 1 5 5 0 , 1 5 0 0 , 1 4 5 0 (呜!
噪环骨架 ) 。 U V 又盘火H n m ( l o g e ) 2 0 1 ( 4 · 1 6 ) , 2 2 1 ( 4 . 2 9 ) , 2 7 5 ( 3 · 9 8 ) , 3 5 0 ( 4 · 3 9 ) 。 ` H N M R
占 p p m Z · 4 ( 3 H , s , C o C H 3 ) , 6 · 8 2 , 7 · 8 4 (各 I H , d d , J 一 1 6 H z , C H = C H , 反式氢 ) ,
9
.
0 ( I H
, b r
.
,
N
一
H )
。
7
.
0~ 7
.
5 ( S H
,
m
,
A r
一
H )
。
N
一对甲苯磺酚基一 3 一 (1 一丁烯酮一 3 )卿噪 ( 1 1 1 )
` 化合物 n 1 . 85 9 ( 10 m m ol )与稍过量的对 甲苯磺醚氯在乙醚和 20 % N a o H 水 溶 液中二
相反应 , 室温搅拌 6 h , 常规处理得淡黄色晶体 H l 2 . 7 4 9 , 产率 81 % , m p 1 09 ~ 1 l l O C 。 元
素分析 C ,。 H l了N o 3 s , 理论值% e 6 7 . 2 6 , H 5 . 0 1 , N 4 . 2 3 ; 实验值% e 6 7 . 4 9 , H S , 0 0 ,
N 4
.
0 1
。
M S m /
z ( %久 3 3 9 ( M + , 7 0 ) , 3 2 4 (M + 一 M e , 1 0 ) , 1 8 4 ( M + 一 T s , 1 0 0 ) , 1 5 5 ( T s + ,
2 0 )
。
U V 又盘火H n m ( 10 9 。 ) 2 0 2 ( 4 . 3 6 ) , 2 2 2 ( 4 . 2续) , 3 1 8 (连. 2 4 ) 。 I R e m 一 ` 3 1 3 0 (尖 、 强 N -
H )
, 1 6 9 0 (共辘 C 二 O ) , I Gl o , 15 8 5 , 1 5 0 0 , 2 45 0 (芳环 ) , 9 7 0 ( C H = C H , 反式 ) 。 `H N M R
己 p pm 2 . 3 6 ( 3 H , s , p h C H 3 ) , 2 . 4 0 ( 3 H , s , C O C H 。 ) , 6 . 8 4和 7 . 3 2 ( ZH , d d , J = 1 6 H z ) ,
7
.
2~ 8
.
2 ( g H
,
m
,
A r
一
H )
。
N
一对甲苯磺酸基一 3 一异戊二烯卿噪 ( I V )
O e将 P h 3 P C H 3Br 固体用无水乙醚洗涤 , 干燥后碾碎立即称取 3 . 58 9 置于反应瓶中 , 充氮
气后注人新蒸的 T H F 15 m l , 搅拌下注人等当量的 n 一 B u iL , 固体鳞盐逐渐溶解 , 呈鲜红色 ,
搅拌 0 . 5 h 后缓慢注人 H l 3 . 39 g( l0 m m ol )的 T H F 溶液 。 室温搅拌 6 h 后倒人水中 , 乙醚
萃取 , M g s o 4 干燥 、 浓缩得橙红色油 。 经硅胶 H柱层析 , 环已烷一丙酮 ( 4 : 1) 作展开剂分得化
合吻 I V 精品 1 · 6 8 9 , 白龟针状结晶, m尹 8 9一 9Z Oe , 产率 5 0% 。 元素分析 C Z o H , g N o o S , 理
李急店 药攀李报 A et。 全五 ar m a e e ut呈 e a s i n宜 e a 10 8启 ;2 3〔 10 ): 73卜常息色
一一一—一— 一一一一一—一 一一一一一一 - -- -` -~ .一一一 ,一 ~ ~ r 自一 ,一一~ 户叫论值% 一 C 71 . 2 , H 尔 64 , N 叭15 ; 实验值% c 71 . 2 2, H 5 . 74 , N 3 . 94 。 u v 只黑“ n m( 10 9 。 ) 2 0 8 ( 4 . 4 5 ) , 2 3 0 ( 4 . 5 3 ) , 2 5 0 ( 4 . 4 1 ) , 2 9 5 ( 4 . 4 0 ) 。 M s 、 m / z (% ) 3 3 7 ( M 一卜 , 3 0 ) , 1 8 2( M + 一 T s , 1 0 0 ) , 1 6 7 ( M + 一 T s一 M e , 7 5 ) 。 I R c m 一 ` 16 2 0 ( C 一 C ) , 1 6 0 0 , 1 5 5 0 , 1 5 0 0 , 1 4 5 0
(芳香组峰 ) , 1 3 7 0 ( C H 3 ) , 9 65 ( C H 二 C H 反式 ) , 9 0 ( = C H Z ) , 8 20 (芳环对位取代 ) 。 ’ H N M R
占 p p仇 2 . 0 ( 3H 、 s , C 一 C C H 3 ) , 一 2 . 3 6 ( 3 H , s , p h c H 3 ) , 5 . 1 4 ( ZH , m , 一 C H Z ) , 6 . 6 0和
7
.
0 2 ( ZH
,
d d
,
J = 1 6 H z
,
H C = C H
, 反式氢 ) , 7 · 2~ 8 . 1 ( g H , m , A r 一 H ) 。
3
一异戊二烯叫噪 ( V )
化合物 I V 3 . 6 6 9 在 0 . s m o l / L K o H 的 90% E t o H 溶液 I Oo m l 中 , 油浴 (~ g o OC )加
热搅拌 4 h , 即倒人冰水中 , 析出淡黄色粉末 , 过滤 、 洗涤 , 千燥得 V l · 89 9 , m p 1 3~ 6℃ ,
产率 95 . 5% 。 M s m / z丈% ) 1 8 3 ( M + , 。。) , 1 8 2 ( M 十一 H , 1 0 0 ) , 1 6 8 ( M + 一 M e , 。 8 ) , 1 6 7 ( 1 8 2一
M e
, 7 5 )
, 2 1 5 ( 2 5 )
。
u v 几凳嘿H n m ( 10 9 。 ) 2 0 4 ( 4 . 2 3 ) , 2 2 5 ( 4 . 2 5 ) , 2 8 0 ( 4 . 0 3 ) , 3 0。 ( 4 . 2 2 ) 。
I R e m
一 ` 3 4 0 0 (尖 、 强 N 一 H ) , 1 6 4 0 , 1 6 1 0 , 1 5 2 5 , 1 4 6 0 (芳环组 I峰 ) , 9 7 0 ( C H = C H , 反式 ) ’
8 8 0 ( = C H Z )
。 ’ H N M R d p p扭 2 . 0 ( 3H , s , C = C C H 3 ) , 5 . 0 ( I H , m , = c H Z ) , 5 · 4 ( I H , m ,
= C H Z )
, 6
.
7 6 和 6 . 9 6 ( ZH , d d , J 二 1 6H z , H C 一C H , 反式 ) , 7 。 。~ 8 . 0 ( 6 H , m , A r 一 H ,
N H )
。
月橘烯碱 ( v l)
方法 A : 化合物 V 5 0 m g 溶于重蒸的 T H F 50 o l 中 , 搅拌下滴加 B F 3 乙醚溶液数滴 ,
反应液变红 , 迅速加热回流 , 20 m in 后将反应液倒入 10 % N a Z C o 3水溶液中 , 乙醚萃取 ,
M gs o
4干燥后碱压除去溶剂得泡状固体 。 硅胶 H柱层析 , 展开剂为环已烷一丙酮 ( :4 ] . ) , 得
月橘烯碱 ( V l ) 15 o m g 。 扣 p 1 36 ~ g “ C 淡褐色泡状物 , 产率 30 % 。
方法 B : 化合物 v 2 50 m g 溶于苯 30 m l 中 , 加人硅胶 .1 5 9 , 油浴 90 ℃ 搅拌 3 h , 滤去
硅胶 , 母液浓缩得淡黄色泡状固体 90 m g , 经硅胶 H 柱层析得月橘烯碱 30 m g , 产率 1 2% 。
M S m /
z (% )
`
3 6 6 ( M士 , 3 9 ) , 3 5 1 (M + 一 M e , 2 3 ) , 2 8 4 ( 8 ) , 2 5 7 ( 1 5 ) , 2 3 4 ( 2 3 ) , 1 8 4 ( 1 9 ) ,
1 6 7 ( 2 2 )
, 1 3 0 ( 4 0 )
, 1 0 5 ( 8 0 )
, 9 1 ( 9 1 )
,
4 3 ( 1 0 0 )
。
U V 只黑 H n m ( 10 9 。 ) 2 0 5 ( 4 . 4 7 ) , 2 2 4
( 4
.
6 2 )
, 2 8 3 ( 3
.
9 8 )
, 2 9 0 ( 3
.
9 5 )
。 I R e m
一 ` 3 4 0 0 (N 一 H ) , 3 0 6 0 ( A r 一 H ) , 2 9 6 0 , 2 8 7 0 ( C H 3 )
,
2 9 3 0 , 2 8 6 0 ( C H Z )
, 1 6 2 0 , 1 5 8 0 , 1 4 9 0
, 1 4 5 0 (芳香杂环组峰 ) , 1 3 6 0 , 1 36 5 ( C M e Z ) , 7 4 0 (邻
位取代苯 ) 。 `H N M R 占 p p m 0 . 0 0 ( 3H , s , C H 3 ) , 1 . 1 2 ( 3H , s , C H 3 ) , 1 · 7 0 ( 3 H , b r · s ,
C = C C H 。 )
, 2
.
2 和 2 . 4 ( ZH , d m , 一 C H Z一 ) , 3 . 2 ( I H , t , J = 7 H z , C 、 一 H ) , 4 . 0 ( I H , m ,
C H 一 C = C )
, 4
,
5 8 ( I H
,
d , J 一 7 H z , C 3一 H ) , 5 . 7 ( I H , m , C = C H ) , 7 . 0~ 8
.
0 ( 1 1H
,
m
,
A r
一
H
,
N H )
。
柱层析收集完化合物 v l 后继续洗脱 , 相继收集到化合物 v 的三聚体和四聚体 , 淡黄色
粉末 。 三聚体 M S m / z (% ) 5 4 9 ( M + , 1 0 ) , 3 6 6 ( 5 5 ) , 1 8 4 ( 1 0 0 ) , 1 6 8 ( 5 0 ) , 1 3 0 ( 7 0 ) ; U V
只黑 H n m ( 10 9 。 ) 2 0 5 ( 4 . 6 9 ) , 2 2 4 ( 4 . 7 8 ) , 2 8 5 ( 4 . 2 7 ) , 2 9 0 ( 4 . 1 1 ) 。 四聚体 M S m / z (% )
7 3 2 ( M 十 ) , F D 7 3 3 ( M + 1 )
。
U V 只黑嘿H n m ( 10 9 。 ) 2 0 5 ( 4 . 8 2 ) , 2 2 4 ( 4 . 9 4 ) 。 2 8 5 ( 4 . 3 1 ) ,
2 9 0 ( 4
。
2 9 )
。
N
一对甲笨磺酞基 一 3一甲醛叫噪 ( A )
制备法同化合物 111。 化合物 1 .1 1 6 9 ( 8 m m ol )和对甲苯磺酞氯 2 . 2 8 9 ( 1 2 m m ol ) ,室温
搅拌 Z h , 得 白色结晶 A l . 73 9 , 收率 72 % , m p 14 8~ 1 5 0 O c 。 M S兰m / z (% ) 29 9( M 十 , 5 8 ) ,
1 5 5 ( T s
,
5 8 )
, 1 1 6 ( 1 8 )
,
9 1 ( 1 0 0 )
。
I R c m 一 ` 2 8 4 0 ( C H O ) , 1 6 6 0 (
_
C 一 o ) 。 ’ H N M R 占 p p m
; ,3 6( 3 H : 孔 hP C H。 ) : .7 1 8一 .7 6 ( S H : m , 叫噪环典具 ) : .7 7一 8 · 3 ( 4H , m , P h一具) : I Q, 。鬓
药学学报 A e ta 外a rm a e e u t l亡a Si ni e a 1 5 59 ; 23 (1 0) :7 3 2、 7 3 8
( IH
, s , C H O )
。
N
一对甲苯磺酸基一 3一异戊二烯叫噪 ( B )
新蒸 3一氯一 2一甲丙烯 10 m l 溶于苯 15 m l 中 , 加人三苯麟 20 9 , 回流 32 h , 滤出固体 ,
无水乙醚洗涤 , 干燥得季铸盐 18 9 , 收率 6 6% , m p 2 2 2~ s o C 。
千燥的季麟盐 1 , 0 18 g( 2 . 9 m m ol )置于干燥反应瓶内 , 充氮下注入重蒸的 T H F ,搅拌下加
人正 T 基锉 [ ( 1 · 6 m o l / L 溶液 1 · 8 m l ( 2 · 9 m m o l ) ] , 1 5 m i n 后加人化合物 A 6 0 0 m g ( 2 m m o l )
的 T H F 溶液 , 室温搅拌 3 h , 倒入水中 , 常规处理得桔黄色油 (化合物 B ) 。 M S m / z (% )
3 3 7 ( M +
,
3 0 )
, 2 5 5 ( M
+ 一 C o H 了一 M e , 3 5 ) , 1 8 2 ( M + 一 T s , 1 0 0 ) , 2 6 7 ( 1 5 2一 M e , 9 0 ) , 11 5
( 2 0 )
。 ’ H N M R 数据见文中所述 。
参 考 文 献
1
. 江苏新医学院编 . 中药大辞典 , 第 2卷附文 . 上海人民出版社 , 19 7.7
2
. 杨峻山、 苏亚伦 . 九里香化学成分的研究 . 药学学报 19 8 3 , 18 : 7 6 0 .
3
.
K o n g
,
Y C
, e t a l
.
T h e s t r u e t u r o o f y u e h e h u k e n e : a n o v e l b i s
一
i n d o l e a l k a l o i d f r o m 万 J ” 。 y 。 解 n i 己 a at 公。
( L ) J a e k
.
J i e g o 班 H “ a x “ e 19 8 5 , 4 : 30
.
( E
n g )
遵 . S m i r h G F . I n d o l e s 1 . T h e r o r m y l a t i o n o f i n d o l e a n d s o m e r e a e t i o n o f 3一 f o r m y l i n d o l e . J 口h e仍 S o c
1 9 54 ; 3 8 4 2
.
5
.
C e M e H o日 A A , 子f 及P . fl P o “ 3 a o 几 H从 e ” e及。刀 a v
.
C K a T ” 刀“ 及 e H a 双e 子。 ” B P e a粗 H于, M H x a s 月只 . X ” M , ,牙
r e T e Po u “ K几 C o e及 H H 19 7 0 ; 8 : 10 6 6 .
6
.
H o u k K N
.
o n L e w i s a e id e a t a l y s i s o f D ie l s
一
A ld e r r e a e t i o n
.
J A仍 C h e仍 S o e 1 9 7 3 ; 9 5 : 4 0 9 4。
7
.
C h o n名 K K , e艺 。 1 . B i o m i m 。丈i c s y n t h e s i s o f y u e h e h u k e n e , J 口h e哪 夕o e , C吞e琳 C o 价仍 从. 10 5 5 , l : 45 .
学 8 3药学学报 A e ta p ha rm a e eu ti c asi ni a e19 8 5; 2 3(1 0) : 2 32 ~ 8 3 7一一一一一一一一 .一 ~, ~ 一 ,一~ - 一一- - ~ ~ ~ 一一 - 一 ~ 一一- -一一 -一- 一 一一 ~一 ` - 一一 - - ~ 一一
S T U D I E S O N T H E B I O M IM E T I C S Y N T H E S I S O F Y U E H 一
C H U K E N E— A N O V E L A N T I一I M P L A N T A T I O N B I S 一I N D O L E
A L K A L O I D
JX X i e
,
L X i e
,
Z P G u
,
Y Z L i u a n d Z R W a
n g
( 1 0 5 止` t解`e of 万 a t e , 忘a 叮 e d玄e a , C h感。 e s e A e a d e o y of 万。 d宕e a l S e io n e o s , B e汀云。 g )
A b s t r a e t Y u e h e h u k e n e ( V l )
,
i s o l a t e d f r o m t h e r o o t s o f 」九 ; : a y a 夕a 儿玄。 ” l a 亡a
( n a m e d i n C h i n a a s J i u
一 L i 一 X i a n g )
,
15 a n o v e l b i s i n d o l e a l k a l o id w i t h a n t i
一
i m P l a n t a t i o n
a n d t h u s a n t i
一 e a r l y P r e g n a n e y a e t i v i t i e s i n r a t s
.
I n t h i s P a P e r
,
t h e t i t l e e o m P o u n d
( V l ) w a s s y n t h e s i z e d f r o m i n d o l e t h r o u g h t h e f o l l o w i n g s t e P s : f o r m y l a t i o n t o g i v e
i n d o l e
一
3
一 e a r b o x a l d e h y d e ( I )
,
t h e n e o n d e n s a t i o n w i t h a e e t o n e
,
t o l u e n e s u l f o n y l a t i o n o f
t h e n i t r o g e n a t o m
,
W i t t i
n g r e a e t i o n
,
d e P r o t e e t i o n o f t h e P r o t e e t i n g g r o u P t o g i v e 3
-
i s o p r e n y l i n d o l e ( V ) a n d i n t e r m o l e e u l a r D i e l s
一 A l d e r e y e l i z a t i o n s u e e e s s i v e l y
.
T h e
o v e r a l l y i e l d w a s 7
.
5%
.
T h e s P“ t r a l d a t a ( I R , ` H N M R , U V a n d M S s P e e t r u m ) a n d
P h y s i e a l e o n s t a n t s o f t h e s y n t h e t i e y u e h e h u k e n e w e r e i d e n t i e a l w i t h t h e n a t u r a l
P r o d u e t
.
T h e s y n t h e t i e s a m P l e w a s a d m i n i s t e r e d t o r a t s a t 2 m g a n d 4 m g / k g
.
I t w a s
f o u n d t o b e 1 0 0%
a n d 5 0% a e t i v e f o r P r e v e n t i n g im p l a n t a t i o n a n d t e r m i n a t i n g
e a r l y P r e g n a n e y r e s P e e t i v e l y
.
M e a n w h i l e
,
t w o b y
一 P r o d u e t s , t r im e r a n d t e t r a m e r o f V
,
w e r e o b t a i n e d
.
K e y w o r d s 卫初犷犷 a y a p a 九艺e祝 l a t a ; A l k a l o i d : I n d o l e : Y u e h e h u k e n e : a n t i f e r t i l i t y ;
B io m i m e t i e s y n t h e s i s
牢 = 二二 :二 := := 二二:= : : := = := := := 二二二 : 二:= 二二:= 二: = := := = := : = 二 := = := 二 := := 二 : := 二:= := := 二二 : := : := = := 二二二 := :扮
二“月=1曰目n“=n们”
一九八九年《药物分析杂志 》征订启事
《药物分析杂志 》为中国药学会主办 , 主要报道药物分析检定的新理论 、 新技术及有关展望性
述评 ; 中草药药材与制剂的检验技术及质量研究成果与经验 ; 新药检验方法的建立与改进 , 药房
及药厂快速检验技术的研究和改进 ; 药品标准的讨论以及国内外动态等。
本刊为双月刊 , 16 开本 , 每期 64 页 , 每期定价 。 . 80 元 。 于 1 98 8年 n 月开始收订 , 国内
由全国各地邮电局发行 。 本刊代号 : 2一 2 3 7 。 国外由中国国际图书贸易总公司发行 。
本刊前八卷各期尚有存余 , 读者可向编辑部邮购 。
1二“曰=””“月曰二“nU“=”
越: : . . . .一 ` . , 巴 于一 弋竺一 甲吧勺二 , 咐~ 叮 r . …… 尸… 吧… 甲~… 贾:= :二 ;二 := = 二排二二二 := : : 二二二二二:= 二二 :; 二 : 二二二 : := :二 = : 二 : : : :二 : : 二 ; :暇二 : 二 :形