全 文 ：Chinese Journal of New Drugs 2011，20(19)
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中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 19 期
［基金项目］ 国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09103-448)
［作者简介］ 康小龙，男，药师，博士，主要从事离子通道的研究，联系电话:(0991)5853365，E-mail:kangxiaolong_163@ 163． com。
［通讯作者］ 邢建国，男，研究员，硕士生导师，主要从事中药新剂型与新制剂的研究。联系电话:13999178585，E-mail:xingjianguo642@ sohu． com。
·重大新药创制专项巡礼·
香青兰提取物滴丸对心肌缺血大鼠血栓形成的影响
康小龙1，邢建国2，何承辉2，赵专友3，薛桂蓬2
(1 新疆医科大学附属中医医院，乌鲁木齐 830000;2 新疆维吾尔自治区药物研究所，乌鲁木齐 830004;
3 天津药物研究院，天津 300193)
［摘要］ 目的:观察香青兰提取物滴丸对心肌缺血大鼠血栓形成的影响。方法:大鼠灌胃给药，qd，持
续 5 d，末次给药后 1 h后结扎大鼠冠状动脉左前降支复制心肌缺血的动物模型，测定二导联心电图(ECG
Ⅱ)ST段变化;并观察对试验性血栓形成时间、血小板聚集率、全血黏度及血沉和红细胞压积的影响。结果:
香青兰提取物滴丸低、中、高剂量组(90，180，360 mg·kg －1)能剂量依赖性抑制 ST 段升高(P ＜ 0． 05 或
0. 001) ，延长动脉血栓形成时间(P ＜ 0． 05 或 0． 001) ，抑制血小板聚集(P ＜ 0． 05 或 0． 001) ，抑制全血黏度及
血沉的升高(P ＜ 0． 05)。结论:香青兰有效部位滴丸具有明显抗心肌缺血作用，其作用机制可能与抗血栓形
成和改善血液流变学有关。
［关键词］ 香青兰提取物滴丸;心肌缺血;血液流变学;血栓形成
［中图分类号］ R932 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734(2011)19 － 1867 － 04
Effect of the dripping pills of moldavica extraction on thrombosis
in rats with myocardial ischemia
KANG Xiao-long1，XING Jian-guo2，HE Cheng-hui2，ZHAO Zhuan-you3，XUE Gui-peng2
(1 Xinjiang Traditional Medical Hospital，rümqi 830000，China;2 Xinjiang Medicine Research
Instirute，rümqi，830004，China;3 Tianjin Medicine Research Instirute，Tianjin 300193，China)
［Abstract］ Objective:To investigate the effect of the dripping pills of moldavica extraction on myocardial
ischemia，blood rheology，platelet aggregation and thrombosis in rats． Methods:Rats were administered with intra-
gastric dripping pills of moldavica extraction (90，180 and 360 mg·kg －1)for 5 days． One hour after last adminis-
tration，myocardial ischemia was induced by ligation of coronary artery，and the ECGⅡ was monitored． The effect
of the dripping pills of moldavica extraction on thrombosis induced by electric stimulation，and platelet aggregation
rate induced by adenosine diphosphate (ADP)and arachidonic acid (AA)collagen (CG)were studied． Mean-
while，the effect on blood rheology in a rat model of hyperviscosity blood symptom was observed． Results:The
dripping pills of moldavica extraction attenuated myocardial ischemia in a dose-dependent manner，significantly in-
hibited the elevation of S-T segment (P ＜ 0． 05 or 0． 001) ，and prolonged the time of thrombosis (P ＜ 0． 05 or
0. 001)． The dripping pills also lowered platelet aggregation rate (P ＜ 0． 05 or 0． 001) ，and reduced the plasma
viscosity and hematocrit (P ＜ 0． 05)． Conclusion:The dripping pills of moldavica extraction have a protective
effect on myocardial ischemia by improving blood rheology and inhibiting platelet aggregation and thrombosis．
［Key words］ dripping pills of moldavica extraction;myocardial ischemia;blood rheology;thrombosis
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缺血性心脏病是临床的一种常见病，是由各种
病因造成心肌缺血缺氧导致的心肌抑制和心肌细胞
的能量代谢障碍［1］。近年来研究证实，与血小板相
关的凝血、纤溶系统的异常在缺血性心脏病发生发
展过程中起着极为重要的作用［2］。香青兰，维吾尔
名为巴迪然吉布亚。近年来大量的基础和临床文献
报道香青兰具有明显抗心肌缺血作用，用于治疗冠
心病心绞痛［3 － 4］。本文观察了香青兰提取物滴丸对
大鼠心肌缺血过程中血液流变学、血栓形成及血小
板聚集率等的影响，旨在探讨香青兰提取物滴丸疗
效的有关机制，并为该药用于临床防治血栓性疾病
提供试验依据。
材 料
1 药品与试剂
香青兰提取物滴丸(以下简称香青兰滴丸)由
新疆药物研究所提供，批号 080902，为棕色浸膏粉，
提取物与辅料聚乙二醇 4000(PEG 4000)按 1 ∶ 2比
例混合，以 0． 5%羧甲基纤维素钠研磨配制成 27，
54，108 mg·mL －1的药液，相当于提取物 9，18，36
mg·mL －1，供大鼠灌胃用，文中香青兰滴丸的给药剂
量均以提取物重量表示;复方丹参滴丸(以下简称
复方丹参)由天津天士力药业股份有限公司提供，
规格:每丸 25 mg，批号:20080607，配制成 22． 5 mg·
mL －1的药液;腺苷二磷酸钠(ADP，批号:116H7810，
美国 Sigma公司) ;花生四烯酸(AA，批号:4182F，美
国 ICM 公司) ;高分子右旋糖酐(相对分子质量:
500 000，批号:070612:中国医学科学院血液病研究
所科技公司)。
胶原(CG)的制备:称取大鼠腹部去毛皮肤 1 g，
放入生理盐水中冰浴，以玻璃研磨器研磨成匀浆，
3 000 r·min －1离心 10 min 后取上清液，上清液再以
8 000 r·min －1离心 10 min，制得 100 mg·mL －1的溶液
备用。
2 动物
Wistar大鼠，清洁级，由北京维通利华实验动物技
术有限公司提供，动物合格证号:SCXK(京)2007-0001。
3 仪器
Cardimax FX 101B 心电图仪(日本琴岛福田
公司) ;BT87 3 型实验性体内血栓形成测定仪(包
头医学院心血管研究室) ;540 型血小板聚集仪(美
国 Chrono-Log公司) ;R80a型血黏度仪(Stellex公司
产品)。
方 法
1 给药方案及试验性心肌缺血大鼠 II导心电图测定
Wistar大鼠 60 只，雌雄兼用，体重(256． 9 ±
23. 4)g，按体重随机分为 6 组，每组 10 只。假手术
和模型组大鼠分别灌胃给予赋形剂 PEG(720 mg·
kg －1) ，给药组大鼠分别灌胃给予香青兰滴丸 90，
180，360 mg·kg －1;阳性对照组大鼠灌胃给予复方丹
参 225 mg·kg －1。以上剂量按体表面积折算均约相
当于临床用量的 3 倍，给药体积均为 10 mL·kg －1，
qd，持续 5 d。末次给药后 1h，按文献［5］方法复制大
鼠心肌缺血模型，大鼠经腹腔注射 12%水合氯醛
350 mg·kg －1麻醉后，测定结扎前Ⅱ导心电图，距冠
脉前降支起始部 4． 0 mm处结扎冠脉左前降支，假手
术组不作结扎，将心脏放回胸腔，抽出胸腔内空气，并
作肌层的荷包结扎，缝合皮肤;测定结扎冠脉后 5，15，
30，45，60，90，120，180 min Ⅱ导心电图(ECGⅡ)。
2 大鼠血栓形成模型制备［6］
Wistar大鼠 50 只，体重(202 ± 6)g，雌雄各半，
按体重随机分为 5 组，每组 10 只，给药方法同上。
于末次给药后 1 h，大鼠经腹腔注射 12%水合氯醛
350 mg·kg －1麻醉，大鼠仰卧位固定，颈部正中线切
口，游离左侧颈总动脉，近心端放置 BT87 3 型实
验性体内血栓形成测定仪的刺激电极，远心端放置
温度探头。当刺激电极接通电流后，由于电流热效
应引起血管损伤而形成血栓，刺激的电流强度为
2 mA，连续刺激 5 min;当血栓形成时远心端温度骤
降，温度探头能测定其温度骤变，此时即为血管栓闭
时间，从开始刺激至温度骤降所需的时间作为动脉
血栓形成时间。
3 血小板聚集性测定［7］
雄性 Wistar 大鼠 50 只，体重(325 ± 7)g，随机
分为 5 组，每组 10 只，给药方法同上。末次给药后
1 h乙醚麻醉，腹主动脉取血，3． 8% 枸橼酸钠抗凝，
全血与抗凝剂体积之比 9 ∶ 1。800 r·min －1离心 10
min制备富血小板血浆(PRP) ，3 000 r·min －1离心 10
min制备贫血小板血浆(PPP)。以 PPP 调 PRP，使
其血小板计数保持在 3． 5 ～ 4． 0 × 108 个·mL －1。
按比浊法测定血小板聚集性。取 250 μL PRP
加入比色杯中，置血小板聚集仪内 37 ℃温孵 10
min，然后进行试验。以 PPP 调 100%，PRP 调零，在
连续搅拌下加入诱导剂二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯
酸(AA)、胶原(CG) ，其终浓度分别约为 5 μmol·L －1，
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0． 4 mmol·L －1、10 mg·mL －1。
4 高黏血症大鼠血液流变学参数的测定［8］
Wistar大鼠 60 只，体重(373 ± 12)g，雌雄各
半，随机分为 6 组，每组 10 只，给药方法同上。于末
次给药后 30 min，大鼠经腹腔注射 12%水合氯醛
350 mg·kg －1麻醉后，经股静脉给予 15%高分子右旋
糖酐，1 min 内推注完毕，给药体积均为 5 mL·kg －1。
给予高分子右旋糖酐 30 min 后经腹主动脉取血 8
mL，其中 5 mL置肝素化试管抗凝，进行全血黏度测
定，2 000 r·min －1 25 ℃离心 10 min后进行红细胞沉
降率和压积的测定。
5 统计方法
所有数据均以 珋x ± s 表示，各组间差异比较采用
组间 t检验，采用 SPSS 11． 0 统计软件进行分析。
结 果
1 香青兰滴丸对急性心肌缺血大鼠Ⅱ导联心电图
ST段抬高的影响
大鼠冠脉前降支结扎后，ECGⅡ ST 段明显抬
高，与假手术组比较差异有显著性意义(P ＜ 0． 05 或
0． 001) ，呈现明显的缺血性损伤表现，ST 段抬高可
持续至 3 h。大鼠灌服香青兰滴丸 180 mg·kg －1，
(qd，5 d) ，可使 5 ～ 90 min ECGⅡ的 ST段显著降低，
360 mg·kg －1可使 5 ～ 120 min ECGⅡ的 ST段显著降
低，与模型对照组比较差异有显著性意义(P ＜ 0． 05
或 0． 001)。结果见表 1。
表 1 香青兰滴丸对急性心肌缺血大鼠结扎前后 ECG-ST段(mV)影响 n = 10，珋x ± s
组别
剂量
/mg·kg － 1
结扎前
结扎后 /min
5 15 30 45 60 90 120 180
假手术组 — 0． 03 ± 0． 05 0． 05 ± 0． 07 0． 07 ± 0． 07 0． 08 ± 0． 07 0． 05 ± 0． 06 0． 09 ± 0． 09 0． 08 ± 0． 08 0． 08 ± 0． 09 0． 10 ± 0． 09
模型对照 — 0． 05 ± 0． 05 0． 31 ± 0． 15b 0． 33 ± 0． 13b 0． 35 ± 0． 16b 0． 43 ± 0． 20b 0． 38 ± 0． 19b 0． 35 ± 0． 17b 0． 34 ± 0． 10b 0． 29 ± 0． 15a
香青兰滴丸 90 0． 07 ± 0． 10 0． 32 ± 0． 12 0． 34 ± 0． 13 0． 27 ± 0． 11 0． 28 ± 0． 12 0． 30 ± 0． 17 0． 27 ± 0． 13 0． 28 ± 0． 20 0． 19 ± 0． 12
180 0． 04 ± 0． 05 0． 14 ± 0． 11d 0． 17 ± 0． 13c 0． 20 ± 0． 15c 0． 20 ± 0． 15d 0． 17 ± 0． 12d 0． 17 ± 0． 11d 0． 21 ± 0． 23 0． 19 ± 0． 19
360 0． 06 ± 0． 07 0． 06 ± 0． 07e 0． 11 ± 0． 10e 0． 16 ± 0． 13d 0． 16 ± 0． 13d 0． 18 ± 0． 10d 0． 14 ± 0． 14d 0． 15 ± 0． 10e 0． 17 ± 0． 12
复方丹参 225 0． 05 ± 0． 05 0． 17 ± 0． 08c 0． 21 ± 0． 08c 0． 21 ± 0． 10c 0． 24 ± 0． 16c 0． 22 ± 0． 12c 0． 21 ± 0． 13c 0． 25 ± 0． 11 0． 18 ± 0． 09
与假手术组比较，a:P ＜0． 01，b:P ＜0． 001;与模型组比较，c:P ＜0． 05，d :P ＜0． 01，e :P ＜0． 001
2 香青兰滴丸对实验性大鼠血栓形成时间的影响
香青兰滴丸可剂量依赖性延长电刺激引起的动
脉血栓形成时间(P ＜ 0． 05 或 0． 001)。复方丹参能
延长血栓形成时间(P ＜ 0． 01)。结果见表 2。
表 2 香青兰滴丸对大鼠实验性动脉血栓形成
时间的影响 n = 10，珋x ± s
组 别 剂量 /mg·kg －1 血栓形成时间 /min
对照组 — 12． 50 ± 3． 53
香青兰滴丸 90 17． 83 ± 5． 90a
180 21． 75 ± 4． 67c
360 24． 62 ± 6． 58c
复方丹参 225 19． 30 ± 6． 23b
与对照组比较，a:P ＜0． 05，b:P ＜0． 01，c:P ＜0． 001
3 香青兰滴丸对 ADP、AA和 CG诱导的大鼠血小
板聚集功能的影响
香青兰滴丸可剂量依赖性抑制 ADP，AA 和 CG
诱导的大鼠血小板聚集(P ＜0． 05或 0． 001)。复方丹
参 225 mg·kg －1也能明显抑制由 ADP、AA和 CG诱导
的血小板聚集(P ＜0． 05或 0． 001)。结果见表 3。
表 3 香青兰滴丸对大鼠血小板聚集功能的影响
n = 10，珋x ± s
组 别
剂量
/mg·kg －1
血小板最大聚集百分率 /%
ADP AA CG
对照组 — 62． 7 ± 4． 9 65． 6 ± 5． 5 60． 0 ± 6． 3
香青兰滴丸 90 55． 4 ± 5． 4b 64． 8 ± 3． 8 54． 8 ± 10． 1
180 48． 8 ± 5． 4c 61． 1 ± 5． 0 47． 3 ± 12． 1b
360 45． 0 ± 8． 9c 59． 8 ± 5． 6a 44． 8 ± 10． 9b
复方丹参 225 37． 4 ± 12． 6c 57． 5 ± 9． 3a 40． 3 ± 14． 5c
与对照组比较，a:P ＜0． 05，b:P ＜0． 01，c:P ＜0． 001
4 香青兰滴丸对高粘血症大鼠血液流变学参数的
影响
4． 1 对全血黏度的影响 香青兰滴丸可剂量依赖
性抑制高分子右旋糖酐引起的全血黏度增加(P ＜
0． 05 或 0． 001)。复方丹参滴丸 225 mg·kg －1可不同
程度地抑制不同切变率下全血黏度的增加(P ＜
0. 05)。结果见表 4。
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表 4 香青兰滴丸对高黏血症大鼠血液黏度影响 n = 10，珋x ± s
组 别 剂量 /mg·kg －1
切变率
200 30 5 1
正常对照组 — 4． 68 ± 0． 75 6． 81 ± 1． 29 13． 47 ± 3． 15 34． 66 ± 9． 57
模型对照组 — 7． 84 ± 1． 29a 11． 05 ± 1． 31a 20． 77 ± 2． 05a 50． 13 ± 6． 06a
香青兰滴丸 90 6． 80 ± 0． 65b 9． 63 ± 1． 18b 18． 01 ± 3． 14b 42． 63 ± 9． 10b
180 6． 28 ± 0． 63c 8． 75 ± 0． 90d 16． 69 ± 3． 02c 39． 38 ± 7． 68c
360 6． 08 ± 0． 85c 8． 57 ± 1． 28d 16． 21 ± 3． 23c 39． 10 ± 9． 22c
复方丹参 225 6． 56 ± 0． 99b 9． 60 ± 1． 49b 18． 09 ± 2． 57b 43． 64 ± 6． 50b
与正常对照组比较，a:P ＜0． 001;与模型对照组比较，b:P ＜0． 05，c:P ＜0． 01，d:P ＜0． 001
4． 2 对血沉和红细胞压积的影响 香青兰滴丸能
抑制高分子右旋糖酐引起的血沉的增加(P ＜ 0. 05) ;
复方丹参可抑制高分子右旋糖酐引起的血沉的增加
(P ＜0． 05) ;大鼠灌服香青兰滴丸、复方丹参对红细
胞压积均没有影响(P ＞0． 05)。结果见表 5。
表 5 香青兰滴丸对高黏血症大鼠血沉、
压积的影响 n = 10，珋x ± s
组 别 剂量 /mg·kg －1 血沉 /mm·h －1 压积 /%
正常对照组 — 0． 20 ± 0． 42 52． 3 ± 3． 1
模型对照 — 3． 00 ± 1． 15a 52． 0 ± 4． 7
香青兰滴丸 90 2． 80 ± 1． 32 52． 3 ± 6． 7
180 2． 00 ± 0． 82b 52． 3 ± 6． 5
360 1． 95 ± 0． 96b 53． 8 ± 11． 3
复方丹参 225 2． 00 ± 0． 94b 50． 7 ± 4． 8
与正常对照组比较，a:P ＜0． 001;与模型对照组比较，b:P ＜0． 05
讨 论
血小板活化、血栓形成在冠心病的发生和发展
机制中起着相当重要的作用，近来对不稳定性心绞
痛和急性心肌梗死的研究表明，粥样斑块破裂后血
小板活化、血栓形成是其急性发病的主要、共同的原
因［9］。中药对心肌缺血损伤保护作用的研究目前
多从改善心脏的血液循环，包括改善冠状动脉循环
和微循环方面入手，应用活血化瘀中药从改善心脏
的循环机制层面对缺血心肌发挥保护作用，已成为
研究的热点。
研究表明，心肌缺血患者体内血液处于高凝状
态，易形成血栓。冠心病心绞痛的发病与血栓形成、
严重进行性加重的冠脉阻塞、冠脉痉挛及收缩、炎
症、心肌耗氧增加等密切相关［2］。在心肌缺血的发
生和发展中，体内凝血系统活性增强，纤溶系统活力
下降，纤维蛋白原含量增高时，血流缓慢，血流的切
应力降低，因而血液流变学发生改变，红细胞聚集指
数增高，血沉加快，使心肌微循环内血液淤滞，导致
心肌的缺氧损伤。
香青兰滴丸 180、360 mg·kg －1能抑制大鼠 ST段
升高;抑制心肌缺血过程中全血黏度的增加，降低红
细胞沉降率，增强红细胞的变形能力，因而可以改善
血液流变学，增加缺血区心肌的血液灌注量，减轻心
肌损伤;同时，香青兰滴丸还可减轻心肌缺血过程中
的血小板聚集和血栓形成，因而延缓血小板的活化，
减少其释放活性物质，减轻冠状动脉收缩，从而改善
心肌的供血、供氧。综上所述，香青兰滴丸不仅通过
其活血化瘀作用，如抗血小板聚集、抗栓作用和改善
血液流变学等机制防治心肌缺血，还可能通过该作用
防治其他血栓性疾病。基于动物实验的结果，我们拟
采用的临床等效剂量为成人 1次 600 mg口服，tid。
［ 参 考 文 献 ］
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编辑:郭超伟 /接受日期:2011 － 05 － 20