全 文 ：·综述与专论· 2013年第6期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
寡 肽 转 运 载 体（POTs） 家 族， 也 称 SLC15 家
族，主要有 PEPT1（SLC15A1），PEPT2（SLC15A2），
PHT1（SLC15A4）和 PHT2（SLC15A3）4 个成员［1-3］。
寡肽转运蛋白 PepT2 在动物体内的分布比较广泛，
主要在肾脏中表达，在大脑、星形胶质细胞、室管
膜和脉络丛上皮细胞、脑垂体、乳腺、眼睛、肺部、
气管、支气管上皮细胞、前列腺、睾丸、卵巢及子
宫［4-9］等中也有表达。对于相同的底物 PepT2 的亲
和性比 PepT1 高 15 倍，是一种高亲和性，低容量的
转运载体［4，10］，主要依靠 pH、Na+、K+ 等提供的质
子梯度作为转运动力转运底物。PepT2 可以转运分
子量在 96.2-522.6 kD 之间的二肽 400 多种和 8 000
收稿日期 ：2013-01-22
基金项目 ： 国家自然科学基金项目（21172054），河南省创新型科技人才队伍建设工程项目（104200510022），郑州市新型科技人才队伍建
设工程项目（10LJRC174）
作者简介 ：赵东欣，女，博士，副教授，研究方向 ：化学生物学 ；E-mail ：dxzhao@haut.edu.cn
通讯作者 ：卢奎，男，教授，研究方向 ：化学生物学 ；E-mail ：luckyluke@haut.edu.cn
寡肽转运蛋白 PepT2 的结构与功能研究进展
赵东欣1  赵姗姗1  卢奎1，2
（1. 河南工业大学化学化工学院，郑州 450001 ；2. 河南工程学院材料与化学工程学院，郑州 450007）
摘 要 ： 哺乳动物 PepT2 是利用质子梯度逆浓度转运小肽和肽类似物到各种组织细胞内的一种高亲和力低容量的小肽转运
载体，主要在肾髓质细胞内表达，重吸收细胞腔的肽酶产生的小肽。但 PepT2 在大脑、中枢神经系统、肺、乳腺和胰腺中也有分
布，并参与大脑中神经肽水平的调节、清除细胞外液中的小肽和药物的定向转运，对疾病新的治疗策略的发展可能起到关键作用。
综述 PepT2 的结构特点以及功能特性的研究进展。
关键词 ： PepT2 结构 功能
Research Progress of Structure and Function of Oligopeptide
Transporter PepT2
Zhao Dongxin1 Zhao Shanshan1 Lu Kui 1，2
（1. School of Chemistry and Chemical Engineering，Henan University of Technology，Zhengzhou 450001 ；2. School of Material and Chemical
Engineering，Henan Institute of Engineering，Zhengzhou 450007）
Abstract:  The oligopeptide transporter PepT2 of mammal is a high-affinity and low capacity transporter, it can transport small peptides
and peptide-like drugs to all kinds of tissue cells . PepT2 is mainly expressed in the renal medulla cells, but also found in brain, central nervous
system, lung, mammary gland and pancreas. PepT2 functionally characterized in the kidney has been considered to play a key role in efficient
reabsorb small peptides generated by luminal peptidases. The structure and function of PepT2 were summarized in this paper.
Key words:  PepT2 Structure Function
多种三肽［9-12］，其中还不包括 L 构型氨基酸组成的
D 构型寡肽，也能转运大量分子结构和理化性质各
不相同的仿肽类药物，如 β-内酰胺类抗生素、青霉
素类抗生素、头孢菌素类抗生素、甘氨酰肌氨酸、
抗癌药物苯丁抑制素、肾素抑制剂、血管紧张素转
换酶抑制剂和凝血酶素抑制剂［6，13］等。大量的研究
表明，PepT2 对于二肽、三肽的吸收、药物的转运、
药物疗效的发挥，以及降低药物的副作用等方面起
到了重要作用［11］。Daniel 等［14］通过研究 PepT2 缺
失的小鼠对改变日常蛋白摄入量的反应证实，尽管
PepT2 在动物体各种组织中都有表达，但在正常饮
食情况下和当动物被喂养高的或低的蛋白食物时，
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第6期26
PepT2 缺失的小鼠会发生微妙而复杂的表型变化。
1 PepT2 的结构特点
许多动物体内的 PepT2 蛋白转运载体已被克隆
和表达，如人、大鼠、小鼠、猪、兔子、鸡、奶牛、
猕猴、黑猩猩、斑马鱼和非洲爪蟾蜍等。PepT2 编
码的蛋白都是由 729 个氨基酸残基组成，通过亲水
性分析推测 PepT2 的结构特征（图 1）［15］，PepT2
含有 12 个 α-螺旋跨膜结构域，在第 9 和第 10 跨膜
域之间有一个较大的胞外环，且 C 末端和 N 末端都
面向细胞质，所有跨膜区内的序列都高度保守，而
细胞外环上的保守序列很少［16］。Inui 等［9］通过老
鼠 PepT2 转运蛋白的分子克隆和组织分布研究发现，
老鼠的 PepT2 转运蛋白在 9-10 跨膜结构域之间大的
细胞外环上 435、448、528 和 587 位有 4 个潜在的 N-
糖基化识别位点（N-X-S/T）。在丝氨酸 33、苏氨酸
12 和苏氨酸 727 有 3 个蛋白激酶 A 磷酸化作用位点，
在丝氨酸 376、丝氨酸 640 和苏氨酸 708 有 3 个保守
的蛋白激酶 C 磷酸化作用位点。而人的 PepT2 蛋白
氨基酸序列上在苏氨酸 12 和苏氨酸 727 有两个保守
的蛋白激酶 A 磷酸化作用位点，在丝氨酸 376 和丝
氨酸 640 有两个蛋白激酶 C 磷酸化作用位点［9， 16， 17］。
Wang 等［10］体外翻译的研究显示，PepT2 的第 9 和
10 跨膜域之间的大的细胞外亲水环是 N-糖基化的
靶点，456 位的谷氨酸在 PepT2 序列上可能起到重
要作用，在 9 和 10 跨膜域的疏水性区域的氨基酸对
PepT2 功能差异起到关键作用。Pinsonneault 等［18］
通过定点突变技术研究发现，PepT2 氨基酸序列中
精氨酸（Arg57）、组氨酸（His121）和酪氨酸（Tyr56、
Tyr64 和 Tyr167）是保持转运蛋白的转运活性及其
与底物结合的关键性氨基酸残基。Fei 等［12，19，20］研
究发现，PepT2 的 87 位和 142 位的组氨酸残基可能
是小肽和药物吸收的关键结合位点。Inui 等［19］研究
NH2
I
H
137H7
H125
Q95
K400E370 E398Q368
R
K
P
S
L
F
K
E
CYTOPLASM
COOH
图 1 人肾脏 H+/ 寡肽协同转运蛋白 hPepT2 的膜结构模型
2013年第6期 27赵东欣等 ：寡肽转运蛋白 PepT2 的结构与功能研究进展
发现大鼠 PepT2 的 N 和 C 末端部分可能决定了其对
底物的亲和性。Inui、Rubio-Aliaga 和 Doring 等［19-21］
通过嵌合体研究推断出 PepT2 的 1-6 跨膜域主要决
定了其对底物的亲和性。如在 1-2 跨膜结构域的 57
位的精氨酸、56 和 64 位的酪氨酸以及 87 位的组氨
酸残基，在第 3 跨膜结构域的 121 位的组氨酸残基，
在第 4-5 跨膜结构域的 142 位的组氨酸残基和 167
位的酪氨酸残基都是蛋白转运活性以及底物结合的
位点，其中 87 位和 142 位的两个组氨酸残基是 H+、
以及 α-氨基的结合位点，2 跨膜区中心到 3 跨膜区
中心决定蛋白转运的 pH 特征依赖性 ；PepT2 的 7、
8、9 跨膜区是底物与转运蛋白的主要结合区域，而
10-12 跨膜区为未知功能区域。Meredith 和 Boyd［22］
利用突变法研究发现，PepT2 的 Trp294 或 Glu595 突
变为 Ala 后，对小肽的吸收降低至 80%-95%，表明
PepT2 的 10-12 跨膜结构域对小肽的吸收起到一定
的作用。
不同种动物的 PepT2 的氨基酸序列同源性高于
同种动物不同转运体系之间的同源性。例如，人的
PepT2 与大鼠的 PepT2 的氨基酸序列有 83% 的同源
性，而和人的 PepT1 的氨基酸序列仅有 50% 的同源
性［17，23］；小鼠的 PepT2 与大鼠的 PepT2 氨基酸同
源性是 92%，与兔子和人的 PepT2 同源性是 82%，
而与 PepT1 的氨基酸同源性仅是 48%［4，24］，老鼠小
肠 PepT1 和肾脏 PepT2 的跨膜区的氨基酸一致性是
61%，大的细胞外环的序列一致性仅为 21%［17］。
PepT2 的 氨 基 酸 序 列 具 有 多 态 性。Pinsonnea-
ult［18］，Daniel［25］ 和 Bahadduri 等［26］经分析研究人的
PepT2 基因和单倍体发现，人体内主要存在两种不
同 的 PepT2 突 变 体 ：PepT2*1 和 PepT2*2， 通 过 分
析这两种单倍体的基因序列发现，PepT2*1 单体与
古代的灵长类动物的等位基因更相似，PepT2*2 单
体与黑猩猩的基因序列更相似。PepT2*1 和 PepT2*2
只有在第 8 跨膜区靠近细胞质一侧的 350 位氨基酸
残基以及 9-10 跨膜区大的细胞外环上 409 和 509 位
的氨基酸残基不同，PepT2*1 的这 3 个氨基酸残基
为 L350、P409 和 R509，PepT2*2 的 为 F350、S409
和 K509，但它们对底物的亲和性不同。Liu 等［27］
通过研究中国人、马来西亚人、亚裔印度人 3 个亚
洲民族群体中 PepT2（SLC15A2）多态性变体的分
布特征发现，PepT2 单体的分布存在重要的种族差
异，PepT2*1 和 PepT2*2 等位基因频率在中国人中
分别是 0.307 和 0.693，在马来西亚人分别是 0.495
和 0.505，在亚裔印度人中分别是 0.729 和 0.271。
2 PepT2 的功能特点
Brandsch 等［28］利用大鼠 SKPT 细胞表达 PepT2
转运蛋白，通过检测焦碳酸二乙酯（DEP）对 PepT2
动力学参数的影响，研究了 H+ 对 PepT2 亲和性以及
吸收甘氨酸 - 肌氨酸的最大速率的影响。结果表明，
加入 DEP 后，SKPT 细胞膜上的 PepT2 失去结合 H+
的能力，显著抑制了 PepT2 对甘氨酸 - 肌氨酸的吸收，
从而证实 H+ 是 PepT2 的协同转运离子，H+ 梯度可
以显著增加 PepT2 转运蛋白的最大转运速率而不影
响 PepT2 与底物的亲和性。PepT2 含有多个潜在的
糖基化位点和蛋白激酶的磷酸化识别位点，这表明
PepT2 可以通过可逆的磷酸化作用来调节转运功能。
PepT2 在动物体各组织中的分布不同，功能也有
差异。
2.1 PepT2在肾脏的转运作用
在肾脏，PepT2 主要在肾髓质细胞和上皮细胞
的刷状缘膜侧表达，可以重吸收肾小球滤过的小
肽和仿肽类药物，具有重要的生理作用和药理学意
义［23］。例如，口服或静脉注射的 β-内酰胺类抗生
素几乎都排泄到肾滤液中，肾脏的 PepT2 对这些药
物的重吸收起到一个关键的作用。Daniel 等［29］利
用 肾 脏 BBMV 研 究 了 17 种 β-内 酰 胺 类 抗 生 素 与
PepT2 的亲和性，氨基头孢菌素的 Ki 值的范围是
60-250 μmol/L，氨基青霉素的是 0.78-3.0 mmol/L，
结果显示缺少 α-氨基的药物与 PepT2 的亲和力较低。
Gananpathy 等［30］检测了 3 种青霉素和 3 种头孢菌素
与 PepT2 的亲和性发现，头孢羟氨苄、环青霉素和
头孢氨苄的 IC50 值分别是 3.0、4.2 和 73 μmol/L，是
高亲和性的底物，而 PepT2 对氨苄青霉素、头孢菌
素和苄青霉素亲和性较低，它们的 IC50 值分别是 1.3、
7.5 和大于 10 mmol/L，这表明 N-氨基酸疏水性越强
与 PepT2 亲和性就越高。Luckner 等［31］通过在肾脏
SKPT 细胞检测 31 种 β-内酰胺类抗生素对二肽（Gly-
Sar）吸收抑制发现，PepT2 优先选择吸收含有一个
α-氨基的 β-内酰胺类抗生素，并且 β-内酰胺类抗生
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第6期28
素的 N 末端部分决定了其与 PepT2 亲和性的高低，
如 N 末端苯环上有一个羟基时亲和性较高。
由 PepT2 转运底物的研究，可将底物的结构特
征总结如下［17，32-40］：（1）α-或β-位置有一个自由氨
基 ；（2）肽主干含有 2-3 个氨基酸残基 ；（3）C 末
端为酸性氨基酸残基或主干有疏水性支链，羰基在
主干中合适位置 ；（4）立体构型以 L-氨基酸和 trans-
构象较好 ；（5）二肽为两性离子形式，NH2-和-CO-
OH 官能团的分子内距离大于 50 ppm 小于 630 ppm ；
（6）三肽的 3 位置有一个不带电的氨基酸残基。
2.2 PepT2在大脑的功能
PepT2 在大脑的表达主要集中在大脑皮层、星
形胶质细胞、室管膜和室管膜下的细胞以及脉络丛
上皮细胞等［13，17，41，］。Jappar 等［42］通过 SKPT 细胞
的肌肽的转运机制研究发现，在膜顶端的肌肽的吸
收比基底外侧膜高 15 倍。荧光免疫检验法的共聚焦
显微镜结果也表明 PepT2 并不存在于基底外侧膜，
而仅存在于顶端区域［43］。Teuscher 等［44］通过研究
老鼠脉络丛组织对神经肽和肌肽的吸收发现，脉络
丛组织的 PepT2 可以直接转运肌肽，京都肽（KTP）
可以竞争性抑制二肽（Gly-Sar）的吸收，PepT2 通
过将血液中的 Gly-Sar 转运到脉络丛和脑脊液起到
维持脉络丛营养的作用。PepT2 在脉络丛上皮细胞
顶膜的高度表达可以通过血脑屏障将神经肽、肽片
段和类肽药物从脑脊液转运到血液，调控细胞外液
中神经肽的水平，以维持其平衡。Hu 等［45］研究发
现，上皮细胞膜顶端的 PepT2 在调节甘氨酰谷氨酰
胺（glycyl-L-glutamine）从血液到脑脊液的转运中起
到重要作用，转运到细胞内的甘氨酰谷氨酰胺会迅
速降解为其组成的游离氨基酸，从而可以循环利用。
大脑星形胶质细胞的 PepT2 对大脑谷胱甘肽的新陈
代谢起到重要作用。它通过将细胞外的谷胱甘肽代
谢为半胱氨酰 - 甘氨酸，为神经胶质的谷胱甘肽的
再合成提供原料，也可以通过代谢除去刺激神经组
织的多肽类如京都啡肽［1，46，47］。PepT2 在大脑星形
胶质细胞的主要功能是控制细胞外的液体组成。在
中枢神经系统，PepT2 在视网膜的 Muller 细胞和背
侧根神经节的卫星细胞中表达，可能对神经肽信号
起到一定的作用［36-38］。
2.3 PepT2在肺部的功能
在肺部，PepT2 主要在支气管上皮细胞、肺泡
Ⅱ型上皮细胞和小血管的内皮细胞表达［23］。张旋［48］
研究 PEPT2 在内毒素致急性肺损伤大鼠肺组织表
达的结果表明，PepT2 在肺纤维化大鼠肺组织和内
毒素致急性肺损伤大鼠肺组织中表达水平无明显变
化。肺组织中 PepT2 蛋白 mRNA 的表达量与药物转
运效率密切相关。PepT2 独特的结构特征及其广泛
的组织分布特点可以将高浓度的抗生素、抗病毒等
肽类药物转运到肺部，提高肺组织局部的药物浓度，
从而降低给药剂量，减少副反应的发生。同时，肺
部给药还可以降低蛋白的分解作用，可有效地治疗
肺部疾病［49，50］。
2.4 PepT2在乳腺的功能
PepT2 还在乳腺组织小肽摄取过程中发挥积极
作用。周苗苗和吴跃明等［41］通过在奶牛乳腺组织
培养液中添加不同浓度的苯丙氨酸二肽（Phe-Phe）
和焦碳酸二乙酯（DEPC）进行培养，研究 PepT2
在奶牛乳腺组织吸收利用小肽合成乳蛋白过程中
的作用。结果表明，组氨酸抑制剂 DEPC 通过破坏
PepT2 蛋白的转运功能抑制了乳腺中二肽的转运，
当 DEPC 浓度为 0.5 mmoL/L 时，乳蛋白的合成都显
著降低了。由此说明，乳腺对小肽的摄取是通过或
者至少部分通过 PepT2 来实现的。乳腺上皮细胞的
PepT2 主要是重吸收从乳蛋白水解积累的小肽，以
及一些残留在母体和乳中的肽类药物。此外，PepT2
在胆管上皮肿瘤细胞系、胰腺癌细胞系和纤维肉瘤
细胞系中也有活性和表达。
2.5 PepT2单体的功能
基 因 编 码 人 的 PepT2 发 现，PepT2 具 有 的 多
态性能改变其对底物的转运，并且能影响生命体
对 药 物 的 吸 收。Pinsonneault 等［18］ 通 过 体 外 试 验
研究人体中 PepT2 的两个主要突变体 hPepT2*1 和
hPepT2*2 的功能，表明两个主要突变体具有不同的
生化特性。 两个单体的 cDNA 被亚克隆在 pcDNA3.1
载体中表达，并立即转入到 CHO 细胞中，分析甘氨
酸 - 肌氨酸（Gly-Sar）在被转染的 CHO 细胞中的吸收，
结果显示这两个变体有相似的 Vmax 值，hPepT2*1 单
体的 Vmax 值是 0.96±0.07 pmol/cm
-2·min ；hPepT2*2
2013年第6期 29赵东欣等 ：寡肽转运蛋白 PepT2 的结构与功能研究进展
的是 1.11±0.07 pmol/cm2·min。hPepT2*1 单体的 Km
值是 83±14 μmol/L，与之前研究获得的人的 PepT2
（74-110 μmol/L） 和 老 鼠 的 PepT2（90 μmol/L） 的
Km 值 相 似， 而 hPepT2*2 的 Km 值 233±38 μmol/L
（P<0.05 ；n=4-9） 比 hPepT2*1 高 很 多。 体 外 试
验 研 究 显 示， 细 胞 外 的 pH 值 对 人 的 PepT2*1 和
PepT2*2 的转运活性有离散影响。当 pH6.0 时，人
的 PepT2*1 的吸收最大，而 PepT2*2 的吸收非常低
（P<0.01 ；n=6-8），PepT2*1 转染的中国仓鼠卵巢细
胞对标准底物二肽（Gly-Sar）的吸收比 PepT2*2 转
染的细胞高 2 倍。而在其他 pH 条件下两者的吸收
差别不大。分析在被人的 PepT2*1 和 PepT2*2 转染
的 CHO 细胞对头孢氨苄和京都啡肽的亲和性发现两
个变异体的 Ki 值相似，对头孢氨苄的亲和性分别是
98±23 μmol/L 和 102±3 μmol/L，对京都啡肽分别是
5.1±0.3 μmol/L 和 6.0±1.2 μmol/L。头孢氨苄对人的
两个变异体 PepT2*1 和 PepT2*2 以及老鼠的 PepT2
（Ki 值 63-73 μmol/L）吸收甘氨酸 - 肌氨酸的抑制
能力是相似的。但是，老鼠 PepT2 对京都啡肽的亲
和性是 29 μmol/L，明显高于人的 PepT2。由以上数
据分析可得，由于 PepT2 的两个单体 hPepT2*1 和
hPepT2*2 的 pH 依赖性不同，产生对 Gly-Sar 的 Km
值不同，然而对头孢氨苄和京都啡肽的亲和性相同。
因此，两个单体之间的功能差异可能源于转运周期
的 pH 依赖部分，或者可能是头孢氨苄和京都啡肽
与 PepT2 的结合方式和 Gly-Sar 的不同。
目前对 PepT2 的功能研究主要是对底物的转运
吸收以及它的营养作用。作为一种高亲和性的寡肽
转运蛋白，PepT2 能够转运大部分的二肽、三肽以
及许多肽类药物，且对不同结构的底物的亲和性也
不同［19，51-53］。有许多药物已根据 PepT2 转运底物的
特征进行优化设计，使得更有利于药物的转运、吸
收、药效的发挥以及减少药物在人和动物体内的残
留，具有重要的药理学价值。
3 结语
寡肽转运蛋白 PepT2 的 cDNA 在许多动物组织
中已被克隆和表达，分布不同功能也有差异。PepT2
除了在哺乳动物蛋白营养的维护方面起到关键作用
外［56］，还可以转运二肽和三肽，也能转运跨越上皮
细胞屏障的肽类药物，如 β-内酰胺类抗生素、伐昔
洛韦、某些血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、抗
肿瘤剂乌苯美司和其他的肽类似物等［34］。PepT2 对
肾脏中肾小球滤过的二肽、三肽以及肽类药物的吸
收和其它组织中药物的定向转运以及清除脑脊液中
神经肽的水解产物也起到关键作用。但氨基酸和四
肽不能被 PepT2 识别。随着研究的深入，PepT2 的
结构和功能特点也逐渐明晰，其结构序列中关键性
的氨基酸残基对小肽和药物的吸收、转运与清除有
重要的作用，并且 PepT2 的多态性对底物的转运和
药物的吸收也有一定的影响［55］。因此，研究 PepT2
对小肽和药物的转运，对哺乳动物的生理营养学、
仿肽类药物的药理学和疾病治疗方面都具有重要的
意义。
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（责任编辑 狄艳红）