全 文 ：中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第11期2005年11月
青蒿素及其衍生物抗肿瘤研究进展
陈立军，靳秋月，于利人，王瑞珉，呼文亮
(中国人民武装警寨部队医学院生化教研室．天津300162)
青蒿素(artemisinin)是目前最常用的抗疟特效药，尤其
是脑型疟疾和抗氯哇疟疾。近年来发现青蒿索及其衍生物具
有较强的抗肿瘤作用，关于青蒿素抗肿瘤作用机制，以及能
否将其开发为抗肿瘤新药的研究已成为青蒿素研究的热点。
1青蒿素发展史
1971年，中医研究院发现青蒿乙醚据取物的中性部分
具有显著的抗疟作用，1972年从青蒿中分离出了青蒿素，
1973年青蒿素首次作为抗疟药应用于犒床，1997年世界卫
生组织(WHO)在马尼拉会议上制定了青蒿琥酯的标准剂量
疗程，1999年WHO将青蒿琥酯和蒿甲醚列人国际药典之
后，标志着我国独立创制的靳药首次得到了国际承认。
青蒿索是从菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的，
分离步骤较多．费时费力，且不同采集时期和不同采集地对
青蒿素提取物的晶质有较大的影响。大量采集自然赍源．势
必会造成自然资源的枯竭，影响生态平衡，因此各国科学家
都致力于合成青蒿素。青蒿豪的合成主要有化学方法合成、
生物合成、衍生物舶台成、植物组织培养。1976年通过化学
反应、光谱数据和X射线单晶衍射方法证明青蒿索为一种
含有过氧基的新型倍半萜内酯，分子式为c，sHtzOs。
青蒿紊的衍生物有很多种，目前研究较多的是青蒿素、
二氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿乙醚等。将青蒿紊还原为
二氢青蒿素后t对二氢青蒿素的第12位磷原子进行修饰，可
合成青蒿素芳香醚衍生物。
2青蒿素的抗肿瘸作用
研究发现青蒿素除具有高效的抗疟活性外，还具有抗病
毒和抗肿瘤的活性。1993年Woedenbag等“3报道甩MTT
法检测与青蒿翥有关的内过氧化物对艾氏腹水癌细胞有细
胞毒作用。青蒿紊及其衍生物对鼠艾氏疆水瘤细胞，人鼻咽
癌细胞(suNE一1和CNE一1)和人宫颈癌细胞(HeI。a)有细胞
毒性作用o]。能抑制这些肿瘤细胞的生长}有研究表明．青蒿
琥酯对人肝癌BEL一7402细胞及体内对裸鼠异体移植肝癌
细胞生长均有明显抑制作用，可诱导BEL一7402细胞捅亡，
90I^g／mL青蒿琥酯作用于BEL一7402细胞24h调亡率为
44．1“”3；用青蒿素琥酯处理的HepG细胞可见梯状DNA
和捅亡小体“]。另有研究03报道，青蒿琥酯在人卵巢癌棵鼠
移植瘤模型中，证实具有血管生成抑制作用，能明显地抑制
移植瘤血管增生；青蒿琥酯还有直接杀伤肿瘤细胞的作用，
使肿瘤细胞的生长受到明显抑制。二氢青蒿素对白血病、黑
色素瘤、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌细胞株高度敏癔03}作用
于MCF一7乳腺癌细胞24h，可观察到细胞出现明显凋亡形
态口】．表明二氢青蒿素抑制肿瘤细胞增殖可能与其促进凋亡
有关)Singh等01研究发现二氢青蒿素对正常人乳腺细胞没
有明显的细胞毒作用，但对人乳腺癌细胞表现出了很强的杀
伤能力，掭加转铁蛋白能提高这种杀伤力。据此认为，青蒿素
及其衍生物除了是抗疟疾的首选药物之外，还有望开发为抗
肿瘤新药。
3青篙素抗肿瘤作用机制
研究发现青蒿素抗肿瘤作用可能同青蒿素与Fe抖反应
产生大量自由基以及烷基化作用有关“]。癌细胞分裂时，需要
大量Fe卧才能复制染色体，故癌细胞的Fe抖浓度较正常细胞
高出许多，外源添加50～150,umol／LFeCI。有助于提高二氢
青蒿索对MCF7纫胞的生长抑制(30％～50％)，这种杀伤
作用可能与铁离子参与青蒿素类药物自由基生成，导致细胞
坏死增多有关o]。细胞凋亡在肿瘤的治疗中具有重要的意义·
凋亡功能丧失或受到抑制可能导致癌症的发生和肿瘤细胞耐
药性的出现。青蒿琥酯就是通过诱导肿瘤细胞凋亡抑制肿瘤
增殖。PCNA是DNA多聚酶8辅助蛋白。是DNA合成必不
可少的因子，其永平和表达反映了细胞豹增殖活性。通过甲基
绿一搌诺宁染色法观察细胞形态，免疫组化染色法检测基因表
达，表明青蒿琥醑能明显抑翩PCNA表达，从而降低DNA多
聚酵8的活性，抑村肿瘤细胞DNA的合成。肝癌小鼠经青蒿
琥酯治疗后，实体瘤组织标本中Bcl一2表达下词、Bax上调，
提示青蒿素诱导肿瘤细胞凋亡与p53非依赖途径有关口]。许
多与血管关系密切的肿瘤(如卵巢癌、肾癌、黑色素瘤、胶质瘤
等)可以自分泌VEGF受体(主要为fit一1和KDR／ilk一1两
种)，提高血管通透性，促进内皮细胞的增殖和迁移，最终导致
肿瘤血管生长，青蒿琥醋对血管内皮细胞的增殖、迁移、管腔
形成3个环节的抑制作用显示其具有血管生成抑制作用，能
明显地抑制移植瘤血管增生，下调肿瘤的VEGF表达及肿瘤
细胞和血管内皮细胞KDR／flk一1受体的表达。据此认为．抑
制血管内皮细胞KDR／flk一1受体和肿瘤的VEGF蛋白表达，
是青蒿琥酯抗肿赠血管生成的作用机制之一，也是抑制血管
内皮细胞迁移和血管生成的机制之一。青蒿琥酯还有直接杀
伤肿瘤细胞的活性，使肿瘤组织的生长受到明显抑制。杨小平
等“”研究也发现青蒿酯钠诱导的凋亡细胞中p21、p53表达
与对照组相比无显著变化，而Bcl蛋白表达水平随药物作用
箨薯品羿：翟雯辜{盏7一)，女，天津市人，剐教授，主要从事肿瘤的分子机制研究
Tel：(022)80578076E—mail：chenliJun67@eyou．qom
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第11期2005年11月·1755·
时问的延长呈降低的趋势．表明青蓠醣铺诱导肝癌细胞凋亡
的分子机制是p53非依赖的，即与p21，p53无关，而与凋亡调
节基因bcl一2下调有关。有研究指出““，青蒿素使白血病细胞
内钙升高。导致白血病细胞凋亡-共聚焦结果显示白血病细胞
膜是青蒿素作用的靶点之一，青蒿素的抗肿瘤作用机制有凋
亡和胀亡2种，它的即刻效应可能是通过开放某塑细胞膜上
的离子通道，使细胞内钙浓度增加，澈话钙蛋白酶(calpain)，
导致caspase非依赖性细胞死亡形式——胀亡发生，细胞膜
通透性变化是决定这种死亡方式的关键。线粒体在许多生理
和病理情况下，可作为凋亡的寤受器和效应器，对细胞的存活
起重要的调控作用““，线粒体跨媵电位降低时，促揭亡物质
释放、caspase激括导致细胞凋亡，青蒿素可降低细胞线粒体
踌膜电位，诱导肿瘤细胞凋亡n“。
目售钰对青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用可能机制的研究
主要有；①青蒿素与Fe2十反应产生大量自由基以及烷基化
作用有关，②诱导p53非依赖肿瘤细胞凋亡途径抑制肿瘤增
殖，@使肿瘤细胞内钙升高t促凋亡物质释放、caspase激活，
导致细胞凋亡·④导致caspase非依赖性细胞死亡形式——
胀亡发生}⑤导致线粒体跨膜电位降低}@抗肿瘤血管生成I
⑦直接杀伤肿癌细胞。
4青蒿囊豆其衍生柑作为抗肿囊新药开发前量
青蒿素及其桁生物对正常细胞毒性非常低，且其来谭广
泛，在抗癌药物的开发方面有很大前景。但是青蒿素及其衍
生物作为抗肿瘤药应用还需要解决很多方面的问题．如在青
蒿素诸多衍生物中选择抗癌作用强、抗癌谱广舶化台物；作
为抗肿瘤药物应尽量控制胀亡的发生{蒴1人研究青蒿索及其
衍生物抗肿瘤作用机制等。
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浅谈中药不良反应
张庆平
(义乌中医院，浙江义乌322000)
回归大自然的浪潮席卷全球，中药也随之受到了越来越
多人的青睐。一些人认为中药是纯天然的．不像西药是化学
制剂，因而没有毒副作用，其实这是错谩的。中医学从一开始
就非常重视中药的毒性。从我国最早的药学专著《神农本草
经》开始，就把中药按毒性的大小来分类，以便医生在用药时
加以注意。古人认为，中药是“以毒攻毒。具毒药以供压事”，
将中药分为大毒、常毒、小毒、无毒4种，认为“大毒治病，十
去其六，小毒治病，十去其九”，还强调“切记过用伤正”。正是
因为中医很早就注意到了中药的毒性和副作用，因而在临床
应用时就特别注意尽量减少它的不良反应的出现，比如对中
药材进行炮制、用药时进行配伍等，都是为了使中药降低毒
收稿日期t2005v03—09
性，同时又能最大限度地发挥其疗效。中药不良反应不仅是
在于药本身的毒性，也在于用药不当所造成，可以说凡是药
品，就会有不良反应发生的可能性。中药在临床上为治疗目
的而发挥的作用称为治疗作用，而与治疗无关且不利于病人
的作用称为不良反应。中药不良反应依据中药药性、不良反
应发生时间、不良反应出现程度、病理机制及症候特点，可分
为副作用、毒性反应、过敏反应、致癌作用、致突变作用、致畸
作用、特异质反应、依赖性、后遗反应等。近来，有关服中药发
生不良反应的报道日益增多，一方面加深了人们对中药不良
反应的认识，同时也暴露出目前中药应用及管理方面的一些
问题，现简要介绍一下几种常见中药不良反应的发生原因。
万方数据
青蒿素及其衍生物抗肿瘤研究进展
作者： 陈立军， 靳秋月， 于利人， 王瑞珉， 呼文亮
作者单位： 中国人民武装警察部队医学院,生化教研室,天津,300162
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2005,36(11)
被引用次数： 13次

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