全 文 ：正交试验法优选雪胆素滴丸的成型工艺
林华庆 ,张　蜀 ,邓　红 (广东药学院 药物研究所 ,广东 广州 510006)
摘要:目的确定雪胆素滴丸的成型工艺。方法以滴丸的硬度 ,外观 ,黏连为评价指标 , 采用正交试验法研究滴丸成型工艺的较优工艺
条件。结果工艺条件为:药物∶PEG4000∶PEG6000质量比为 1∶1∶5,药料温度 120℃,冷却剂的温度 10℃,冷却柱长 70cm。结论通过
上述试验确定的成型工艺合理 ,所制滴丸符合滴丸质量标准。
关键词:雪胆素滴丸;成型工艺;正交试验
中图分类号:R944.1　文献标识码:A　文章编号:1006-8783(2006)01-0004-03
作者简介:林华庆(1964-),男 , 副教授 , 硕士生导师 ,主要从
事新药及新剂型开发。
Preparationtechniquesofhemsleindroppilsbyorthogonaldesign
LINHua-qing, ZHANGShu, DENGHong
(InstituteofMateriaMedica, GuangdongColegeofPharmacy, Guangzhou510006 , China)
Abstract:ObjectiveTooptimizethepreparationprocedureofhemsleindroppingpills.MethodsAlltheprocedureswereevaluatedfor
thehardness, appearanceandstickinessofthepills, andoptimizedbyorthogonaldesign.ResultsThebestconditionswereasfollows:
rationofhemslein-PEG4000-PEG6000 , 1∶1∶5;temperatureofdrug, 120 ℃;temperatureoftherefrigerant, 10 ℃;lengthofthecool
column, 70 cm.ConclusionTheoptimizedconditionsaresuitableforthepreparationofhemsleindroppingpils.
Keywords:hemsleindroppingpils;mouldingtechniques;orthogonaldesign
　　雪胆素 ,为葫芦科雪胆属植物中提取的雪胆素甲
和雪胆素乙的混合物 [ 1] 。收载于 《中药成方制剂 》 19
册。药理试验表明 ,雪胆素具有清热解毒 、抗菌消炎作
用。临床用于治疗菌痢 、肠炎 、支气管炎 、急性扁桃体
炎 、肺结核 、麻风及泌尿系感染等 [ 2] 。多年的临床应用
表明 ,雪胆素疗效确切 、毒副作用小 、无抗生素的耐受
性。由于雪胆素不溶于水 ,疏水性较强 ,现临床仅有片
剂和胶囊两种普通剂型 ,溶出速率和生物利用度都存
在一定问题。而滴丸是近年来发展较快的新型固体剂
型 ,具有释药迅速 ,生物利用度高 ,操作方便 ,工序少 ,
周期短 ,成本低等优点 [ 3] 。特别适合难溶于水且服用
剂量小的药物。可利用固体分散体技术改变药物在载
体中的分散形式 ,从而提高难溶药物的水溶性及制剂
生物利用度 ,因此研制雪胆素滴丸有一定的现实意义。
1　材料与仪器
1.1　材料　雪胆素(自制),聚乙二醇 6000、聚乙二醇
4000(美国 Dow公司),液状石蜡 (天津市化学试剂二
厂),乙醇(石家庄新宇三阳实业有限公司),均为药用
规格。
1.2　仪器　滴丸装置(自制),水浴箱(天津市泰斯特
仪器有限公司),电子天平 (天津市天平仪器有限公
司)。
2　方法与结果
2.1　雪胆素提取工艺 　取雪胆根块 ,粉碎 ,加乙醇热
回流浸煮多次 ,合并乙醇溶液 ,回收乙醇 ,得浓缩物 ,先
加适量热水稀释 ,再加适量乙酸乙酯提取 ,反复 6 ～ 7
次 ,合并乙酸乙酯溶液 ,得浓缩物 ,在常温下静置过夜 ,
使结晶析出 ,过滤 ,得粗品。在粗品中加适量丙酮 ,加
热回流溶解后 ,再加热蒸发回收丙酮至适当浓度时 ,趁
热过滤 ,在常温下静置使析出结晶 ,过滤 ,即得雪胆素
精品 ,含雪胆素甲不得少于 95.0%。
2.2　滴丸成型工艺　将基质在油浴上加热 120 ℃熔
融 ,加入药物 ,搅拌混匀 ,保温下倒入滴丸器中 ,以适宜
的滴速滴入互不相溶的冷却剂中 ,冷却固化成丸 ,取
出 ,擦干 ,即得。
2.2.1　基质的选择 　取药物 1份 , 与 PEG4000∶
PEG6000的不同比例进行混合 ,其他条件固定(滴制温
度为 100 ～ 120 ℃,滴距 4 cm,冷却剂温度为 10 ～ 15
℃,冷却柱长度为 80 cm)。
由试验可知 ,用 PEG6000做载体时 ,药液黏度大 ,
滴制困难 ,用 PEG4000做载体时 ,滴丸硬度和圆整度
都较差。选用 PEG4000∶PEG6000质量比为 1∶5作为
基质可以提高滴丸成型质量。
2.2.2　冷却剂的选择　经预试验 ,以冰浴冷却的液状
石蜡为冷却剂即能满足本试验的要求。
4
第 22卷第 1期 广　东　药　学　院　学　报 Vol.22 No.1
2006年 2月 JOURNALOFGUANGDONGCOLLEGEOFPHARMACY Feb.2006
表 1　不同基质比例对滴丸成型的影响
Tab.1　Efectofdiferentmediaontheformationofthe
drippingpils
PEG4000∶PEG6000(g∶g)硬度 圆整度 拖尾 黏连 总分
0∶6 5 4 5 3 17
1∶5 5 5 5 4 19
2∶4 5 4 3 3 15
3∶3 4 4 3 3 14
4∶2 3 4 3 3 13
5∶1 2 3 2 2 9
6∶0 1 2 2 2 7
　观察指标:硬度由软到硬分为 1— 5级(手按), 外形由不圆到
圆分为 1— 5级 ,拖尾由差到好分为 1～ 5级 , 黏连由黏连到不黏
连分为 1 ～ 5级
2.2.3　基质与提取物的质量比 　将雪胆素与基质按
不同的比例混合制备滴丸 ,其他条件固定(滴制温度为
100 ～ 120 ℃,滴距 4 cm,冷却剂温度为 10 ～ 15 ℃,冷
却柱长度为 80 cm),结果见表 2。
表 2　不同基质与药物的质量比对滴丸成型的影响
Tab.2　Efectofdiferentmediaanddifferentformulationon
theformationofthedrippingpills
药物∶基质(g∶g) 硬度 圆整度 拖尾 黏连 总分
1∶2 1 3 2 2 8
1∶4 2 3 3 2 10
1∶6 5 5 4 4 18
1∶8 5 5 5 4 19
1∶10 5 5 5 4 19
　　由试验可知 ,雪胆素比例高 ,硬度和圆整度差 ,易
黏连 ,不易成型。基质质量比高 ,则硬度好 , 圆整度
好。故合适的范围是质量比在 1∶6 ～ 1∶10之间。
2.2.4　滴制温度对成型的影响　改变料温 ,其他条件
(雪胆素与基质质量比 1∶6,滴距 4 cm,冷却剂温度为
15 ℃ ,冷却柱长度为 80 cm)不变 ,观察指标同上 ,结
果见表 3。
表 3　不同料温对滴丸成型的影响
Tab.3　Efectofdiferenttemperaturesofadjuvantonthe
formationofthedrippingpills
t(滴制温度)/℃ 硬度 圆整度 拖尾 黏连 总分
90 5 3 3 4 15
100 5 4 4 5 18
110 5 5 5 4 19
120 5 5 5 5 20
130 4 4 5 4 17
　　由试验可知 ,滴制时料温偏低 ,滴入冷却液中冷凝
快 ,滴丸圆整度差 ,易拖尾 ,滴制困难;料温过高 ,滴丸
易成扁球形 ,硬度下降 ,圆整度差。 100 ～ 120 ℃时的
滴制温度比较合适。
2.2.5　冷却剂温度对成型的影响　本试验采用梯度
冷却 ,改变上层冷却剂的温度 ,下层用冰水浴冷却。其
他条件(基质与雪胆素质量比 6∶1,滴制温度为 110 ～
120 ℃ ,滴距 4 cm,冷却柱长度为 80 cm)不变 ,观察指
标同上 ,结果见表 4。
表 4　不同冷却剂温度对滴丸成型的影响
Tab.4　Efectofdiferenttemperaturesofcoolingmediaonthe
formationofthedrippingpils
t(冷却剂温度)/℃ 硬度 圆整度 拖尾 黏连 总分
0 5 4 3 5 17
5 5 5 5 5 20
10 5 5 5 4 19
15 4 4 4 4 18
20 4 4 4 3 15
　　试验结果表明 ,在一定范围内降低冷凝液的温度 ,
有利于滴丸收缩 、凝固 ,但温度过低 ,成型不好 ,易于拖
尾 ,圆整度差;温度过高 ,则冷却不足 ,硬度不好 ,容易
黏连。由上表可知冷却剂最佳温度宜在 5 ～ 15 ℃之
间。
2.2.6　冷却柱长度对成型的影响　其他条件(基质与
雪胆素质量比 6∶1,滴制温度为 100 ～ 120 ℃,滴距 4
cm,冷却剂温度为 15 ℃)不变 ,只改变冷却柱长度 ,观
察指标同上 ,结果见表 5。
表 5　不同冷却柱长对滴丸成型的影响
Tab.5　Efectoflengthofcoolingcolumnontheformationof
thedrippingpils
h(冷却柱)/cm 硬度 圆整度 拖尾 黏连 总分
50 3 2 4 2 11
60 3 3 4 3 13
70 4 5 5 4 18
80 4 5 5 5 19
90 5 5 5 5 20
　　由试验可知 ,液柱太短 ,冷却时间不足 ,滴丸外形
不佳。在一定范围内 ,冷却柱越长 ,成型效果越好 ,但
冷却柱过长 ,成本增加 ,故选择冷却柱长在 70 ～ 90 cm
之间。
2.2.7　滴距(滴管口与冷却液面之间的距离)的选择
滴距对滴丸成型有一定的影响。其他条件(基质与雪
胆素质量比 6∶1,滴制温度为 100 ～ 120 ℃ ,冷却剂温
度为 10 ℃ ,冷却柱长度为 80 cm)不变 ,只改变滴距 ,
试验结果见表 6。
试验结果表明 ,在一定范围内 ,滴距对滴丸成型的影响
不大。因此 ,试验时选择滴距为 4 cm即可。
5
第 1期　林华庆 ,等.正交试验法优选雪胆素滴丸的成型工艺
表 6　不同滴距对滴丸成型的影响
Tab.6　Efectofdiferentdrippingrateontheformationofthe
drippingpils
h(滴距)/cm 硬度 圆整度 拖尾 黏连 总分
1 4 4 5 5 18.0
2 4 5 5 5 19.0
3 5 4 5 5 19.0
4 5 5 5 5 20.0
5 5 4 5 5 19.0
3 　正交试验法研究滴丸成型工艺
3.1　正交试验设计　根据以上实验 ,选定基质与药物
配比 ,料温 ,冷却剂温度及冷却柱长度四因素 ,每个因
素选 3个水平 ,拟定 L9(34)试验 。因素水平表见表 7,
正交试验结果见表 8。
由直观分析可知 , A、B、C、D四因素对滴丸成型的
影响大小为 A>D>B>C, A因素对滴丸成型效果的
影响较大。优选出滴制滴丸的最佳工艺条件是:A1 B3
C2 D1 , 即药物与基质的质量比为 1∶6,料温为 120 ℃ ,
冷却剂温度为 10 ℃,冷却长度为 70 cm。
表 7　因素水平表
Tab.7　Leveloffactors
水
平
因　　素
A
基质∶药物
(g∶g)
B
t(滴制温度)/
℃
C
t(冷却剂)/
℃
D
h(冷却柱)/
cm
1 1∶6 100 5 70
2 1∶8 110 10 80
3 1∶10 120 15 90
表 8　L9(34)正交表及结果
Tab.8　L9(34)orthogonaltableandresults
试验号 因　　素D A B C
指　　标
圆整度 拖尾 硬度 黏连 总分
1 1 1 1 1 5 5 5 5 20
2 1 2 2 2 5 5 5 5 20
3 1 3 3 3 5 5 5 4 19
4 2 1 2 3 3 4 4 4 15
5 2 2 3 1 3 5 4 5 17
6 2 3 1 2 4 5 4 5 18
7 3 1 3 2 3 3 3 4 13
8 3 2 1 3 3 2 2 3 10
9 3 3 2 1 3 4 4 4 15
X1 59.00 48.00 48.00 52.00
X2 50.00 47.00 50.00 51.00
X3 38.00 52.00 49.00 44.00
R 21.00 5.00 2.00 8.00
4　讨论
4.1　用优选的结果多次结果表明 ,以药物∶PEG4000∶
PEG6000质量比为 1∶1∶5、料温 120 ℃ 、冷却柱上层温
度 10 ℃ 、下层用冰水浴 、柱长 70 cm制成的滴丸表面
光滑 ,色泽均匀 ,质地软硬适中 ,成形率高。外观符合
滴丸剂的质量标准。
4.2　由于雪胆素熔点较高 ,当基质和药物融化后 ,应
趁热滴制 ,否则药液遇冷易凝固 ,影响丸剂的成型和圆
整性。
4.3　滴丸在滴制过程中 ,以梯度冷却为佳 [ 4] 。即开始
温度略高 ,利于滴丸收缩 、气泡逸出 ,可有效避免拖尾
和空洞现象。下面用冰水浴或冷盐水 ,使滴丸充分冷
却 ,以防止黏连 ,提高硬度。
4.4　滴丸的成型和质量受多种因素的相互影响 ,在优
选滴丸制备工艺时 ,难于用某一个指标来衡量 ,本文采
用滴丸的硬度 ,圆整度 ,拖尾 ,黏连等 4项指标综合评
定工艺的优劣 ,结果更可靠合理。
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(收稿日期:2006-02-10)
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广东药学院学报 , 2006, 22(1)