全 文 ：高原低压缺氧对肾脏的影响及藏药红景天的应用
① 四川大学华西医院肾脏科 (成都 610041)■ 通讯作者
张 蕾① 谢林伸① 樊均明①■
在全球 ,南美洲安第斯山区主要的四个国家:玻利维亚 、哥
伦比亚 、厄瓜多尔和秘鲁 , 其中有三个国家的首都(拉巴斯 、波
哥达 、基多)位于高原 ,人口数约 3 500 万。在亚洲 , 阿富汗 、不
丹 、中国 、印度分别有 10%、45%、5%、2.5%的人口居住在海拔
2 500 m 以上地区。中国有四大高原:青藏高原 、内蒙古高原 、
黄土高原和云贵高原 ,有大约 6 000～ 8 000万人口居住在海拔
2 500 m 以上地区。在海平面大气压为 760 mmHg , 氧气浓度
占 21%,氧分压为 159 mmHg 。海拔每升高 100 m ,氧分压就下
降 1.2 mmHg 。这些地区居民的生理改变均由高原低压缺氧
引起 , 其涉及许多系统 , 如呼吸系统 、心血管系统 、血液循环系
统等。一般情况下 ,生活在这些高原地区的大多数居民 , 经过
一段时间后均能适应高原环境 , 但仍有 5%～ 10%的居民不能
适应高原环境 ,而出现慢性高原病和其他有关疾病。 按照慢性
高原病青海诊断标准[ 1] , 慢性高原病(chronic mountain sickness ,
CMS)定义:是长期生活在海拔 2 500 m 以上高原的世居者或移
居者 ,对高原低氧环境逐渐失去习服而导致的临床综合征 ,主要
表现为红细胞增多(女性 Hb≥19 g/dl ,男性 Hb≥21 g/ dl)。当病
人移居到低海拔地区后 , 其临床症状逐渐消失 , 如果再返高原
则病情复发。其根本病因是高原低压缺氧。
1 高原低压缺氧对肾脏的影响及可能机制
高原低压缺氧会对呼吸系统 、心血管系统 、血液循环系统
产生重大影响 ,对肾脏功能和结构也有影响[ 2] , 但其文献报道
非常有限。随着全球高原地区医疗水平的逐步提高 , 高原低压
缺氧对肾脏的影响正日益受到广泛关注。
1.1 动物整体实验及体外培养研究资料 对大鼠进行急
性低压缺氧实验[ 3] , 光镜下可见肾血管舒张 ,线粒体 、上皮细胞
有病理变化。电镜下可见肾小球细胞线粒体肿胀 ,基质灶性水
肿。肾小管上皮细胞微绒毛短缩 、稀少 、胞浆水肿 、线粒体肿
胀。结果表明 ,急性低压缺氧对肾功能和肾脏结构有损害。缺
氧引起肾小管细胞损伤的机制主要是通过影响能量代谢和膜
转运系统功能变化 、自由基增多 、肾小管细胞内损伤性酶释放
及细胞骨架的损伤等产生的[ 4] 。
Tanaka 等[ 5]在体外实验中发现缺氧可直接导致肾小球内
皮细胞(glomerular endothelial cells , GECs)凋亡 , 其机制与线粒
体中凋亡有关蛋白 Bcl-2 和 Bax 表达异常有关。缺氧也可引
起肾小管上皮细胞凋亡。
Mazzali等[ 6]研究鼠缺氧肾模型时发现 , 在缺氧早期即可
见小动脉内皮细胞肿胀 , 继而有小动脉壁增厚 、小管间质轻微
损伤和进行性发展 , 巨噬细胞浸润增加伴 Ⅲ型胶原进行性沉
积 ,肾小球亦肥大。即使缺氧已终止或红细胞压积已纠正 , 慢
性缺氧诱导的高血压仍会持续存在。 高血压本身可致肾脏慢
性缺氧 ,而慢性缺氧又导致高血压持续存在 , 形成缺氧※高血
压※缺氧的恶性循环 , 最终导致肾脏的损伤。
Akoolel等[ 7]研究表明 ,缺氧可造成细胞外基质(extracellu-
lar matrix , ECM)堆积 、基质金属蛋白酶(ma trix metallopro-
teinase ,MMP)低表达 , 同时促进金属蛋白酶组织抑制因子(tis-
sue inhibito r o f metallo-poproteinase , T IMP)高表达。 T IMP 是
MMP 的调节者 ,抑制 MMP 的活性而阻断其对 ECM 的降解作
用。MMP-9 另受转化生长因子-β1(transforming g rowth fac-
tor-β1 , TGF-β 1)调控 , 低氧可诱导 TGF-β1 表达上调 , TGF
-β1可下调 MMP-9 的表达并同时上调 TIMP-1 的表达。
肾脏在缺氧条件下 , 后一机制可能起主要作用 , 最终 MMP-9/
TIMP1 下降 ,导致 ECM 的堆积而形成肾脏纤维化。
一氧化氮(nitric o xide , NO)是由内皮细胞合成和释放的一
种具有很强舒血管作用的血管活性物质 ,对肺动脉具有选择性
舒张作用 , 能降低缺氧引起的肺动脉高压 、提高缺氧个体的氧
摄取和输送 , 从而积极改善处于缺氧状态下的肾脏供血。
Lopez-Ramos等[ 8]研究发现暴露于低压缺氧环境下大鼠血浆
及肾脏组织中 NO 水平显著降低 , 其机制是低压缺氧情况下致
L-精氨酸 S 途径受损 ,致 NO 生成减少并耗尽到临界值以下。
低压缺氧导致 NO 水平降低的同时还导致体内内皮素(en-
do thelin , ET)水平升高 , ET 是由血管内皮细胞分泌的一种强烈
而持久的血管收缩肽。 NO水平降低和 ET 水平升高致使缺氧
下肾脏血管收缩而影响其血液供应。
现有的研究表明 , 高原低压缺氧可通过诸多方式和途径来
影响肾脏功能及结构 , 但是其主要的 、关键的影响途径和机制
尚有待深入研究。
1.2 人体研究资料 对于人体 , 高原低压缺氧同样对肾
脏有着不同程度的损害。崔建华等[ 9]研究慢性高原病(CMS)
患者肾功能的变化 , 可见 CMS 引起肾功能指标异常 , 提示 CMS
伴有肾脏受损。其机制可能是由于低压缺氧使体内抗利尿激
素 、儿茶酚胺分泌增高 , 促使肾素释放 , 继而血管紧张素 Ⅱ形
成 , 导致肾动脉收缩 、使肾血流灌注减少 , 肾脏发生缺血缺氧 ,
肾小球滤过率及尿量下降 ,肾小球及肾小管受损。
El Awad 等[ 10]研究缺氧条件下人原代培养的肾近曲小管
上皮细胞(human proximal tubular epithelial cells , HPTEC)时发
现 , 在 HPTEC 的分泌物及组织培养基中可检测到大量血管内
皮生长因子(vascular endothelial grow th factor , VEGF)mRNA和
VEGF蛋白 , 伴细胞核内高水平的缺氧诱导因子-1(hypox ia
inducible factor-1 , HIF-1)蛋白 , 进一步发现 HIF-1 是通过
结合到VEGF基因启动子的低氧反应元件(hypoxia response el-
ement ,HRE)上从而上调 VEGF。
HIF-1 是迄今为止发现的惟一一个在缺氧状态下发挥活
性的特异性转录因子 , 是专一调节氧稳态的关键介质[ 11] 。HIF
-1 在缺氧条件下由胞浆进入胞核内与靶基因结合 , 形成转录
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起始复合物 ,启动靶基因的转录。HIF-1 一方面能诱导这些
特殊基因表达来抗缺氧 , 如促红细胞生成素(ery thropoietin ,
EPO)增多使红细胞生成增多和携氧能力增强 、血管再生和重
建 、糖酵解能力增强 , 使无氧条件下 ATP生成增多 , 以满足组
织细胞的能量代谢。另一方面 ,HIF-1 激活的某些生长因子
如 TGF-β1 、血小板衍生生长因子(platelet-derived g rowth fac-
tor , PDGF)等均能直接刺激肾小球系膜细胞增生 , 分泌 ECM
等 ,导致间质基质纤维沉积。
1.3 病理学资料 肾脏低压缺氧病理学检查可见颗粒变
性及脂肪变性较为普遍。肾小管上皮细胞钙化亦较常见 , 一般
呈散在分布 ,其大小相当单个或数个细胞的范围 , 极少数累及
小管的全壁。偶见肾小球的纤维化或玻璃样变。 多数病例可
见不同程度的瘀血 ,高原红细胞增多症的死者表现特别严重 ,
其中有的可见肾小球囊出血或者间质出血 、肾盏黏膜出血。个
别病例中曾见肾皮质的梗塞样坏死灶 ,可能由于栓塞或者血栓
形成所致。
2 红景天对缺氧有关肾病的治疗
红景天(Rhodiola),是景天科红景天属的多年生草本植物 ,
是生长在西藏海拔 3 500 ～ 5 000 m 纯净冰山雪域之中的天然
植物。主要以根和根茎入药 , 其主要有效成分有红景天苷
(Salidroside)C14H20O7 和酪醇(Ty ro sot)C6H10O2 , 此外还含有淀
粉 、蛋白质 、脂肪 、鞣质 、黄酮类化合物 、酚类化合物及微量挥发
油 ,及具有生物活性的微量元素铁 、铝 、锌 、银 、钴 、镉 、钛 、钼 、锰
等 ,叶与茎中含有少量生物碱。最早载于《四部医典》 , 为常用
的藏医用药 , 藏名“扫罗玛尔布” , 民间用于治疗肺热咳嗽 、咯
血 、白带 、跌打损伤等[ 12] 。西藏红景天药用植物种类甚多 , 有
长鞭红景天 、喜马红景天 、圆齿红景天 、全辩红景天(圣地红景
天)、背药红景天等[ 13] 。红景天中所含的红景天苷和苷元酪醇
具有抗疲劳 、抗缺氧 、抗微波辐射 、抗毒以及对神经系统和新陈
代谢的双向调节作用[ 12] 。近年来有诸多学者开始研究红景天
对肾脏的作用[ 14 ～ 16] 。
2.1 红景天对肾脏功能的作用 肾间质纤维化是各种原
因导致的肾小管及间质病变的最终结果。肾间质纤维化虽然
不是所有终末期肾脏疾病的病理结局 ,但它是大多数肾脏疾病
最后的共同病理通道。肾间质纤维化的形成是由于肾小管上
皮细胞及间质细胞在多种细胞因子作用下向肌成纤维细胞
(myofibroblast , MFB)转化 , 致使 MFB 的表达明显增加。 MFB
在进展性肾间质纤维化中具有成纤维细胞和平滑肌细胞的特
性 ,它可高度增殖和促使基质产生增加 , 因此 , MFB 的表达是
肾间质纤维化的重要标志。王亚平等[ 17] 在α-平滑肌肌动蛋
白在大鼠肾间质损伤时的表达及红景天苷的保护作用中发现 ,
应用红景天苷能较好的抑制肾间质损伤及 MFB 的表达 , 对肾
间质纤维化有保护作用。且红景天毒性很小 , 无致突变性及在
一定浓度下无致畸作用。至于红景天通过哪些环节抑制了肾
小管上皮细胞向 MFB 转化 ,尚有待于进一步研究证实。
Zhang 等[ 18]发现在缺氧诱导氧自由基增多 ,而红景天具有
抗氧化作用 ,通过上调 Bcl-2 和 Bcl-X 抗凋亡基因 、下调 Bax
促凋亡基因表达 ,从而起到保护肾脏的作用。
Arora等[ 19]利用高效液相色谱分析红景天抗高原辐射作
用成积累依赖性 ,同时在体内体外试验都证明红景天具有清除
超氧离子 、氧自由基 、螯合金属离子和抗溶血作用 ,有效的保护
缺血缺氧再灌注后的肾脏损伤。
2.2 红景天对 HAPC 的治疗 当机体长时间暴露于高原
低压缺氧的环境时 , 红细胞代偿性过渡增生 , 导致血液黏滞度
增高 、血流阻力增加 ,进而引起一系列症状和体征的临床综合
征称之为高原红细胞增多症(high altitude ploycythemia,
HAPC),是 CMS 中的一种常见病。HAPC 导致肾脏血液黏滞
度增高 , 血流减慢 ,循环阻力增加 , 血氧结合量减少 , 造成肾脏
血液循环障碍 , 进而会引起机体一系列改变。 应用红景天与已
烯雌酚治疗 HAPC[ 20] , 进行对照观察 ,获得了较满意的疗效 , 且
未发现红景天的明显毒副作用。从红景天组于治疗前后观察
患者甲皱微循环发现 , 红景天具有改善微循环障碍之作用 , 可
以取代曾常用的已烯雌酚 、放血等治疗方法。预测 , 通过使用
红景天治疗 HAPC 可以很好控制 HAPC 对肾脏的伤害作用。
3 展望
高原低压缺氧会对肾脏功能和结构造成影响 , 藏药红景天
在动物实验和临床试验性治疗肾脏疾病时有其较理想的疗效。
我国拥有 6 000～ 8 000 万人口的四大高原地区都是经济欠发
达的西部地区 , 医疗条件和医疗整体水平相对落后。随着西部
大开发战略的深入实施 、国家政策的倾斜 , 使得我国高原地区
的医疗水平得到了可喜地提升 ,高原低压缺氧对肾脏的影响也
正在逐步的被众多医学学者所关注。已有研究提示高原低压
缺氧对肾脏确有影响 , 用红景天对缺氧相关肾病治疗有确切疗
效 , 但是目前 ,对其发病机制 、病理改变 、治疗方案尚不明确 , 有
待深入探究以造福于广大患者。
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(收稿:2008-01-31 修回:2008-02-28)
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