全 文 ：收稿日期:2012-01-19; 修订日期:2013-05-14
基金项目:国家自然科学基金( No． 81260031; No． 81260065)
作者简介:李翔宇( 1988-) ，男( 汉族) ，江苏镇江人，现为南昌大学医学部
在读硕士研究生，学士学位，主要从事心脏电生理研究工作．
* 通讯作者简介:罗 骏( 1966-) ，男( 汉族) ，江西赣州人，现任江西省人
民医院教授，硕士研究生导师，博士学位，主要从事心脏电生理研究工作．
甘松挥发油对大鼠心室肌细胞 Ik和 Ik1 的影响
李翔宇，罗 骏* ，葛郁芝，王云霞，张淑华，吴志婷
(江西省人民医院，江西省心血管病研究所，江西 南昌 330006)
摘要:目的 研究甘松挥发油对大鼠心室肌细胞膜延迟整流钾电流( delayed rectifier K + current，Ik) 和内向整流钾电流
( inward rectifier K + current，Ik1) 的影响，探讨甘松挥发油抗心律失常作用的离子机制。方法 用急性酶解分离法获得单个
大鼠心室肌细胞，采用标准的全细胞膜片钳技术记录大鼠心室肌细胞膜延迟整钾钾电流( Ik) 和内向整流钾电流( Ik1) 。
结果 ( 1) 浓度为 1，3，5，10，20 μg /g甘松挥发油可浓度依赖性地抑制 Ik，使 Ik +的电流密度 －电压关系曲线( current den-
sity － voltage curve，I － V 曲线) 下移，但激活电位，失活电位及翻转电位无影响。在 － 90 mV 时，5 μg /g 甘松挥发油使 Ik
峰电流在给药后电流密度减小约 45%，甘松挥发油对 Ik激活和失活曲线的影响:甘松挥发油使激活曲线右移，给药前后
半数失活电压( V1/2 ) : ( 23． 65 ± 0． 65) mV vs ( 28． 19 ± 0． 57) mV ( P ＜ 0． 05，n = 6) ，使失活曲线左移，给药前后 V1/2 :
( － 64． 46 ± 1． 02) mVvs ( － 82． 84 ± 1． 27) mV ( n = 6，P ＜ 0． 05) ; ( 2) 浓度为 1，3，5，10，20，50 μg /g甘松挥发油可浓度依
赖性地抑制 Ik1。在 － 60 mV时，5 μg /g甘松挥发油使 Ik1 峰电流在给药后电流密度减小约 50%。结论 ( 1) 甘松挥发油
可呈浓度依赖性抑制大鼠心室肌细胞 Ik，使 I － V曲线下移，使激活曲线右移、失活曲线左移; ( 2) 甘松挥发油可呈浓度依
赖性抑制大鼠心室肌细胞 Ik1。甘松挥发油对两者的效应可使心肌细胞复极化减慢，这可能是其抗心律失常作用的重要
机制之一。
关键词:甘松挥发油; 膜片钳技术; 延迟整流钾电流; 心室肌细胞; 内向整流钾电流
DOI标识:doi: 10． 3969 / j． issn． 1008-0805． 2013． 08． 005
中图分类号:Ｒ285． 5 文献标识码:A 文章编号:1008-0805( 2013) 08-1814-04
甘松(Nardostachys chinensis)又名香松，甘香松，为败酱科植
物甘松或匙叶甘松的干燥根及根茎，主要分布在四川、甘肃、青海
等地［1，2］，干松挥发油是其有效的浓缩成分［3］。它具有多种药理
作用，临床及实验的大量研究证明，甘松是一种安全有效的抗心
律失常药物，其抗心律失常机制已有初步的研究［4 ～ 7］。从之前的
实验研究中我们发现甘松挥发油对心室肌细胞快钠通道(INa)、
L型钙通道(ICa － L)以及瞬时外向钾通道(Ito )均有浓度依赖性
抑制作用，本研究应用膜片钳全细胞记录技术，观察甘松挥发油
对大鼠心室肌细胞膜延迟整流钾流通道(Ik)和内向整流钾电流
(Ik1)的影响，从离子通道水平进一步探讨甘松挥发油的抗心律
失常机制。
1 材料
1． 1 动物 健康成年 SD大鼠，雌雄不限，体质量 200 ～ 300 g，由
南昌大学医学院动物所提供。
1． 2 药物及试剂 甘松挥发油经称取阴干后的甘松样品 1000 g，
按《中国药典》(一部)甲法进行水蒸馏提取，经 6 h后停止加热，
静置过夜，油水相分离后得浅绿色油状液体，用双向溶剂二甲基
亚砜，按 1 ∶ 200 的比例进行稀释。I 型胶原酶(collagenase I)、
HEPES(N －2 －羟乙基哌嗪 － N － 2 －乙磺酸)CsCl(氯化铯) ，谷
氨酸，TEA － Cl(氯化四乙胺) ，Na2ATP，EGTA 为 Sigma 公司产
品，其它试剂均为国产分析纯。
1． 3 实验溶液 无钙台氏液为(mmol /L) :NaCl 136，KC1 5． 4，
MgCl2 1． 0，NaH2PO4 0． 33，HEPES 10，Glucose 10，用 NaOH 调 pH
至 7． 4。KB液为(mmol /L) :KC1 40，KH2PO4 20，MgSO4 3． 0，KOH
80，谷氨酸 50，牛磺酸 20，HEPES 10，Glucose 10，EGTA 0． 5，用
KOH调 pH 至 7． 4。Ik 细胞外液为(mmol) :Choline － Cl 145，
MgCl2 2，EGTA 1，HEPES 5，Glucose 5． 5，用 LiOH调 pH值至 7． 4。
Ik1 电极内液为(mmol /L) :KCl 140，MgCl2 1，K2 ATP 5，HEPES 5，
Glucose10，用 KOH调 pH 值至 7． 4。Ik1 电极外液:Choline － Cl
145，KCl 5，MgCl2 1，EGTA 5，HEPES 10，Glucose 10，用 KOH调 pH
值至 7． 4。Ik1 电极内液:KCl 140，MgCl2 1，EGTA 10，HEPES 5，
K2ATP 5，用 KOH调 pH值至 7． 4。
1． 4 仪器膜片钳放大器(Axopatch 200B)及 DigiData 1200B 型
数 /模(或模 /数)转换器均为美国 Axon公司。
2 方法
2． 1 单个大鼠心室肌细胞的制备 以 5 U /g 肝素钠对分离大鼠
进行腹腔内注射，10 ～ 15 min后以 1%戊巴比妥钠 50 mg /kg腹腔
内注射麻醉，迅速开胸取出心脏，放入 4℃无钙台式液中，离体心
脏修饰后经主动脉挂在 Langendorff 灌流仪逆行用无钙台氏液经
主动脉逆行灌流 5 min，通以 100%纯氧。10 min 后以浓度分别
为 0． 6 ～ 0． 7 g /L I型胶原酶，0． 04 ～ 0． 06 g /L蛋白酶 E，0． 3 ～ 0． 5
g /L 牛血清白蛋白(BSA)和 50 μmol /L 低钙酶液灌流心脏。30
min 左右心脏松软后，改 180 ～ 200 μmol /L 低钙台氏液灌流心脏
5 min，温度维持在 36 ～ 37℃，灌流过程中始终予以氧气饱和，氧
流量 0． 3 ～ 0． 5 L /min。5 min后，将心脏从灌流装置上取下，剪除
心房和乳头肌，留下心室肌组织块置于盛有 KB 液的烧杯中充分
剪碎、轻轻吹打、200 目尼龙网过滤，以去除可能影响离子流记录
的组织碎片。过滤后置于 KB液中室温下孵育 1 ～ 2 h，然后置于
4℃冰箱中保存。
2． 2 膜片钳全细胞记录 选取纹理清晰、杆状和大小适中的细胞
在室温下进行实验，将适量细胞加入体积约 1． 5 ml 平放于倒置
显微镜上的细胞池中，贴壁 10 min后，用灌流法加药，流速约 1． 5
ml /min。在电极拉制仪分两部拉制电极，电阻 2 ～ 5 MΩ。电极内
灌以电极液，置于推进器上，通过三维操纵器驱动电极，并轻压在
细胞表面，用负压使电极与细胞表面形成高阻封接后，补偿快电
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容并吸破细胞膜形成全细胞记录模式。调节慢电容补偿和串联
电阻补偿 80% ～90%以减少瞬时充放电电流和钳位误差。信号
经截止频率为 1 kHz 的四阶贝塞尔低通滤波器，采样率为 10
kHz。实验在室温(22 ～ 24 ℃)下进行。实验过程由 pCLAMP 9． 0
软件程序(AXON，美国)控制，通过 AD/DA 转换板(AXON Digi-
Data 1200，美国) ，进行刺激发放和信号采集，并存储于计算机硬
盘中，供测量及分析用。为消除细胞间误差，电流值以电流密度
(pA /pF)表示。
2． 3 统计分析 采用 pCLAMP9． 0 软件对单个全细胞记录进行数
据和图形转换，Origin7． 0 软件对数据进行曲线拟合及绘制浓度
－剂量曲线，离子通道电流密度 －电压曲线，电流密度(pA /pF)
=电流强度 /电容;激活 －失活关系曲线。所有数据以 珋x ± s 表
示，用 SPSS16． 0 统计软件做统计分析，采用配对样本 t检验。
3 结果
3． 1 Ik记录和甘松挥发油的干预
3． 1． 1 Ik 通道电流的记录 细胞钳制电位(holding potential，
HP)在 － 50 mV，施以钳制时间(clamp time，CT)7s 的指令电位
(command potential，CP)从 － 50mV到 + 50 mV 的序列除极方波，
刺激频率为 0． 1Hz，阶跃 10 mV。去极化脉冲刺激，诱发出外向
电流 Ik(图 1)。甘松挥发油 5μg /g 作用 3 min 后可见外向电流
明显减少(图 2)。用细胞外液灌流冲洗后细胞能部分恢复被抑
制的 Ik电流(图 3)。这可进一步说明外向 Ik电流的减少是该药
物引起的。
图 1 正常大鼠 Ik电流图
图 2 甘松挥发油 5 μg /g作用 3 min后 Ik电流图
图 3 用细胞处液冲洗后 Ik电流图
3． 1． 2 甘松挥发油对 Ik通道电流作用的量效曲线 细胞钳制电
位(holding potential，HP)控制在 － 90 mV，用含不同浓度的甘松
挥发油细胞外液灌流，观察 1，3，5，l0，20，50 μg /g 对大鼠心室肌
细胞 Ik电流的影响，其抑制率分别为(10． 45 ± 1． 14)%，(20． 18
± 2． 54)%，(46． 88 ± 5． 3)%，(78 ± 9． 2)%，(96 ± 6． 4)%和(98
± 5． 6)% (每个浓度 n = 5，P ＜ 0． 05)。用上述数据作图，然后
采用 I = ImaxCn /(Cn + EC50
n)方程进行拟合，式中得到半数有效
浓度 EC50值为(5． 44 ± 0． 51) ，斜率因子为(2． 5 ± 0． 35)。见图 4。
通过分析甘松挥发油对 Ik 作用的量 －效曲线，可以表明甘
松挥发油可呈浓度依赖性抑制大鼠心室肌细胞 Ik电流。
图 4 甘松挥发油 5μg /g抑制大鼠 Ik通道电流的量效曲线
3． 1． 3 Ik电流 －电压(I － V)曲线测定 在电压钳模式下，从 HP
－ 50 mV逐步除极至 + 50 mV，阶跃 + 10 mV，维持时间 7s，刺激
频率 0． 1 Hz，以各激活电位下电流密度对相应电位作图得 I － V
曲线图，其中电流密度为各激活电位下电流与膜电容的比值，单
位为皮安 /皮法(pA /pF)。钳制电位为 － 90 mV，以 5μg /g甘松挥
发油灌流液进行对照研究，可使电流 －电压曲线明显上移。给药
前后峰值电流从(9． 34 ± 0． 62)pA /pF 减少至(5． 18 ± 0． 33)pA /
pF(n = 6，P ＜ 0． 01)。但不改变激活电位、峰电位、反转电位和曲
线的形状。冲洗后部分细胞部分完全恢复，但对延迟整流钾电流
的激活电位、峰电位和翻转电位无明显影响。见图 5。
图 5 甘松挥发油(5μg /g)
对大鼠心室肌细胞 Ik电流密度 －电压曲线的影响
3． 1． 4 甘松挥发油对 Ik 通道激活动力学影响 为观察 Ik 的激
活动力学特征，将 I － V曲线的结果转换成膜电导(G) ，对条件刺
激电压作图，然后采用 Boltzmann 方程 G/Gmax = 1 － {1 + exp
［(Vm － V1/2)/k］
－ 1}进行拟合，式中得到 Ik 激活曲线，求得 V1/2
(半数激活电压)和 S(斜率因子)。浓度为 5μg /g 甘松挥发油使
Ik 通 道 激 活 曲 线 V1/2 从 (23． 65 ± 0． 65)mV 右 移 至
(28． 19 ± 0． 57)mV(n = 6，P ＜ 0． 05) ，S 从(6． 09 ± 0． 56)mV 减少
至(5． 14 ± 0． 51)mV(n = 6，P ＜ 0． 05)。见图 6。
3． 1． 5 甘松挥发油对 Ik 通道失活动力学影响 保持电位
－ 50 mV，施于 10s，阶跃为 + 10 mV，－ 120 ～ 0 mV系列条件脉冲
刺激，在每一条件脉冲后紧跟一固定除极至 + 30 mV，100 ms 的
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测试脉冲，然后回到 － 70 mV，记录 Ik 通道失活电流。以电流相
对值对条件脉冲电压作图，经 Boltzmann方程进行拟合:I / Imax =
{1 + exp［(Vm － V 1/2)/k］}
－ 1，得 Ik失活曲线，然后求得 V1/2(半
数失活电压)和 S(斜率因子)。浓度为 5μg /g 甘松挥发油使 Ik
失活曲线 V1/2从(－ 64． 46 ± 1． 02)mV 左移至(－ 82． 84 ± 1． 27)
mV(n = 6，P ＜ 0． 05) ，S从(14． 40 ± 1． 03)减少至(13． 35 ± 1． 064)
(n = 6，P ＜ 0． 05)。见图 7。
图 6 甘松挥发油(5μg /g)
对大鼠心室肌细胞 Ik激活曲线的影响
图 7 甘松挥发油(5μg /g)对 Ik激活曲线的影响
3． 2 Ik1 记录和甘松挥发油的干预
3． 2． 1 Ik1 通道电流的记录 细胞钳制电位(holding potential，
HP)在 － 60 mV，施以钳制时间(clamp time，CT)200ms 的指令电
位(command potential，CP)从 － 120mV 到 + 40 mV 的序列除极方
波，刺激频率为 0． 2Hz，阶跃 + 10 mV。去极化脉冲刺激，诱发出
外向电流 Ik1(图 8)。甘松挥发油 5μg /g 作用 3 min 后可见外向
电流明显减少(图 9)。用细胞外液灌流冲洗后部分细胞能部分
恢复被抑制的 Ik1 电流(图 10)。这可进一步说明外向 Ik1 电流
的减少是该药物引起的。
图 8 正常大鼠 Ik1 电流图
3． 2． 2 甘松挥发油对 Ik1 通道电流作用的量效曲线 细胞钳制
电位(holding potential，HP)控制在 － 90 mV，用含不同浓度的甘
松挥发油细胞外液灌流，观察 1，3，5，10，20，50 μg /g 对大鼠心室
肌细胞 Ik1 电流的影响，其抑制率分别为(5． 78 ± 1． 32)%，
(12． 45 ± 1． 14)%，(29． 18 ± 2． 44)%，(52． 43 ± 6． 3)%，
(89． 74 ± 11． 3)%和 (98． 96 ± 4． 6)% (每个浓度 n = 5，
P ＜ 0． 05)。用上述数据作图，然后采用 I = ImaxCn /(Cn + EC50
n)
方程进行拟合，式中得到半数有效浓度 EC50值为(9． 19 ± 1． 18)
μg /g，斜率因子为(1． 76 ± 0． 29)。见图 11。
图 9 甘松挥发油 5 μg /g作用 3 min后 Ik电流图
图 10 用细胞外液灌流冲洗后 Ik1 电流图
图 11 甘松挥发油抑制大鼠心室肌细胞 Ik1 的量效曲线
通过分析甘松挥发油对 Ik1 作用的量 －效曲线，可以表明甘
松挥发油可呈浓度依赖性抑制大鼠心室肌细胞 Ik1 电流。
3． 2． 3 Ik1 电流 －电压(I － V)曲线测定 在电压钳模式下，HP －
60 mV，从 － 120 mV逐步除极至 + 40 mV，阶跃 + 10 mV，维持时
间 200 ms，刺激频率 0． 2 Hz，以各激活电位下电流密度对相应电
位作图得 I － V曲线图，其中电流密度为各激活电位下电流与膜
电容的比值，单位为皮安 /皮法(pA /pF)。钳制电位为 － 60 mV，
以 5μg /g甘松挥发油灌流液进行对照研究，可使电流 －电压曲线
明显上移。给药前后峰值电流从(－ 29． 95 ± 2． 75)pA /pF减少至
(－ 14． 99 ± 1． 97)pA /pF(n = 6，P ＜ 0． 05)。但不改变激活电位、
峰电位、反转电位和曲线的形状。冲洗后部分细胞部分完全恢
复，但对内向整流钾电流的激活电位、峰电位和翻转电位无明显
影响。见图 12。
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图 12 甘松挥发油(5μg /g)
对大鼠心室肌细胞 Ik1 电流密度 －电压曲线的影响
4 讨论
离子通道是生命活动的基础，其基本的功能是产生细胞生物
电现象，与细胞的兴奋性直接有关，在心肌细胞膜上，钠、钾、钙、
氯等离子有序的跨膜运动是心肌细胞电活动的基础，这些离子的
跨膜运动发生紊乱就会引起心律失常。目前，对心律失常药的研
究，越来越多地以离子通道为目标，运用膜片钳技术去筛选安全
有效的抗心律失常药物。许多研究证明钾通道是抗心律失常药
物作用的一个重要靶点。心肌中钾离子通道的种类较多，已经克
隆的约有十几种，其中延迟整流钾电流(Ik)和内向整流钾电流
(Ik1)在心肌细胞的动作电位复极过程中起着重要作用。
Ik是一种外向整流钾电流，是心肌细胞动作电位平台期的
终止和复极 3 期的主要成分。在快反应心肌细胞中，Ik和内向钙
电流的相互平衡是形成 2 期平台的主要因素，在慢反应心肌细胞
的复极化 3 期，由于 Ik呈进行性衰减，诱发心肌细胞 4 期自动去
极化，因此参与心脏窦房结(SAN)的起搏活动。因此，Ik与心肌
细胞动作电位时程(APD)和有效不应期(EＲP)的长短密切相关。
Ik受到抑制可延长 APD。Ik 有两种亚型，即缓慢激活延迟整流
钾电流(Iks)和快速激活延迟整流钾电流(Ikr) ，分别参与了心室
肌细胞动作电位 2 期和 3 期的复极化过程。但由于物种的差别，
成年大鼠心室肌细胞 Ikr通道较少或无 Ikr，故大鼠心室肌细胞 Ik
主要指 Iks，一些文献认为大鼠无 Ik 或者不明显，称 Ik 为持续除
极激活钾离子电流(Isus)［8］。延迟整流钾通道的活性异常影响
心肌的兴奋性和传导性，从而产生折返、自律性异常和触发活动，
形成各种心律失常。
Ik1 为内向整流性钾离子电流，是决定心肌细胞膜静息电位
的主要离子电流，在动作电位 3 相快速复极化过程中也起着重要
作用。Ik1 的密度一般在心室肌细胞和浦肯野纤维最高，在心房
较低，在窦房结细胞少有表达。Ik1 的生理功能与其内向整流特
性有关:当膜处于轻微除极化时，Ik1 通道开放，产生一定量外向
电流维持静息电位，而进一步除极化时 Ik1 通道关闭，电流幅值
降低，有利于维持平台期各离子流稳定，防止平台期过度钾离子
外流造成细胞外钾离子的聚集;在动作电位复极 3 相末期其他离
子流均处于失活状态，通道被复极化方向的电位激活，外向 K +
电流加大，成为外向电流的主要成分，促进细胞快速复极到静息
电位水平，防止早后除极，故 Ik1 在维持细胞静息电位和 4 相舒
张期形成过程中起重要作用［9］。
Ik1 的动力学特性主要为:①超极化引起的电压依赖性激活
曲线十分陡峭;②整流明显分为二个阶段，即线性整流和指数整
流，线流整流发生在超极化时，时程较短，常小于 1 ms;指数整流
发生在除极化时，时程较长，时间常数为数ms ～ 0． 5s，故Ik1的
I － V曲线呈“N”形，在 － 50 mV开始出现负斜率电导。
本实验研究显示:①甘松挥发油可呈浓度依赖性的抑制 Ik，
使 I － V曲线下移，但不改变其激活电位、峰电位及反转电位，提
示甘松挥发油在不同的膜电位都对 Ik 具有均一的抑制作用，且
甘松挥发油使激活曲线右移，使失活曲线左移，显示甘松挥发油
同时作用于 Ik的激活态和失活态，使激活减慢，失活加快。说明
甘松挥发油能延长大鼠心室肌细胞动作电位 2 期(平台期)和复
极化 3 期，从而延长大鼠心室肌细胞的动作电位时程和有效不应
期。②甘松挥发油可呈浓度依赖性的抑制 Ik1，使 Ik1 的峰电流
减小，但不改变其激活电位、峰电位及反转电位，提示甘松挥发油
在不同的膜电位都对 Ik1 具有均一的抑制作用，说明甘松挥发油
能够在一定程度上消除 4 相除极，对晚期后除极(DAD)可起抑
制作用，并且可以这一作用可以使细胞动作电位 3 期加速，有利
于消除早期后除极 (EAD) ，对触发机制引起的心律失常有抑制
作用。这也在一定程度上较好的解释了以甘松为主要成分的稳
心颗粒能安全有效的治疗快速型心律失常。且甘松挥发油除抑
制 Ik和 Ik1 的作用之外，在之前的系列研究中还显示具有抑制
瞬时外向钾电流(Ito)、钠电流(INa)及 L型钙电流(ICa － L)的作
用，说明甘松挥发油是通过作用于不同的离子通道适当延长大鼠
心室肌细胞的动作电位时程(ADP)及有效不应期(EＲP) ，从而影
响大鼠心室肌细胞的兴奋性、不应性及传导性，继而产生抗心律
失常的作用。
目前临床上所用的抗心律失常药物的给药途径主要为口服
或者静脉给药，口服给药一般起效较慢，而静脉给药大多是在院
内进行。现实生活中大部分心律失常(尤其是心脏性猝死)的发
生主要在院外［10］，所以迫切需要一种可以方便携带且起效较快
的药物。甘松挥发油作为一种吸入性的物质，易于从吸入途径给
药而产生抗心律失常作用，且挥发性的药物半衰期短，便于急救，
这可以很好地弥补口服或者静脉给药的不足。但甘松挥发油为
一复合物，对于其单体成分的研究是必要的。
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