全 文 ：〔World Science and Technology/Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica〕 945
世界科学技术—中医药现代化★综述
　　　收稿日期：2014-10-18
　　　修回日期：2014-12-14
＊　　 科学技术部国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09103-384）：创新药物研究开发“侯选药物研究”——一类抗恶性肿瘤新药相思子
蛋白 P2的研究，负责人：高南南。
＊＊　通讯作者：高南南，研究员，主要研究方向：中药药理学。
相思子蛋白抗肿瘤作用机制的研究进展＊
于　莹 1，杨润梅 2，高南南 2＊＊
（1. 哈尔滨商业大学 生命科学与环境科学研究中心　哈尔滨　150076；
2. 北京协和医学院 中国医学科学院 药用植物研究所　北京　100193）
摘　要：相思子蛋白（Abrin）是自相思子（Aburs precatorius L.）种子中分离的一种细胞毒性蛋白。本
文从 Abrin的分子结构和毒性、抗肿瘤作用特点、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、增强机体免疫功
能 5个方面，阐述近几年来 Abrin抗肿瘤作用及其作用机制，同时从免疫毒素靶向治疗和纳米制剂的研究
两方面阐述了 Abrin的应用前景，有助于对 Abrin的进一步研究和利用，并为发现新的抗肿瘤药物靶点提
供科学依据。
关键词：相思子蛋白　抗肿瘤作用机制　细胞增殖　细胞凋亡　免疫功能
doi：10.11842/wst.2015.05.005　　中图分类号：R730.5　　文献标示码：A
相 思 子 蛋 白（Abrin）是 自 相 思 子 种 子 中 分 离
的 一 种 细 胞 毒 性 蛋 白，含 量 约 为 0.19%。 不 同 产
地的相思子种子含有的相思子蛋白在结构及性质
上 有 一 定 差 异，如 国 外 分 离 出 Abrin-a、Abrin-b、
Abrin-c 和 Abrin-d 四 种 同 族 毒 素，而 国 内 分 离 出
Abrin A、Abrin C、Abrin P2 三种单体蛋白。
国外从 70 年代开始至今一直有 Abrin 的研究
报道，而国内研究报道较少。经研究发现，Abrin 对
动物白血病、艾氏腹水癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等具
有疗效[1-3]，引起人们的广泛重视。因此，有必要跟
踪和了解有关 Abrin 抗肿瘤作用及作用机制研究现
状，为 Abrin 抗肿瘤作用的进一步研究、开发提供科
学依据。
1　相思子蛋白的分子结构及毒性
1.1　相思子蛋白的分子结构
相 思 子（Aburs precatorius L.）为 豆 科 藤 本 植
物相思子的种子。在中国主产于广东、广西、云南
等地。具有清热解毒、祛痰、杀虫等作用，主治痛疮、
腮腺炎、疥癣、风湿骨痛[4]。
从 相 思 子 种 子 中 分 离 得 到 的 植 物 蛋 白 Abrin
属于 II 型核糖体失活蛋白（Ribosome-inactivating
ProteinsII，RIPII），是一种 63 kDa 异二聚体糖蛋白，
由 A 链、B 链两条不同的多肽链通过单个二硫键交
联组成[2]。B 链可与细胞表面受体的末端半乳糖结
合，并通过受体介导的内吞作用使完整的 Abrin 或
片段进入细胞。A 链具有 N- 糖苷酶活性，可以催化
真核细胞核糖体 60S 大亚基的 28S rRNA 的第 4 324
位脱嘌呤，阻止其与延长因子 2 结合 , 从而抑制蛋
白质合成过程中多肽链的移位，最终因蛋白质合成
障碍导致细胞死亡[2]。
1.2　相思子蛋白的毒性
相思子蛋白是毒性较强的植物蛋白之一。但至今
尚无完整的毒性研究报道，包括相思子蛋白毒性剂量、
毒性靶器官、中毒机制等。相思子蛋白 P2（Abrin P2）
是从云南产相思子种子中分离出的一种单体糖蛋白。
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据初步的毒性评估表明，Abrin P2 的小鼠口服半数致
死量（Median Lethal Dose，LD50）为 6.77 mg·kg
-1，腹腔
注射给药 LD50 为 4.02 µg·kg-1[3]。而 Abrin P2 药效学
口服给药最高剂量为 100 μg·kg-1，是 LD50 的 1/67，与
LD50 值距离较远，提示安全窗口尚宽。
与目前使用的大多数抗癌药物不同，Abrin 对
骨髓中正常造血细胞增殖能力的影响极小，因此它
在治疗人类慢性肿瘤方面可能尤其有用，或者可用
于因骨髓抑制而不能持续使用的化疗药物的替代
疗法[5]，表明 Abrin 与其它化疗药物在一定程度上
有所不同。
此外，有报道认为，可利用抗相思子蛋白 A 链
抗体的作用方式降低 Abrin 的细胞毒性[6]，或者通
过封闭相思子蛋白 A 链从而增强细胞抗 Abrin 毒
性的能力[7]，这些研究都在一定程度上揭示了解决
Abrin 毒性问题的方法，为提高 Abrin 用药安全提供
了思路。
2　相思子蛋白抗肿瘤作用特点
Abrin 抗肿瘤活性很强，体外实验表明，Abrin P2
对人肝癌细胞 Bel7402、人结肠癌细胞 HCT-8、人鼻
咽癌细胞 CNE-2Z 等 12 种人癌细胞株有很强的抑制
生长作用，其抑瘤半抑制浓度（Half Maximal Inhibitory
Concentration，IC50）为 7.0-5-8.3-4 μg·mL
-1。当小鼠
口服用药剂量为 50-100 μg·kg-1 时，对小鼠移植性
肿瘤 S180 腹水瘤、Ehrlish 癌实体型、肝癌 H22、肺癌
Lewis、乳腺癌 CA891，人成骨肉瘤 OS732 有明显抑
瘤活性，特别是对小鼠肝癌和人成骨肉瘤有很好的
疗效，100 μg·kg-1 抑瘤率为 72.7% 和 69.6%[3]，而治
疗这两种肿瘤的有效药物目前较少。
另一方面，Abrin 可能对手术后恶性肿瘤的转
移有抑制作用。动物实验表明，Abrin P2 对 Lewis
肺癌自发肺转移和黑色素瘤 B16 实验性肺转移模
型有明显抗肿瘤转移作用，随着剂量升高，其肺转
移抑制率分别为 75% 和 70%。
此外动物实验表明，Abrin 与临床化疗药环磷
酰胺合用，在两药剂量均降低的情况下，与单用剂量
比较，可明显增强抗肝癌疗效，降低环磷酰胺免疫抑
制的毒性反应，血清白细胞介素 -2（Interleukin-2，
IL-2）、肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，
TNF-α）、干 扰 素 -γ（Interferon-γ，IFN-γ）水 平 升
高是增效减毒的主要作用机制。
3　相思子蛋白抑制肿瘤细胞增殖的作用
3.1　相思子蛋白对细胞周期的抑制作用
肿瘤形成的主要原因是细胞周期失调后导致的
细胞无限增殖。Abrin P2 可阻断小鼠黑色素瘤 B16
细胞由 S 期向 G2/M 期的进程，造成 S 期细胞堆积，
S 期延长到一定时间后，细胞丧失增殖能力[8]。同时，
Abrin P2 也可将人肝癌细胞株 HepG2 阻滞于 S 期，
并使 DNA 合成受阻，抑制肿瘤细胞增殖[9]。
虽然已知 Abrin 可以通过阻断细胞周期进程抑
制肿瘤细胞增殖，但目前仍缺乏抑制肿瘤增殖机制
的进一步研究。由于基因突变致使细胞周期的癌
基因过度活化或者抑癌基因失活，从而造成细胞周
期调节失控，形成肿瘤。因此，可针对癌基因、抑癌
基因及生长因子的影响对 Abrin 做深入研究，探索
Abrin 抑制肿瘤增殖的机理。
3.2　相思子蛋白对端粒酶活性的抑制作用
端粒酶是一种具有逆转录活性的核糖核蛋白
酶，能够促进细胞染色体末端端粒不断自我合成。
研究发现，端粒酶活性在正常体细胞中几乎检测不
到，而在多数肿瘤细胞中端粒酶活性异常升高[10]。
端粒酶的异常活化是肿瘤形成和细胞永生化的重要
机制之一。Abrin P2 以不同浓度（5×10-5、1×10-4、
5×10-4、1×10-3 mg·L-1）作 用 人 肝 癌 HepG2 细 胞
48 h 后，发现其能够降低细胞的端粒酶活性，并且
剂量与抑制率线性关系良好[9]。这表明 Abrin P2 能
够抑制端粒酶活性，从而抑制细胞增殖。
4　相思子蛋白诱导肿瘤细胞凋亡及其机制
细胞凋亡是指机体为维持内环境稳定，并由基因
控制的细胞自主有序的死亡。研究发现，Abrin 能够
促进线粒体释放细胞色素 C 到胞浆中，然后由半胱氨
酸天冬氨酸蛋白酶 -9（Caspase-9）及凋亡蛋白酶激
活因子（Apoptotic Protease-activating Factor-1，Apaf-
1）激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3），诱
导细胞进入凋亡阶段[11]。Abrin 也可通过释放细胞色
素 C，增加促凋亡蛋白 B 淋巴细胞瘤-2 基因（B-cell
Lymphoma-2，Bcl-2）相关 X 蛋白（Bcl-2-associated
X Protein，Bax）表达水平，并降低抗凋亡蛋白 Bcl-2
表达水平，增加 Bax/Bcl-2 比值，诱导细胞凋亡[12，13]。
4.1　Fas 凋亡信号通路
自杀相关因子（Factor Associated Suicide，Fas）是
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肿瘤坏死因子 / 神经生长因子受体超家族之一。当
细胞外膜上以可溶解形式存在的受体触发 Fas 时，
诱 导 细 胞 凋 亡。 据 2014 年 最 新 研 究 表 明，Abrin
可以提高活化急性 T 细胞白血病细胞系 Jurkat 细
胞 中 Fas 的 水 平，从 而 增 加 Fas 相 关 死 亡 结 构 域
蛋 白（Fas-associating Protein with Death Domain，
FADD）的 表 达，并 激 活 半 胱 氨 酸 天 冬 氨 酸 蛋 白
酶 -8（Caspase-8）、Caspase-3 及 其 底 物，诱 导
细 胞 凋 亡[14]。 同 时，给 药 Abrin 后，在 小 鼠 脾 细 胞
中，激活 Fas 途径；在小鼠肝细胞中，Fas 受体（Fas
Receptor，Fas R）及 Fas 配体的水平上升。
由 此 可 见，Abrin 诱 导 的 细 胞 凋 亡 涉 及 Fas
信 号 通 路，其 中 包 括 Fas、FADD 、Caspase-8 及
Caspase-3 间的相互作用，而且 Fas 通路并不局限
于淋巴系统，还包括其它器官。
4.2　活性氧簇
Abrin 可 以 升 高 细 胞 中 活 性 氧 簇（Reactive
Oxygen Species，ROS）的水平[15]， ROS 的增加或细胞
抗氧化剂的耗尽均可诱导细胞凋亡[16]，并且 ROS 可
充当中间信号，参与细胞凋亡的信号传导机制[17，18]。
抗氧化蛋白 -1（Antioxidant Protein-1，AOP-1）
是一种 30 kDa 的可与 Abrin A 链相互作用的蛋白，可
阻断 Abrin 诱导的细胞色素 C 的释放和细胞凋亡[15]。
AOP-1 可通过与线粒体型硫氧还蛋白共同作用去
除活性氧，从而防止超氧阴离子或过氧化氢的作用
对线粒体的伤害。氧化应激可以导致线粒体通透
性转换孔的开放，从而促进细胞色素 C 的释放，诱
导 半 胱 氨 酸 天 冬 氨 酸 特 异 蛋 白 水 解 酶（Cysteinyl
Aspartate Specific Proteinase，Caspase）依 赖 性 细
胞凋亡[15]。
以上研究表明，AOP-1 是潜在的细胞凋亡的内
源性调节物质，且 ROS 是 Abrin 诱导细胞凋亡的重
要介质。
4.3　磷脂酰丝氨酸
在哺乳动物细胞的内质网中，通过丝氨酸基交
换 酶 系 统 合 成 磷 脂 酰 丝 氨 酸（Phosphatidylserine，
Pser），从而调节细胞凋亡过程中 Pser 的表达[19，20]。
细胞膜电位的变化可调节 Pser 合成，从而改变细胞
质丝氨酸转运蛋白的活性。
给药 Abrin-a 后，在人急性 T 细胞白血病细胞
系 Jurkat 细胞中，细胞表面 Pser 易位，激活 caspase
级联反应，DNA 片段化，导致细胞凋亡；在人急性淋
巴细胞白血病 T 淋巴细胞系 CCRF-CEM 细胞中，
细胞表面 Pser 转移，发生 DNA 片段化阶段，导致细
胞凋亡，过程中并未激活 Caspase 级联反应；在人急
性淋巴母细胞性白血病细胞系 MOLT-4 细胞中，细
胞表面 Pser 转移，激活 Caspase 级联反应，导致细
胞凋亡，过程中并未发生 DNA 片段化阶段；在 T 细
胞白血病细胞系 HPB-ALL 细胞中，Pser 的表达无
显著变化，Caspase 活性显著增强，未发生 DNA 片
段化[21]。
因此，在不同的白血病细胞系中，Abrin-a 通过
不同的机制诱导细胞凋亡。此外，激活半 Caspase
并不足以且不一定能够诱导 DNA 片段化。
5　相思子蛋白增强机体免疫功能
T、B 淋巴细胞是参与机体免疫应答的重要效
应细胞[22]，活化 T、B 淋巴细胞能有效地增强机体免
疫功能，发挥抗肿瘤作用。自然杀伤细胞（Nature
Killer Cells，NK）是天然存在于生物体内的非特异
性免疫杀伤细胞，在宿主的免疫监视功能中起到重
要作用。
Abrin 能激活脾细胞，诱导产生辅助性 T 细胞 -1
（Helper T Cell-1，Th1）型免疫应答的细胞因子，如
IL-2、干扰素 -g（Interferon-g，IFN-g）和 TNF-α，
增加 T 细胞和 B 细胞的比例，并且刺激白细胞分化
抗原 25+（Cluster of Differentiation 25+，CD25+）、
71+（CD71+）的 高 表 达[23]。 这 些 细 胞 因 子 的 产
生 与 分 泌 使 NK 细 胞 激 活，产 生 免 疫 作 用。 同 时，
Abrin 也可激活与肿瘤相关的巨噬细胞，刺激一氧
化氮（Nitric Oxide，NO）的产生，增加白细胞介素-1
（Interleukin-1，IL-1）的分泌，增强吞噬作用，并降
低甘露糖受体的表达。
抗 肿 瘤 研 究 机 制 发 现，Abrin 可 诱 导 HEK 细
胞凋亡，并引起外周白细胞和淋巴细胞增殖，诱导
IFN-γ 的生成。因此，Abrin 可作为由于骨髓抑制
而不能继续使用化疗药物的替代物，具有独特的使
用价值。
通过对免疫系统的增强作用发挥抗肿瘤的疗
效，是 Abrin 与大多数细胞毒药物有所不同的地方。
这样对于由于免疫系统受到抑制而不能继续使用
化疗药的替代物，具有一定的使用价值。
综上所述，Abrin 通过以上多种途径抑制肿瘤
细 胞 增 殖 或 诱 导 其 凋 亡，而 且 还 可 以 激 活 淋 巴 细
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胞、自然杀伤细胞等多种免疫细胞，通过增加机体
免疫功能，发挥杀灭肿瘤细胞的作用。结合 Abrin
作用特点及结构特点，作者认为，可从以下几个方
面开展深入的探索性研究。
结合 Abrin 分子结构特点，加强 Abrin 免疫毒
素抗癌活性的研究。免疫毒素是毒素特异性地与肿
瘤细胞的靶向部分（如单克隆抗体、激素、细胞因子
等）结合，形成重组毒素，可定向至靶肿瘤细胞并将
其杀伤[24]。Abrin 制备的免疫毒素极大地提高了其
选择性，具有很好的靶细胞特异性，由相思子蛋白 A
链制备的免疫毒素显示出一些优越性：①相思子蛋
白 A 链不含糖基，不易受体内网状内皮细胞识别而
被降解；②相思子蛋白 A 链与抗体之间的二硫键较
为稳定，且血清半衰期较长，可以提高作为导向药
物的疗效；③相思子蛋白 A 链不易与肝细胞结合，
从而可以降低对正常细胞的毒性。若能利用基因工
程手段对 Abrin 中有免疫原性的位点进行突变或剪
切，可使抗体人源化，提高其亲和力和特异性，降低
其异源性[25]，从而有利于肿瘤的持续治疗。
另外，将 Abrin 制备成纳米制剂，可能具有如下
优势：①可减少 Abrin 在胃酸条件下的水解或在胃
肠道内被胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等的酶
解；②增加药物的稳定性和血药浓度的恒定；③纳米
制剂还可通过胃肠道淋巴系统进入血液循环，避免
肝脏首过效应，提高 Abrin 的生物利用度，同时可减
少 Abrin 对消化道的刺激性和毒性，进一步提高其
安全性；④降低 Abrin 的免疫原性。使其成为疗效
更强、毒副作用小、有应用前景的新型抗癌药物。
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Research Development on Anticancer Mechanisms of Abrin
Yu Ying1, Yang Runmei2, Gao Nannan2
(1. Research Center on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce,
Harbin 150076, China;
2. Institute of Medicinal Plant Development, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College,
Beijing 100193, China)
Abstract: Abrin is isolated from abrin seeds (Aburs precatorius L.), which is a kind of cytotoxic protein. This article
reviewed the anticancer effect and mechanisms of Abrin from five aspects in several years, which were the molecular
structure and toxicity of Abrin, the characteristics of Abrin in anticancer effect, the role of Abrin in inhibiting
cancer cell proliferation, the mechanisms of Abrin induced apoptosis of cancer cells, the anticancer mechanisms of
Abrin in enhancing immune function. And the application prospect of Abrin immunotoxin targeted therapy and nano
preparation will be expounded in this article. It will be helpful to further research about application on Abrin. It will
provide the scientific basis for discovering new drug targets of cancer.
Keywords: Abrin, anticancer mechanism, cell proliferation, apoptosis, immune function
（责任编辑：曹新伟　张志华，责任译审：王　晶）