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龙蒿中三种降糖有效成分的合成



全 文 :天然产物研究与开发 NatProdResDev2009, 21:252-254
文章编号:1001-6880(2009)02-0252-03
 
 
 收稿日期:2007-10-23   接受日期:2008-01-28
 基金项目:科技部科技基础性工作专项重点项目(2007FY130100)
*通讯作者 E-mail:ws@imm.ac.cn
龙蒿中三种降糖有效成分的合成
陈 锋 ,原 悦 ,杨庆云 ,童元峰 ,葛大伦 ,吴 松*
中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 卫生部天然合成药物重点实验室 ,北京 100050
摘 要:以间二苯酚和对羟基苯甲醛为起始原料合成了具有降血糖活性的二氢查尔酮类化合物 davidigenin, 4′-
O-methyldavidigenin和 4-O-methyldavidigenin。目标化合物的化学结构经 ESI-MS和 1HNMR数据得到确证。
关键词:龙蒿;糖尿病;二氢查尔酮;合成
中图分类号:R284.3;Q946.91 文献标识码:A
SynthesisofThreeAntidiabeticCompoundsfromArtemisiadracunculusL.
CHENFeng, YUANYue, YANGQing-yun, TONGYuan-feng, GEDa-lun, WUSong*
InstituteofMateriaMedica, ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,
KeyLaboratoryofBiosynthesisofNaturalProducts, MinistryofHealthofPRC, Beijing100050 , China
Abstract:Threeantidiabeticcompounds:davidigenin, 4′-O-methyldavidigenin, and4-O-methyldavidigeninweresynthe-
sizedfromresorcinolandp-hydroxybenzaldehyde.TheirstructureswereconfirmedbyESI-MSand1HNMRdata.
Keywords:Artemisiadracunculus;diabetes;dihydrochalcone;synthesis
  龙蒿 (ArtemisiadracunculusL.)是菊科蒿属多
年生草本植物。在我国民间 ,全草入药用于治疗暑
湿发热 、虚劳等[ 1] 。在其它国家和地区 ,龙蒿被用
于食品调味[ 2] 、抗癫痫 、抗惊厥 [ 3] 、促进睡眠[ 4]和治
疗糖尿病[ 5]等 。也有研究表明 ,龙蒿提取物可有效
降低实验小鼠血液中胆固醇和甘油三酯的浓度 [ 5] 。
LogendraS.等人从龙蒿中分离鉴定了 davidigenin, 6-
demethoxycapilarisin, 4′-O-methyldavidigenin和 4-O-
methyl-davidigenin等具有降糖活性的化合物 [ 6, 7] 。
为进一步研究药理活性 ,并作为对照品测定相关成
分在国产龙蒿中的含量 ,本文在参考文献报道的基
础上[ 8-11] ,合成了其中的三个二氢查尔酮类化合物
davidigenin, 4′-O-methyldavidigenin和 4-O-methylda-
vidigenin(图 1)。
1 实验部分
1.1 仪器和材料
YRT-3型熔点测定仪(温度计未校正);Varian
Mercury-400型核磁共振仪 。 ZAB-ZFMass型质谱
仪;柱层析和薄层层析硅胶均为青岛海洋化工厂产
品;所有试剂均为分析纯 。
1.2 合成方法
1.2.1 2, 4-二羟基苯乙酮(2)的合成[ 8]
于安装有温度计和冷凝管的干燥的 250 mL三
口瓶中 ,依次加入 50 mL冰醋酸和 27.2g(0.2mol)
无水氯化锌 ,油浴中加热至 110℃,使氯化锌完全溶
解。继续升温至微沸 ,搅拌下加入间苯二酚 11.0 g
(0.1 mol),在此温度下反应 5.5h,反应过程中 TLC
检测(乙酸乙酯:石油醚(60 ~ 90 ℃)=1∶4),至原
料点基本消失 。反应完毕后 ,冷至室温 ,加入 6N盐
酸水溶液 ,析出橙色固体 ,减压抽虑 ,所得固体用 3
N盐酸水溶液洗涤数次 ,并用 1 N盐酸水溶液重结
晶得淡黄色结晶 10.4 g,收率 68%。 mp.143.4 ~
144.7 ℃。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ:2.53
(3H, s), 6.27(1H, d, J=2.5 Hz), 6.37(1H, dd, J
=8.5Hz, 2.5 Hz), 7.75(1H, d, J=8.5 Hz), 10.61
(1H, s), 12.65(1H, s)。
1.2.2 2-羟基 -4-甲氧基苯乙酮(3)的合成
于 100 mL三口瓶中依次加入 40mL丙酮 , 3.0 g
2, 4-二羟基苯乙酮 ,室温搅拌全溶后 ,加入 4.1 g无
水碳酸钾 ,室温继续搅拌 20 min。用衡压漏斗滴加
硫酸二甲酯 2.3mL, 8 ~ 10min滴完。室温搅拌 4.5
h,反应过程中 TLC检测(乙酸乙酯:石油醚(60 ~ 90
℃)=1∶3),至原料点消失 。反应完毕 ,减压抽虑去
除不溶固体 ,虑饼用乙酸乙酯洗涤。滤液水洗至中
性 ,无水硫酸钠干燥后减压浓缩得淡黄色油状物
2.9 g,产物可直接投入下步使用。粗品收率 89%。
图 1 三个二氢查尔酮的合成
Fig.1 Synthesisofthreedihydrochalcone
1.2.3 4-甲氧基苯甲醛(5)的合成
于 100mL三口瓶中依次加入 40 mL丙酮 , 2.5g
4-羟基苯甲醛 ,室温搅拌至全溶 ,加入 4.2 g无水碳
酸钾 ,继续搅拌 20 min。用衡压漏斗滴加硫酸二甲
酯 2.3 mL, 8 ~ 10 min滴完。室温搅拌 3 h,反应过
程中 TLC检测 [乙酸乙酯:石油醚(60 ~ 90 ℃)=1
∶4] ,至原料点消失。反应完毕 ,减压抽去不溶固
体 ,虑饼用乙酸乙酯洗涤。滤液水洗至中性 ,无水硫
酸钠干燥后 ,减压浓缩得无色油状物 2.6 g,产物可
直接投入下步使用。粗品收率 90%。
1.2.4 查尔酮(6a-c)的合成 [ 9, 10]
于安装有温度计和氮气保护装置的 100 mL三
口瓶中依次加入 10 mL无水乙醇 , 0.01 M2, 4-二羟
基苯乙酮或 2-羟基 -4-甲氧基苯乙酮和 0.01 M4-羟
基苯甲醛或 4-甲氧基苯甲醛。搅拌溶解后加冰水
浴使温度保持于 0 ~ 5 ℃,滴加氢氧化钾水溶液(50
g氢氧化钾溶于 35 mL水中)。滴加完毕后 ,撤去冰
水浴 ,室温下反应 5 ~ 7 d。
反应完毕 ,用稀盐酸调反应液 pH至 3,乙酸乙
酯萃取 ,无水硫酸钠干燥 ,减压浓缩后 ,常压柱层析
[乙酸乙酯 、石油醚(60 ~ 90 ℃),梯度洗脱 ] ,乙醇 /
水重结晶 ,得产品 。
2′, 4, 4′-三羟基查尔酮(6a) 橙色针晶(乙醇 /
水), 收率 50%, mp.208 ~ 210 ℃。 ESI-MSm/z:
257, 279;1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:6.38(1H,
d, J=2.1 Hz), 6.48(1H, dd, J=8.2 Hz, 2.1 Hz),
6.95(2H, d, J=8.4 Hz), 7.76(2H, d, J=8.4 Hz),
7.79(1H, d, J=15.5 Hz), 7.86(1H, d, J=15.5
Hz), 8.15(1H, d, J=8.2 Hz), 9.15(2H, s), 13.66
(1H, s)。
2′, 4-二羟基 -4′-甲氧基查尔酮(6b) 橙色针晶
(乙醇 /水),收率 47%, mp.175 ~ 176.5 ℃。ESI-MS
m/z:271, 293;1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:3.94
(3H, s), 6.60(1H, d, J=2.0 Hz), 6.65(1H, dd, J=
8.7 Hz, 2.0 Hz), 6.94(2H, d, J=8.5 Hz), 7.83
(2H, d, J=8.5 Hz), 7.87(1H, d, J=15.5 Hz), 7.90
(1H, d, J=15.5Hz), 10.23(1H, s), 13.76(1H, s)。
2′, 4′-二羟基-4-甲氧基查尔酮(6c) 黄色针晶
(乙醇 /水),收率 43%, mp.191 ~ 192.7 ℃。ESI-MS
m/z:271, 293;1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:3.83
(3H, s), 6.25(1H, d, J=2.0 Hz), 6.39(1H, d, J=
2.0 Hz, 8.7 Hz), 7.02(2H, d, J=8.7 Hz), 7.80
(1H, d, J=8.7 Hz), 7.81(1H, d, J=15.1 Hz), 7.84
(1H, d, J=15.1Hz), 7.87(2H, d, J=8.7 Hz), 10.7
(1H, s), 13.65(1H, s)。
1.2.5 二氢查尔酮(7a-c)的合成 [ 11]
于 50mL茄形瓶中依次加入 25mL无水乙醇 , 2
mmole查尔酮 ,搅拌溶解后 ,加入 10%Pd/C(相应查
尔酮重量的 20%),室温下进行常压氢化。反应 2.5
hTLC显示原料点消失 (展开剂:乙酸乙酯:石油
253Vol.21       陈 锋等:龙蒿中三种降糖有效成分的合成  
醚)。虑除钯炭 ,滤液浓缩 ,常压柱层析(洗脱剂:乙
酸乙酯 、石油醚 ,梯度洗脱),乙酸乙酯 、石油醚(60
~ 90)重结晶 ,得产物。
2′, 4, 4′-三羟基二氢查尔酮(7a) 棕色粉末 ,
收率 71%, mp.156.3 ~ 157 ℃。 ESI-MSm/z:259,
281;1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:2.81(2H, t, J
=7.6 Hz), 3.20(2H, t, J=7.6 Hz), 6.24(1H, d, J
=2.4 Hz), 6.35(1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.65
(2H, d, J=8.3 Hz), 7.04(2H, d, J=8.3 Hz), 7.79
(1H, d, J=8.8Hz), 10.60(1H, s), 11.69(1H, s),
12.63(1H, s)。
2′, 4-二羟基-4′-甲氧基二氢查尔酮(7b) 白色
粉末 ,收率 80%, mp.69.5 ~ 70.6 ℃。 ESI-MSm/z:
273, 295;1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:2.81(2H,
t, J=7.5 Hz), 3.23(2H, t, J=7.5 Hz), 3.79(3H,
s), 6.45(1H, d, J=2.5 Hz), 6.49(1H, dd, J=2.5,
8.5Hz), 6.65(2H, d, J=8.0 Hz), 7.04(2H, d, J=
8.0Hz), 7.86(1H, d, J=8.5 Hz), 9.13(1H, s),
12.63(1H, s)。
2′, 4′-二羟基 -4-甲氧基二氢查尔酮(7c) 白色
粉末 , 收率 76%, mp.80 ~ 82.1 ℃。 ESI-MSm/z:
273, 295;1HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:2.85(2H,
t, J=7.5 Hz), 3.21(2H, t, J=7.5 Hz), 3.69(3H,
s), 6.26(1H, d, J=1.5 Hz), 6.35(1H, dd, J=1.5,
9.0Hz), 6.82(2H, d, J=8.5 Hz), 7.16(2H, d, J=
8.5Hz), 7.77(1H, d, J=9.0 Hz), 10.60(1H, s),
12.62(1H, s)。
2 结果与讨论
  本文以间苯二酚和对羟基苯甲醚为起始原料 ,
经付克反应 、克莱森缩合反应及催化氢化等反应合
成了龙蒿中三个具有降糖活性的二氢查尔酮类化合
物 。其中酚羟基甲基化一步 ,利用硫酸二甲酯为甲
基化试剂 ,丙酮为溶剂 ,无水碳酸钾为碱 ,室温下反
应 ,后处理简便 ,纯度较高 ,可直接投入下步反应 ,简
化了操作;文献报道利用羟醛缩和反应制备多羟基
查尔酮时 ,反应常需氮气保护 ,本文将反应器密封反
应 ,亦有较好收率。
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