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(收稿:2000-05-10;修回:2000-06-21)
毒扁豆碱类化合物分子扭转角与抑制胆碱酯酶活性关系
许　旋(华南师范大学化学系　广州 510630)
罗一帆(中山医科大学天然药物研究室　广州 510089)
　　摘要　应用分子力学方法对 29 个毒扁豆碱类化合物分子进行优化 , 并测定了两个活性部位的分子扭转
角 Q1 和 Q 2 , 探讨了 Q1 和 Q 2 对毒扁豆碱类化合物抑酶活性的影响。结果表明:当分子的扭转角 Q1 和 Q 2 处
于适当的角度(Q 1为 46 ～ 58°, Q 2为 5 ～ 7°)时 ,可使分子的活性基团处于适当的空间位置 ,有利于与胆碱酯酶
活性中心结合 ,从而增强化合物分子的抑酶活性。
关键词　毒扁豆碱类化合物　胆碱酯酶　老年性痴呆症　分子力学方法　构效关系
　　毒扁豆碱是用于治疗老年性痴呆症的胆碱酯酶
抑制剂 ,但它具有作用时间短 、毒副作用大, 因而对其
结构改造的合成工作一直在进行之中[ 1 , 2] , 目前已合
成了一系列的毒扁豆碱类化合物, 并对其抑制胆碱酯
酶的活性进行了测定[ 3] ,探讨了毒扁豆碱类化合物抑
制胆碱酯酶活性的构效关系。然而却无法解释当毒
扁豆碱类化合物取代基不同或同一取代基处于不同
的部位时 , 其抑制活性有不同程度的差别等实验事
实。为此 ,本文采用分子力学方法探讨毒扁豆碱类化
合物分子扭转角与抑制胆碱酯酶活性的关系 ,这对寻
找治疗老年性痴呆症药物具有一定的意义。
1　计算方法与结果
用 ALCHEMY分子力学方法对 29 个毒扁豆碱
类化合物分子(见图 1)进行优化 , 并测定其分子扭转
角 , Q1 为氨甲酰基上 N 和 C =O 通过-O-键与苯
环平面的扭转角 , Q2 为氨基(B 环)上 N 与苯环平面
的扭转角(见图 2),结果见表 1。
表 1　毒扁豆碱类化合物分子扭转角 Q 1 和 Q 2 及抑酶活性参数
NO Q 1 Q 2 IC 50
＊ I＊＊ NO Q 1 Q 2 IC 50＊ I＊＊
1 51.9 3.9 0.158 1 16 47.4 5.6 0.398 1
2 58.5 4.5 0.563 1 17 47.5 6.2 0.631 1
3 0.0 5.1 - 3 18 47.6 6.9 0.790 1
4 3.5 5.3 - 3 19 47.6 7.5 1.58 2
5 5.2 5.6 - 3 20 47.8 7.8 1.26 2
6 18.5 5.9 - 3 21 48.3 8.3 39.8 2
7 16.8 5.8 - 3 22 46.5 0.3 - 3
8 12.1 5.7 - 3 23 45.6 0.8 - 3
9 48.6 5.4 0.126 1 24 45.6 1.8 - 3
10 46.2 5.2 0.079 1 25 45.8 3.9 6.31 2
11 47.5 5.3 0.200 1 26 46.6 6.2 0.158 1
12 50.2 5.7 1.00 1 27 47.1 7.2 1.26 2
13 57.8 6.9 0.794 1 28 47.8 8.5 39.8 2
14 48.6 2.6 - 3 29 48.5 9.1 15.8 2
15 47.2 4.5 3.16 2
　　　＊IC50化合物抑制胆碱酯酶的半抑制浓度(μmol/ L),实验数据来源于文献[ 3] 。
　　　＊＊I=1为 IC50≤1.00;I=2为 IC50=1.00～ 40.0;I=3为 IC50>100无活性。
·12· 广 东 药 学　2000年第 10卷第 5期
图 1　毒扁豆碱类化合物结构示意图
图 2　毒扁豆碱类化合物分子扭转角示意图
2　讨论
毒扁豆碱类化合物的抑酶活性是由其分子结构
所决定的 ,从表 1 可知 , 当分子中缺少氨甲酰基(3 ～
8 号分子)时 ,分子则不表现抑酶活性 , 说明氨甲酰基
(-NCO-)是分子的活性部位 , 失去这个活性基团 ,
化合物分子的活性则消失;另一部位是氨基 , 当氨基
变为酰氨基(22 、23 号分子)时 , 将严重改变氨基上 N
原子的性质 , N 原子的分子扭转角发生较大的改变。
由于五元环存在羰基(C=O), 使 N 原子的扭转受到
限制 ,扭转角变为 0.3 和 0.8 ,分子的活性消失;毒扁
豆碱分子中 C 环是否存在对活性影响不大(1 ～ 2 号
分子);此外分子中的苯环(A 环)和 B 环是分子中不
可缺少的部分。据此我们认为 , 药物分子作用的活
性部位是氨甲酰基(-NCO-)上的 O 原子和氨基上
的 N 原子 , 两个活性部位同时联合作用才能显示出
抑酶活性。毒扁豆碱类化合物的抑酶活性机制也许
正是通过这种由两个活性中心与胆碱酯酶活性部位
结合而产生的 , 我们推测毒扁豆碱类化合物分子中
的两个中心原子(即氨甲酰基上的 O 原子和氨基上
的 N 原子)提供电子给胆碱酯酶的金属原子 ,并以配
位键的形式结合 , 抑制了胆碱酯酶的活性 , 其抑酶作
用模型见图 3。据量子化学研究表明[ 4] ,药物分子的
活性部位与胆碱酯酶活性部位以分子中原子之间的
键结合 , 这种分子间结合力的大小和键的稳定性正
影响着药物分子的活性。
·13·广 东 药 学　2000年第 10卷第 5期
图 3　毒扁豆碱类分子与酶结合作用模型
　　那么 ,分子的立体效应 、取代基效应必定会影响
这种结合力和键形成的稳定性 , 这两种效应的具体
表现就是分子活性部位的扭转角 , 这些分子活性部
位的扭转角能否使分子的两个活性部位以较合适的
角度与胆碱酯酶活性部位结合 , 对药物的抑酶活性
起着重要的作用。
根据表 1抑酶活性参数 IC50值 , 将 29 个毒扁豆
碱类化合物按活性大小分为三类:分别为 1、2 、3(见
表 1),由各分子的扭转角 Q 1 和 Q 2 得到图 4 , 图中
“·” 、“ ×”和“ +” 分别表示 Ⅰ :1 , 2 , 3。从图中可知:
抑酶活性较小的分子处于分布图的两边 , 活性较大
的分子则处于图的中间。处于高活性区左边缘的 15
号和 25 号化合物 IC50(分别为 3.16 和 6.31)比较
小 ,处于高活性区右边缘的 19、20 和 27 号化合物
IC50(分别为 1.58 、1.26 和 1.26)也比较小 ,这 5 个分
子的抑酶活性处于Ⅰ为 1 和 2 类之间。所以化合物
分子在图中的分类是明显的。图 4 的结果表明 , 高
活性区的分子其 Q 1 处于 46 ～ 58°;Q 2 则为 5 ～ 7°。
药物分子的扭转角 Q1 和 Q 2 的变化决定分子抑酶活
性的强弱 ,这可能是在药物分子结构中 , 分子的两个
活性部位处于不同的空间位置时 , 只有两个活性中
心同时处于合适的位置 , 才能有利于与胆碱酯酶活
性部位结合 ,形成稳定的键 , 从而产生活性。 不同的
取代基直接影响化合物的分子空间构型 , 改变分子
中两个活性部位的空间位置 , 因而影响分子的抑酶
活性。具体表现:氨甲酰基(-NCO-)氮原子上的
两个氢被不同的取代基取代后仍保持活性 , 单取代
化合物抑酶活性高于双取代化合物 , 取代烷基越长 ,
活性越低(9 ～ 14 号分子), 14 号化合物为氯代苯基
取代后形成共轭体系 ,分子扭转角改变较大 , 活性消
失 ,因此取代基碳原子个数增多 , 空间位阻增大 , 分
子活性部位偏离最佳位置越大。分子中缺少氨甲酰
基活性基团(3 ～ 8号分子),化合物则失去活性(由于
缺少活性基团 , Q 1 变化较大 , 故在图 4 中不标示出
来);第二活性基团———氨基(R-N-), 当 R的碳原
子数增多时 , 活性会逐渐变小(16～ 21 号分子), 但当
R为 H 时(15 号分子),化合物的活性也不高 , 这可能
与 N 在分子中所处的空间有关 , 分子中 N 的扭转角
过大或过小都不利于产生活性。 22～ 29 号分子的其
它取代基不同 , 氨基中 N 的扭转角不同 , 所处位置不
同 , 抑酶活性则不同。
图 4　毒扁豆碱类化合物抑酶活性在 Q 1 和 Q2 图上的分布
　　当然 , 毒扁豆碱类化合物分子的取代基不同 , 除
了分子的扭转角不同外 , 分子中的两个活性部位的
原子净电荷和电荷密度分布等电子结构参数也不
同 , 对药物分子与酶结合的键的强弱和键稳定性也
有不同的影响 , 从而影响了药物分子的活性 , 关于这
一点 , 我们将另文讨论。
综上所述 , 当化合物不同的部位取代基不同时 ,
其抑酶活性有不同程度的差别是由于取代基可以使
两个活性部位的扭转角 Q1 和 Q2 发生改变 , 分子活
性部位与酶活性部位的结合力和键稳定性不同 , 从
而影响化合物的抑酶活性。
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(收稿:2000-01-29;修回:2000-04-26)
肿瘤化疗药物的新动向及近期投入国内临床的抗癌药物
黄红兵　鲍辛南(中山医科大学肿瘤医院药剂科　广州 510060)
李　华(中国医药集团广州公司　广州 510160)
　　摘要　对近年肿瘤化疗研究的热点加以概述 , 并对近期应用于临床的抗肿瘤药物奥沙利铂 、氟胞苷 、多西
·14· 广 东 药 学　2000年第 10卷第 5期