全 文 ：·特约综述· 2015, 31(4):105-119
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
收稿日期 ：2015-02-02
基金项目 ：北京市自然科学基金项目（5132014），北京理工大学自然科学基础基金项目（3160012211215）
作者简介 ：姜楠，硕士研究生，研究方向 ：分子生物学 ；E-mail ：nanjiang_10@126.com
通讯作者 ：潘学峰，博士，教授，研究方向 ：分子生物学 ；E-mail ：xuefengpancam@aliyun.com
1 表观遗传学的缘起
1942 年，Conrad H. Waddington 依 据 胚 胎 学 的
“epigenesist”（渐成说，该学说强调生物个体发育和
分化是基于细胞内的可溶性组分所能发生的化学反
应）和“Genetics”（遗传学）创建了“Epigenetics”
一词，用于描述胚胎发育过程中基因及其产物的“临
时性”作用所能呈现出的生物性状（Phenotype），以
及基于这些性状而最终发育成成熟生物个体的一个
生物学分支。最初，“Epigenetics”一词汉译为“实
验胚胎学”，故“Epigenetics”的本意是指受精卵在
表观遗传学及现代表观遗传生物医药技术的发展
姜楠1  潘学峰1，2
（1. 北京理工大学生命学院，北京 100081 ；2. 河北大学基础医学院，保定 071002）
摘 要 ： 表观遗传学和基于表观遗传机制的生物医药技术的研究已经成为后基因组时代生命科学技术领域的重要组成部分。
围绕肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病及中老年神经退行性疾病等过程中 DNA 甲基化修饰、组蛋白翻译后修饰及非编码 RNA 等表观
遗传学改变的深入研究，不仅有利于理解相关疾病的分子病理机制，而且，更有助于探寻基于表观遗传机制的有效治疗手段。在
阐释表观遗传学修饰机制的基础上，对疾病过程中异常的表观遗传学修饰及相关生物医药技术的研究现状进行了归纳总结。
关键词 ： 表观遗传学 ；DNA 甲基化 ；组蛋白翻译后修饰 ；非编码 RNA ；人类疾病
DOI ：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.03.005
The Developments of Epigenetics and Epigenetics-based Modern
Biomedicine and Pharmaceutics
Jiang Nan1 Pan Xuefeng 1，2
（1. School of Life Science，Beijing Institute of Technology，Beijing 100081 ；2. School of Basic Medicine，Hebei University，
Baoding 071002）
Abstract: Epigenetics and epigenetic mechanism-based biomedical technologies have emerged as important research fields in
post-genomic area. In-depth investigation on epigenetic alterations of DNA methylation, histone modifications, non-coding RNAs, etc. in
tumorigenesis, cardiovascular disease, diabetes, and neurodegenerative diseases associated with the elderly population is not only beneficial
to the understanding of the molecular pathogenesis of the diseases, but also useful in exploring effective treatments based upon epigenetic
mechanisms. This review first briefly introduces epigenetic modification mechanisms, then summarizes current research progress on abnormal
epigenetic modifications in the disease conditions, and also discusses the relevant biomedical technology.
Key words: epigenetics ；DNA methylation ；histone post-translational modification ；non-coding RNA ；human diseases
不改变核内基因组的前提下，通过基因和基因编码
产物之间的相互作用执行“发育”和“分化”，并最
终出现高度复杂且成熟的生物个体的机制。随后，
“Epigenetics”的定义几经改变，但近年来的研究进
展再次表明，“表观遗传学”的研究内容又重新回归
了当初其基于早期发育和分化的定义。
但是，如今的“表观遗传学”已经承载了更多
的分子生物学语义，已经成为研究生物个体在保持
细胞内 DNA 完整的情况下，通过包括 DNA 的“化
学修饰”（chemical modification of DNA）、组蛋白翻
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译后修饰及非编码 RNA 等途径，通过改变染色质结
构来塑造“环境-基因互作”所要求的基因表达模式
的一个崭新的现代分子生物学分支学科。
事实上，多细胞生物个体内的“体细胞”均含
有相同的 DNA 组分，但实现“分化”和“发育”成
为不同类型的体细胞内的“基因表达模式”（patterns
of gene expression）却体现明确的差异。由这些差异
“表达模式”所确定的性状可以稳定地表现出“克隆
性遗传”（clonally inherited）现象。据此有人为“表
观遗传学”赋予了一个比较模糊的定义，即研究有
丝分裂和 / 或减数分裂的可遗传的基因功能的改变，
这些基因功能的改变不能通过改变 DNA 序列加以解
释的遗传学。
本文将围绕癌症、心脑血管疾病、糖尿病及神
经退行性疾病等重大疾病过程中 DNA 的化学修饰、
组蛋白翻译后修饰及非编码 RNA 等表观遗传学修饰
机制等研究热点及相应的现代医药生物技术研发现
状展开分析和讨论。
2 表观遗传修饰的主要手段
在动植物等多细胞生物个体中，一个细胞所拥
有的特定“身份”取决于该细胞内 DNA 调控元件与
蛋白质调控复合体之间相互作用所建立的独特的表
观遗传学修饰状态。本质上，这些表观遗传修饰状
态对应着由染色质中的 DNA、组蛋白等的修饰，以
及由染色质重塑所建立的独特的基因表达模式类型。
不仅如此，表观遗传学修饰还直接影响着该细胞内
包括 DNA 复制、DNA 损伤修复、重组、染色体压
缩和分离等几乎所有与 DNA 代谢有关的过程。自
20 世纪 90 年代以来，表观遗传学研究取得了长足
进展。现已明确了 DNA 特定位点处的甲基化修饰、
核小体中组蛋白翻译后修饰、非编码 RNA 调控、组
蛋白变体及受催化的染色质重塑等各种表观遗传修
饰类型［1］。
2.1 DNA甲基化与去甲基修饰
DNA 甲基化修饰是发生在 DNA 上的一类持久
且相对稳定的表观遗传修饰，它的主要生物学功能
是在染色质水平通过影响转录因子与 DNA 的接触对
基因转录加以调节［1］。几十年的研究表明，DNA 甲
基化修饰在遗传印记（genetic imprinting）［2］、X-染
色体失活、抑制基因组内重复 DNA 序列的不稳定性
和转座子转录方面发挥着关键的作用［3］。
真核生物 DNA 分子中某些位点处的胞嘧啶的 5
位置是常见的甲基化修饰（5-Methylcytosine，5-meC）
部位。出现在相应部位的胞嘧啶甲基化修饰是表观
遗传修饰促使基因沉默（epigenetic gene silencing）
和染色质成为“异染色质”（heterochromatin）的重
要原因之一。不同的是，哺乳类动物和植物细胞中
DNA 甲基化修饰的位置及修饰后的生物学功能并不
完全相同。在哺乳类细胞内，DNA 的甲基化修饰常
见于散布在启动子上游的“CpG”二核苷酸位点中
的 C 碱基上。这些位点处的“CpG”中的“C”碱基
的第 5 位可以在 DNA 甲基转移酶催化下接受来自
S-腺苷甲硫氨酸的甲基。未甲基化修饰的 CpG 被含
有“CXXC”结构域的蛋白（CXXC domain-containing
proteins）识别，而甲基化修饰的 CpGs 则被含甲基
结合域（methyl binding domain，MBD）的蛋白识别。
植物细胞内的 DNA 甲基化除发生在 CpG 位点之外，
还能在“CHG”或“CHH”等部位进行，其中“H”
可以是 A、T、C 任一碱基。有意思的是，与哺乳类
动物基因中“CpG”散聚在启动子上游的情况不同，
植物细胞内的“CpG”很少以“CpG 岛”的形式分
布于启动子上游。即便如此，植物细胞中 DNA 的胞
嘧啶的甲基化修饰也并不是随机进行的。在植物基
因组中，能够被甲基化修饰的“CpG”通常分布在
转座子聚集的重复 DNA 序列、着丝粒重复 DNA 序
列和呈沉默状态的 5S 或 45S rRNA 基因组成的重复
DNA 序列部位。除此之外，植物 DNA 序列中胞嘧
啶的甲基化修饰也出现在受差异调节的启动子和高
度表达的基因的蛋白质编码区［4，5］。与动物不同，
植物细胞内的 CpG 甲基化的功能尚未能最终确定，
但从其富集在外显子部位来看，可能与 mRNA 前体
的拼接成熟有关。
迄今尚未发现 5-meC 的“去甲基酶”。而在寻
找“5-meC 去甲基酶”的过程中却发现了“5-meC”
的 氧 化 现 象。 有 关 的 最 新 进 展 表 明，DNA 中 的
“5-meC”可被一组名为“10-11”移位“TET”（ten
eleven translocation，TET）蛋白分别氧化成 5-羟甲
基 胞 嘧 啶（5-hydroxymethylcytosine，5-hmeC）、5-甲
酸基胞嘧啶（5-formylcytosine，5-fC）和 5-羧基胞嘧
2015,31(4) 107姜楠等：表观遗传学及现代表观遗传生物医药技术的发展
啶（5-carboxylcytosine，5-caC）。其中，5-hmeC 会随
DNA 复制而丢失，而 5-fC 和 5-caC 则会通过 DNA
胸腺嘧啶糖基化酶（DNA glycosylate，TDG）催化的
碱基切除修复去除。由于这些都有助于使“5-meC”
重新变为未甲基化的胞嘧啶，因此，5-hmeC、5-fC
和 5-caC 曾一度被认作 5-meC 去甲基反应的中间体。
但是，后续的研究表明，5-hmeC 普遍存在于成年生
物个体内多种类型的成熟细胞的基因组内，如一些
免疫细胞基因组内的 5-hmeC 约占其碱基总数的万分
之五（0.05%），而在浦肯野细胞（purkinje cells）中
则要占到其总碱基数的千分之六（0.6%）。并且也发
现，包括 MeCP2、MBD3 和 Uhrf2 等在内的参与基
因转录调控的蛋白均能够识别 5-hmeC。因此，5-hmeC
更有可能同 5-meC 一样，是一类与基因表达调控有
关的新型胞嘧啶修饰。与此不同，与 5-fC 和 5-caC
结合的蛋白则大多为 DNA 修复蛋白，表明它们才更
有可能是 5-meC 去甲基反应的真正中间体。DNA 甲
基化修饰程度的改变可见于诸多人类疾病过程中。
2.2 组蛋白翻译后修饰
现今发现的组蛋白翻译后化学修饰主要包括 ：
组蛋白 N 端无序结构域中赖氨酸残基部位的乙酰
基化（acetylation）、甲基化（methylation）、泛素化
（ubiquitylation）和小分子泛素蛋白修饰（sumoylat-
ion）；精氨酸残基部位的甲基化和去氨基（deamina-
tion）修饰 ；脯氨酸的异构化（proline isomerization）
和谷氨酸-聚-ADP 的核糖基化（glutamate poly-ADP
ribosylation）修饰 ；同时，也包括丝氨酸和苏氨酸残
基上的磷酸化修饰［1］。其中，组蛋白特定位点的甲
基化 / 去甲基化、乙酰基化 / 去乙酰基化修饰属于研
究最多的组蛋白翻译后表观遗传修饰类型［1，6］。
通常情况下，组蛋白的乙酰化修饰具有“松开”
核小体结构中的核心组蛋白和 DNA 的相互作用的能
力，而去乙酰化和随后进行的甲基化修饰则较为复
杂，如 H3K9 和 H3K27 位点处的甲基化通常会导致
“基因沉寂”，使得该染色质区域呈现异染色质状态；
与此不同，发生在 H3K4 和 H3K36 的甲基化则通常
促进基因转录。上述组蛋白翻译后修饰均需要特异
性酶催化，包括已经确定的 5 大类组蛋白乙酰基转
移酶（histone acetyltransferases，HAT）、4 大类组蛋
白去乙酰基酶（histone deacetylases，HDAC）、丝氨
酸或苏氨酸激酶（serine or threonine kinases）、磷酸
化酶（phosphatases），以及种类繁多的组蛋白甲基
转移酶（histone methyltransferases）和组蛋白去甲基
酶（histone demethylases）等［1］。
组蛋白的化学修饰可以直接或间接地影响核小
体的稳定性及核小体所在染色质区域的折叠状态，
在基因转录、DNA 损伤修复、染色质压缩（chromo-
some condensation）、基因组稳定维护等过程中发挥
着重要作用［1］。显然，组蛋白修饰在染色质水平增
加了基因表达调控的层级和复杂程度，特别是出现
在某些组蛋白 N 端无序结构域内的氨基酸残基的多
价化学修饰，如 H3K4、H3K36 的二价和三价甲基
化修饰（染色质区呈现“活性状态”的标识）以及
H3K9m3 和 H3K27 的类似甲基化修饰（染色质呈“沉
寂状态”的标识）则更加丰富了表观遗传修饰的语
义。与此类似，在单个精氨酸残基上的对称和不对
称二价甲基化修饰也体现类似的效应。研究进展表
明，包括癌症在内的许多复杂性人类疾病过程中都
伴随着组蛋白修饰的异常。
2.3 非编码RNA
与 DNA 甲基化修饰、组蛋白 N 端氨基酸残基
的多种化学修饰一样，非编码 RNA（ncRNAs）对
基因表达的调控也是表观遗传修饰的主要手段之一。
大量证据表明，数以千计的基因的表达调控受非编
码 RNA 分子的调节。ncRNAs 一般可以依据大小和
功能分为 3 种主要类型，包括 siRNAs、miRNAs 和
LncRNAs［7-9］。
2.3.1 siRNAs siRNAs 是一大类参与“RNA 干扰”
（RNA interference，RNAi） 的 非 编 码 RNA。siRNA
广泛参与基因表达调控、病毒防御、转座子活性控
制、基因印迹等过程。RNAi 则是 2003 年后基因组
时代生物学领域所取得的最激动人心的表观遗传学
技术成果之一，已经成为众多分子生物学和生物技
术实验室的研究内容。并同时成为继“基因敲除”
和“基因突变”之后用于探知未知基因功能的又一
重要技术。
但由于特异性问题，利用 RNA 干扰技术对人类
特定疾病的治疗之路显得异常曲折。目前，RNAi 技
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术还只能应用于人类少数疾病的干预和治疗。
2.3.2 microRNAs 小 分 子 RNA（microRNAs，mi-
RN-As）是一类含有 20-24 个碱基的非编码 RNA。它
们可以与 mRNA 的 3 或 5 非翻译区特异性地结合，
并借此抑制蛋白质翻译［1］。当前，已经在人类基因
组内确定了 2 000 多种 miRNAs，每一种 miRNA 均
可调控很多基因表达。miRNAs 广泛参与生物发育、
自稳态（homeostasis）和疾病过程。同时，它们也
通过碱基序列特异性影响表观遗传标记的分布模式
（distribution patterns）。
小 分 子 非 编 码 RNA 也 参 与 RNA 沉 寂（RNA
silencing）过程，负责控制某些内源基因及包括病
毒、转入的外源基因或转座子等外源“寄生分子”
的活性。小分子 RNA 参与的“沉寂”体现可移动
性，可以在细胞之间（一般包括制造出小分子非编
码 RNA 周围的 10-15 个细胞范围内移动）进行短程
转移，也可以在系统水平上进行长程转移（long-range
movement）［10］。小分子 RNA 的这种可移动性取决
于它们在“沉寂”过程中所依赖的碱基序列特异
性。与此同时，参与 RNA 沉寂的 RNA 分子还可以
通过 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RNA dependent RNA
polymerase，RdRp）转化成新的双链 RNA（dsRNA），
并经过“Dicer”加工成新的 siRNA，使原有的 RNAi
效应得到进一步放大［10］。miRNAs 在包括肿瘤、心
血管疾病等重大疾病过程中发挥着重要的作用。
2.3.3 LncRNAs 20 多年前已经在哺乳类细胞内发
现基于非编码 RNA 的基因剂量补偿效应（dosage
compensation）， 如 人 类 女 性 细 胞 内 的 X 染 色 体 失
活现象［11］。一条 X 染色体失活的转录物 XIST 就
是 一 条 编 码 自 基 因 间 转 录 的 非 编 码 长 RNA 分 子
（lncRNA）。XIST 从一条 X 染色体转录之后与 PcGs
（polycombgroup complex） 复 合 体 中 的 PRC2 结 合，
引发 X 染色体上大多数基因的沉寂性关闭。此后的
数年间，在不同的生物细胞内发现了数千条长非编
码 RNA。诸多迹象表明，lncRNA 介导的表观遗传
学修饰为表观遗传调控构造了另一个关键层级。尽
管这些长非编码 RNA 来源不同，但它们的作用机制
却大致相似，很多 lncRNAs 分子可与染色质修饰和
重塑复合体直接作用，向染色质的特定部位引导这
些表观遗传“催化剂”［12］。
2.4 组蛋白变体和核小体重塑
众所周知，真核生物细胞核内的 DNA 与核心
组蛋白八聚体形成核小体结构，并和非组蛋白一起
形成染色质［1］。核小体是含有多种弱相互作用的稳
定的实体结构。核小体结构的稳定性直接影响着基
因转录的可能性。因此，对核小体核心组蛋白对应
的组蛋白变体，以及源于 DNA 解旋酶的核小体重塑
ATPase 调节核小体的稳定性就成了基因能否针对环
境、代谢过程和分化指令作出及时的应答的关键。
核小体重塑 ATPase 常以复合体的形式起作用。
一方面，核小体重塑 ATPase 可以借与 ATP 的结合
和水解进行构象改变，同时，也与核小体中的组蛋
白和 DNA 分子作用。因此，核小体重塑 ATPase 既
可以催化核心组蛋白在 DNA 上滑动，也可以帮助组
蛋白变体置换位于核心组蛋白八聚体中的对应亚基。
甚至，核小体重塑 ATPase 还可以使核小体结构部分
或完全解离或间接影响染色质的折叠状态。
需要特别强调的是，组蛋白变体和核小体重塑
ATPase 的作用几乎可见于基因组代谢的所有过程，
不仅参与发育过程中的基因表达模式的建立［13］，而
且也负责针对环境信号作出基因转录水平的快速
应答［14］，并能参与程式化的基因组复制［15］。核小
体内组蛋白 -DNA 之间的相互作用因有核小体重塑
ATPase 的催化呈现可逆性和特异性。例如，有些核
小体重塑 ATPase 主要参与基因转录，有些则特异性
地参与 DNA 损伤、修复和同源重组［1］。
因此，编码核小体重塑 ATPase 的基因缺陷通
常只会对所参与的过程产生影响。例如，与生物发
育过程有关的核小体重塑 ATPase 基因缺陷要么影响
胚胎的生存，要么使胚胎出现形态缺陷［13］，而负责
DNA 损伤修复的核小体重塑 ATPase 基因缺陷（如
INO80）则只会影响 DNA 损伤的修复，引发基因组
不稳定和癌症［1，16］。
3 表观遗传修饰的遗传力
法国生物学家拉马克（Jean-Baptiste Lamarck）
最早提出“获得性状”（acquired traits）可以“遗传”
给后代的理论。但该理论很快让位给达尔文的进化
论。表观遗传学作为研究基因-环境互作的一门重要
生物学分支，近年来的研究进展表明，许多本来属
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于表观遗传修饰的“获得性状”可以表现出“跨代
遗传”现象。这些发现使人们开始重新对拉马克理
论进行审慎的思考。例如，来自植物的表观遗传学
研究发现，包括春化作用、盐逆境应答及寒冷适应
等生理过程中均伴随着表观遗传修饰有关的性状的
“跨代遗传”［17］。
对植物适应寒冷环境（cold acclimation）机制的
研究发现，拟南芥（Arabidopsis）细胞内组蛋白去乙
酰基酶 6（hda6）基因突变体不仅表现出比野生型
植株更差的抗霜冻能力，而且对一般意义上的寒冷
适应能力也明显下降。因此，HDA6-介导的染色质
修饰在拟南芥寒冷适应过程中发挥着关键作用［18］。
同样，在高盐胁迫下，拟南芥 P5CDH、SRO5 基因
所编码的 siRNAs 会得到表达，并直接影响拟南芥
的抗盐能力［19］。来自玉米的研究表明，寒冷胁迫可
以影响玉米基因组 DNA 的甲基化修饰水平，寒冷的
温度可以诱导玉米根部表达的 ZmMI1 基因呈低水平
甲基化状态［20］。与此类似，经过重金属处理的白苜
蓿和工业大麻等也可以诱发各自的根部特定基因位
点呈现低甲基化修饰水平［21］。即便如此，并不是所
有来自环境诱导的表观遗传标记都体现“跨代遗传”
现象，植物和动物的许多起因于环境改变的表观遗
传修饰模式的改变可以在重新形成生殖细胞过程中
被“抹去”，并不能直接传递到子代个体中。事实上，
很多表现出跨代遗传的表观遗传性状常见于对植物
的研究，这可能与植物生殖器官几乎无一例外地来
自其体细胞分化成的“花”，而动物的生殖器官则与
生俱来有关。因此，不难理解，植物的生殖细胞有
可能会承载着来自体细胞时期所承受的环境刺激所
获得的表观遗传修饰。这些表观遗传修饰一旦逃过
减数分裂阶段的“重置”，就有可能被传给后代 ；当
然，植物中这种获得性遗传能力也可能与其“重置”
获得性性状不彻底有关。有研究表明，植物并不像
动物那样能够通过胚胎发生把来自基因-环境互作的
表观遗传性状彻底去除［22］。现在，已经在拟南芥中
发现了两个染色质调节因子 DDM1 和 MOM1 与阻止
逆境（胁迫）诱导的基因转录改变向子代植株传递
有关。人为造成 ddm1 和 mom1 基因缺陷可以使环境
所诱导的基因转录特征在后代个体再现［23］。
4 免疫力和重大疾病过程中的表观遗传学修
饰改变
过敏性反应、动脉粥样硬化（atherosclerosis）、
糖尿病（diabetes）和包括阿兹海默症（alzheimer’s
disease，AD）、帕金森（parkinson diseases，PD）、弗
里德里希共济失调综合征（friedrich’sataxia）在内
的神经退行性等疾病的治疗长期困扰医学界。最近
发现，这些疾病过程均存在着表观遗传学修饰紊乱
问题。
4.1 肌体免疫力的表观遗传学控制
后生生物的免疫力由天然免疫（innate immune
system）和获得性免疫（adaptive immune system）组成。
其中，肌体的免疫力有赖于免疫系统中免疫细胞的
异质性、多样性及对病原体的反应能力。包括过敏、
哮喘和慢性肺梗阻等在内的疾病多与肌体免疫反应
异常有关。最近的研究表明，组蛋白乙酰化和甲基
化修饰对于巨噬细胞耐受培育起着关键的作用。同
样，DNA“CpG”的甲基化修饰也在 T 调节细胞的
发育和功能发挥方面起着关键的作用。有报道表明，
包括严重哮喘、吸烟引发的哮喘和肺慢阻（COPD）
等呼吸道疾病患者肺部的巨噬细胞和血细胞中 I 类
组蛋白去乙酰基酶 HDAC2 的表达呈现低水平。对
于这类病患使用组蛋白去乙酰基酶抑制剂（HDACi）
常可加重炎性基因表达。由于 HATs 和 HDACs 还可
以修饰包括转录因子在内的其他非组蛋白，并最终
改变有关蛋白的活性。因此，利用组蛋白去乙酰基
酶（HDAC） 抑 制 剂 曲 古 抑 菌 素 A（trichostatin A）
可以缓解试验动物小鼠的过敏性哮喘。在这个过程
中，曲古抑菌素 A 被认为有可能通过对非组蛋白类
蛋白的乙酰化而促进了有关细胞死亡。这种情况表
明，组蛋白的过度乙酰化修饰与异常的炎性反应有
关，而进一步抑制组蛋白去乙酰基酶活性在加剧炎
性反应的同时，还可以进一步加剧乙酰基转移酶对
组蛋白之外的蛋白的乙酰化修饰，并因此诱发细胞
死亡［24］。
4.2 恶性肿瘤过程中的表观遗传修饰缺陷
在参与表观遗传的修饰酶中有几类修饰酶扮演
着“癌基因”和“肿瘤抑制基因”的角色［1，25］。例
如，人类恶性淋巴瘤细胞内常见 CREBBP、EP300、
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MLL1、MLL2、PRC2、MMSET 和 SETD2 等 修 饰
酶和 UTX 去甲基化酶基因突变或功能丧失［6］。约
有 41% 的囊泡型淋巴瘤患者（follicular lymphoma，
FL），39% 的融合型大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和
18% 复发型 B 细胞急性淋巴母细胞白血病患者细
胞内常见组蛋白乙酰基转移酶 CREBBP（CBP）或
EP300（p300）的单个等位基因突变，这些基因突
变 可 造 成 BCL6、p53 和 组 蛋 白 H3 等 基 因 的 低 水
平乙酰化修饰，使得相应基因低水平表达。因此，
CREBBP、EP300 在上述肿瘤发生过程中扮演着“肿
瘤抑制基因”的角色。在包括浆细胞来源在内的多
种恶性骨髓瘤细胞中，常见组蛋白 H3K36 二甲基
化 转 移 酶 MMSET（NSD2 和 WHSC1） 的 高 水 平 表
达，导致基因组范围内 H3K36me2 水平过高，一般
认为，基因组范围内的 H3K36me2 修饰类型的改变
可能会造成局部染色质的“松弛”，并因此活化沉默
状态的基因表达，其中可能包括促进浆细胞转化的
基因，因此 MMSET 的高表达扮演着“癌基因”的
角色。在 T 细胞前体急性淋巴母细胞白血病（ETP-
ALL）患者细胞内，可见组蛋白 H3K36 三价甲基化
转移酶 SETD2 的缺乏，直接影响 H3 组蛋白第 36 位
赖氨酸残基的甲基化修饰 ；而对于恶性 B 细胞癌患
者而言，细胞内丢失 H3K27 去甲基酶 UTX［6］，以
及一个改变特异性的基因突变和 H3K27 甲基转移酶
EZH2 的过表达，致使基因沉寂标记 H3K27me3 增多。
而 EZH2 甲基转移酶的丢失又常见于急性 T 细胞白
血病（T-ALL）。在 B 细胞淋巴瘤患者细胞内，H3K4
甲基转移酶 MLL2 的失活可极大降低 H3K4me3 的水
平，而在 MLL1-重排型白血病患者细胞内，MLL1 融
合蛋白则特异性引导甲基转移酶 DOT1L 对 H3K79
进行甲基化修饰，表现出“癌基因”行为。不仅如此，
某些肿瘤抑制基因产物也需要借助表观遗传修饰的
酶发挥作用，如 Rb 可以借与 I 类组蛋白去乙酰基酶
的作用，引导它们在特定基因的启动子部位除去原
有的乙酰基，并与修饰 H3K9me3 的组蛋白 H3K9 三
价甲基化转移酶 Suv39h1/2 作用，促进 H3K9me3 的
形成和异染色质的出现，最终导致该染色质区域内
的基因沉默。经过多年研究，表观遗传引发的基因
沉默（epigenetic gene silencing）已经被确定为癌细
胞发展的重要标志之一。DNA 甲基化修饰和组蛋白
的去乙酰基化与之密不可分。因此，DNA 甲基转移
酶（DNA methyltransferase，DNMTs）和组蛋白去乙
酰基转移酶（histone deacetylases，HDACs）已经成
为癌症表观遗传治疗优选的靶点。
4.3 动脉粥样硬化过程中的表观遗传学改变
动脉粥样硬化是因体内脂质代谢异常引发的心
血管疾病［26］，在美国、欧洲和日本等发达国家，每
年死于动脉粥样硬化的人数接近总死亡人数的一半
以上。在我国，动脉粥样硬化的发病率也表现出高
发和年轻化特点。
在动脉粥样硬化过程中，高浓度的低密度脂蛋
白在血管内膜被氧自由基过氧化为氧化型低密度脂
蛋白，引发血管内皮和血管壁慢性炎性反应。其间，
炎性细胞进一步释放炎性因子，吸引更多的免疫细
胞，最终使血管壁发生进行性损伤，导致血管壁增厚，
管腔变窄［27］。
现有的研究表明，DNA 甲基化修饰、组蛋白翻
译后修饰和非编码 RNA 的行为都会影响动脉粥样硬
化的病程［33］。从患有动脉粥样硬化症患者体内分离
出来的 DNA 总体表现低甲基化水平［28］。但与血管
健康维护有关的基因，如超氧化物歧化酶、雌激素
受体 α 和内皮一氧化氮合成酶的血管内物质的基因
启动子区却呈现高度甲基化状态，显然，这些“好”
的基因的启动子附近的“CpG”高度甲基化与相应
基因编码产物表达水平降低有关［29-32］。因此，在治
疗中可以将 DNA 甲基化转移酶作为潜在的靶点来影
响体内 DNA 甲基化水平。
动脉粥样硬化经常出现粥样斑块破裂，斑块破
裂涉及到游离于细胞核和细胞质间的 I 类组蛋白去
乙酰基酶 HDAC3。这个过程中，HDAC3 是唯一表
现表达量“上调”的组蛋白去乙酰基酶。研究表明，
针对 HDAC3 活性的抑制剂可以使斑块巨噬细胞转
向抗炎症反应并减少脂质的积累。
需要提及的是，一些天然食物组分含有某些组
蛋白修饰酶的抑制性物质，如花椰菜中的萝卜硫素
就表现出组蛋白去乙酰化转移酶抑制剂的作用［34］。
同时，也可以作为抗氧化剂对 Nrf2 途径间接进行表
观遗传修饰的调解，对包括血红素氧合酶 -1、NAD
（P）H 脱氢酶、谷胱甘肽 S 转移酶、铁蛋白及硫
2015,31(4) 111姜楠等：表观遗传学及现代表观遗传生物医药技术的发展
氧还蛋白等一系列抗氧化剂、解毒酶和蛋白质的表
达均有影响，而这些物质对于调节炎症紊乱具有作
用［34-37］。类似的还有姜黄素［38］和原儿茶醛［39］。其中，
对小鼠给予 0.4% 的姜黄素连续 4 个月的观察发现，
姜黄素可以减少其动脉粥样硬化损伤，并诱导包括
细胞黏附、内皮细胞转移等有关的基因的表达［38］。
另有报道显示，将姜黄素与萝卜硫素联合使用可治
疗胰腺癌。而原儿茶醛通常通过中药用于治疗多种
血管性疾病。
4.4 糖尿病过程中的表观遗传学改变
糖尿病是一大类由胰岛素分泌缺陷和 / 或胰岛
素作用障碍引发的以高血糖为特征的糖代谢性紊乱
性疾病。临床上常见 I 型糖尿病和 II 型糖尿病［40］。
I 型糖尿病本质上是一种自身免疫性疾病，患者的胰
岛 β（beta）细胞因受自身免疫细胞的攻击而呈现慢
性的炎症状态（称为胰岛炎），这种慢性炎症可以最
终完全破坏 β 细胞，引发胰岛素缺乏［41］。
临床上，I 型糖尿病患者需要定期注射胰岛素
降低体内血糖水平［42］。最近的研究表明，一种合成
的组蛋白仿制品（类似物）药物 I-BET151 可以在试
验动物身上表现出明确的降糖疗效。I-BET151 不仅
可以有效阻止小鼠的胰岛炎，而且可以对已经发生
的胰岛炎具有治疗效果［43］。I-BET151 与乙酰化修饰
的组蛋白类似，可以模拟乙酰化的组蛋白结构干扰
溴结构域蛋白 Brd4 对乙酰化表观遗传修饰密码的解
读，并借此阻止乙酰化对基因的活化［44］。除此之外，
JQ1 也可以起到 Brd4 类似物的抑制剂作用，也能够
用来阻止 Brd4 与乙酰化组蛋白的结合［45］。
I-BET151 药 物 还 会 增 加 抗 炎 症 物 质 的 表
达［46］。Brd4 中 含 有 110 个 氨 基 酸 残 基 的 肽 段 以
正向串接的两个模块 BDI 和 BDII 组成的溴结构域
（bromodomain），经乙酰化修饰的组蛋白可以通过溴
结构域得到识别。这种结构也存在于 BET 蛋白家族
的相关蛋白 BRD2 和 BRD3 中［47］。利用具有高度选
择性的人工合成的拮抗剂 I-BET 或 JQ1 等阻断溴结
构域与乙酰化组蛋白的作用可以阻断 BET 蛋白与染
色质的结合。因此 JQ1 和 I-BET 可以影响包括 IL-
12、IL-6 在内的众多炎症因子的基因表达。
II 型糖尿病常见于成人中，主要是由于机体对
胰岛素的抵抗作用所致［48］。已知的 II 型糖尿病中
胰岛素分泌的阻断机制包括由高血糖、高血脂和氧
化逆境共同引起的积累损伤。其中，氧化压力和氧
自由基被认为会直接影响 DNA 甲基化和组蛋白的组
织，进而影响多种基因的表达［49，50］。
4.5 神经退行性疾病中的表观遗传学
经过数十年的的研究发现，包括阿兹海默症、
帕金森疾病、弗里德里希共济失调综合征、脆性 X
染色体综合征、亨廷顿氏疾病和脊髓小脑共济失调
症等神经退行性疾病的发生及发展均与表观遗传学
标记的改变有关［51-53］。
4.5.1 阿兹海默症中表观遗传学改变 阿兹海默症
（AD），又称老年痴呆症，是一种常见于中老年人群
中的神经退行性疾病。该病可随着时间的推移而恶
化，目前尚缺乏有效的治疗手段。大多数 AD 患者
受到影响的大脑区域出现胞外淀粉状沉淀物，称为
老年斑（SP）和神经元内的磷酸化 tau 蛋白的积累，
成为神经纤维纠缠结（NFT）［54］。
早老素基因的突变可引发早发性痴呆（患者年
龄 <65）。然而，大部分 AD 患者（95%-98%）都是
迟发性痴呆，是由包括基因、环境和随机的因素等
的复杂作用所引起的［55］。在这类 AD 患者中，基因
和环境相互作用有关的表观遗传修饰紊乱在疾病过
程中扮演了重要角色［55］。
利用细胞培养和动物模型的研究发现，死于
AD 的患者脑内出现 5-meC 和 5-hmeC 的整体水平降
低的现象［56，57］，同时，颞叶细胞中 H3 乙酰基化
水平降低［58］，组蛋白去乙酰基化转移酶 HDAC6 和
HDAC2 的水平升高，这种改变首先会导致 tau 磷酸
化水平的升高［59，60］。因此，在 AD 动物模型中，使
用组蛋白去乙酰基转移酶抑制剂（histone deacetylase
inhibitor，HDACi）处理，可表现出疾病的缓解和记
忆力不同程度的恢复［61］。此外，在 AD 患者中，一
碳单位代谢受损可直接影响 DNA 甲基化水平［62］。
目前，在 AD 动物模型中使用广泛性 HDACi（表 1），
如丙戊酸［63］、曲古抑菌素 A［64］和丁酸钠［65］等，
以及具有特异性的 HDACi 如 MS275［66］和 W2［67］均
可影响组蛋白修饰状况，有助于缓解试验动物的 AD
症状［63-69］。
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2015,Vol.31,No.4112
4.5.2 帕金森疾病中表观遗传学改变 帕金森疾病
（PD）是仅次于 AD 的第二大类神经退行性疾病，临
床上表现为静止性震颤、僵硬和运动迟缓、姿态不
稳［70］和非运动性表现症状，包括认知障碍和睡眠
障碍等。病理学上，PD 表现为神经黑色素的丢失，
包括黑质中的多巴胺能神经元［71］。
尽管使用左旋多巴和多巴胺能治疗方法可以改
善 PD 的一些症状，但目前仍然没有一种有效的方
法能阻止 PD 的发展进程［72］。
大量的研究表明，PD 的表观遗传学修饰集中在
PD 基因的启动子部位甲基化紊乱［73］。其中，作为
最早发现的 PD 基因的 SNCA 基因［74］，其编码 α-突
触核蛋白。在 PD 患者的黑质区观察到 SNCA 基因
的甲基化水平降低［75］。此外，α-突触核蛋白的螯合
剂 DNMT1 的水平也呈下降趋势［76］。研究表明，一
些 HDACi 可作为神经保护剂来阻止由 α-突触核蛋
白介导的神经元毒性，如丙戊酸［77］、丁酸钠［78-80］、
vorinostat［81］和 AK-1［82］等。
以动物为研究模型的试验表明，对暴露在除草
剂中的小鼠的黑质神经元进行分析，其 α-突触核蛋
白转移至细胞核并与组蛋白结合［83］。而在对果蝇的
研究中发现，α-突触核蛋白介导细胞核中的神经元
毒性，并直接与 H3 结合且抑制组蛋白乙酰化，α-突
触核蛋白的毒性可使用丁酸钠或 vorinostat 降解［81］。
组蛋白乙酰化转移酶 2 的选择性抑制作用可在由 α-
突触核蛋白介导的毒性中发挥作用［82］。此外，大量
的研究表明，HDACi 对神经元上诱导的神经毒素损
害有保护作用［84］。
4.5.3 三核苷酸扩增有关的神经-肌肉退行性疾病与
表观遗传学 亨廷顿疾病、脊髓小脑共剂失调、强
制性肌营养不良、弗里德里希共剂失调、脆性 X 染
色体及其相关的疾病是长期困扰国际医学界的与三
核苷酸重复序列扩增相关的疾病（表 2）［1，85-87］。
最近的研究表明，这些疾病过程中伴随着表观遗传
学修饰的方式改变和重复序列重复数目的增加。迄
今医学界对上述疾病的干预和治疗束手无策。人们
普遍寄希望于利用可校正表观遗传修饰化合物对这
类重大疾病进行有效的干预或治疗［88，89］。
4.5.3.1 弗 里 德 里 希 共 济 失 调（Friedreichs ataxia，
FRDA）与表观遗传学 FRDA 是一种常染色体隐
性神经退行性线粒体紊乱疾病，主要由在 FXN 基
因 上 的 第 一 个 内 含 子 上 的 GAA 重 复 序 列 扩 增 引
起［86，87，90］。正常人体内的 GAA 重复序列数不超过
43 个重复单位，而患者体内的 GAA 重复序列数多
达 1 700（44-1 700）［91］。
GAA 重复序列扩增导致线粒体蛋白 Frataxin 的
表达量降低［92］，故使用能够诱导 Frataxin 表达的药
物提高 Frataxin 的表达量对于治疗该病有益。最近
的研究表明，FXN 基因沉默与表观遗传学的控制有
着密切的关系。在 FRDA 患者中，DNA 甲基化水平
升高，因此，有人提出使用去甲基化药物激活沉默
的 FXN 基因的设想［93］。候选的去甲基化药物可为
核苷类似物去甲基化抑制剂和非核苷类似物去甲基
化抑制剂［94］。然而，目前尚缺乏利用 DNA 去甲基
化药物作为治疗 FRDA 方法的报道。主要是尚不十
分明确 DNA 甲基化与 FXN 基因沉默的关系。
理论上讲，可使用包括丁酸盐、苯甲酰胺复合
物 BML-210 和氨基苯化合物［96］等 HDAC 抑制剂增
加组蛋白、转录因子和其他转录相关蛋白的乙酰化
水平来影响转录水平［95］。而最近的合成药物 109 则
可能是最有希望用于治疗 FRDA 的药物，目前已进
入临床 I 期验证［97］，
除此之外，抗原 RNAs（agRNAs）也有望用于
FRDA 的表观遗传学治疗。agRNAs 是一些 19 bp 的
RNAs，可以靶向作用于 FXN 基因的启动子区［98］。
因此，有望使用 agRNAs 靶向激活 FXN 基因表达。
4.5.3.2 脆 性 X 染 色 体 综 合 征（FXS） 脆 性 染 色
体 综 合 征（Fragile X Syndrome，FXS） 是 由 于 X
染色体上一段三核苷酸重复序列扩增引发的综合
征［1，85］。FXS 患者细胞内 FMR1 基因的 5 UTR 区
的 CGG 重复序列扩增数大于 200 个重复单位之后即
关闭 FMR1 基因的表达，造成相应基因产物缺失。
病患个体早期神经系统发育会因此受累，出现面部
异形、行为障碍和认知困难［99，100］。FXS 在男性中
的发病率明显高于女性，分别为万分之四（0.04%）
和万分之二点五（0.025%）［99，101］，这可能与女性
体内含有一个非扩增性的 FMR1 等位基因有关［99］。
现在认为脆性 X 染色体综合征患者体内 FMR1
基因沉默与 CGG 重复序列区以及其上游的 CpG 岛
的异常甲基化有关［102，103］。研究发现，绝大多数患
2015,31(4) 113姜楠等：表观遗传学及现代表观遗传生物医药技术的发展
表 1 表观遗传修饰酶抑制剂及拮抗剂
药物名称及分子属性 机制 应用 研发进度
DNA 甲基转移酶抑制剂
5-氮胞苷（核苷类似物） 甲基转移酶抑制剂 骨髓增生异常综合征 2004 年 FDA 获批进入临床使用阶段
实体瘤 Ⅱ期
白血病 Ⅱ期
地西他滨 DNA 甲基转移酶抑制剂 骨髓增生异常综合征 2009 年 FDA 批准进入临床Ⅱ期
（核苷类似物） 白血病 临床前期
Zebularine（核苷类似物） DNA 甲基转移酶抑制剂 膀胱癌 临床前期
普鲁卡因胺（非核苷类似物） DNA 甲基转移酶抑制剂 前列腺癌、心律失常 临床前期，2010 年 FDA 批准，临床
普鲁卡因（非核苷类似物） DNA 甲基转移酶抑制剂 乳腺癌 临床前期
肼屈嗪 DNA 甲基转移酶抑制剂 高血压 2010 年 FDA 批准进入临床
没食子酸盐（EGCG）（非核苷
类似物）
DNA 甲基转移酶抑制剂 光敏性致癌 临床前期
DNA 甲基转移酶抑制剂 宫颈癌 临床前期
DNMT1 ASO（反义寡核苷酸） DNA 甲基转移酶抑制剂 实体瘤 Ⅰ期
组蛋白去乙酰基酶抑制剂
曲古抑菌素 A（异羟肟酸类） I、II 类组蛋白去乙酰基酶抑制剂 乳腺癌、心肌缺血 临床前期，动物实验
卵巢癌 临床前期
伏立诺他（异羟肟酸类） I、II 类组蛋白去乙酰基酶抑制剂 实体瘤、抗炎、失忆症
皮肤 T 细胞淋巴瘤
Ⅰ / Ⅱ期，动物实验
2006 年获 FDA 批准
白血病 Ⅰ / Ⅱ期
缩肽（环状四肽类） 组蛋白去乙酰基酶抑制剂 白血病 Ⅰ / Ⅱ期
黑色素瘤 Ⅰ / Ⅱ期
结肠癌 临床前期
Apicidin（环状四肽类） 组蛋白去乙酰基酶抑制剂 白血病 临床前期
丙戊酸 组蛋白去乙酰基酶抑制剂 躁郁症，脊髓性肌萎缩 常规使用，试验期
乳腺癌和卵巢癌 III 期
溴苯（脂肪酸类） 组蛋白去乙酰基酶抑制剂 骨髓增生异常综合征 ；
白血病
Ⅰ期
MS-275（脂肪酸类） 组蛋白去乙酰基酶选择性抑制剂 实体瘤，抗炎 Ⅰ期，动物实验
CI-994（脂肪酸类） 组蛋白去乙酰基酶抑制剂 实体瘤 Ⅰ期
三氟丙酮（基酮类） 组蛋白去乙酰基酶抑制剂 癌症 临床前期
α-氯胺酮（基酮类） 组蛋白去乙酰基酶抑制剂 癌症 临床前期
罗咪酯肽 组蛋白去乙酰化转移酶抑制剂 皮肤 T 细胞淋巴瘤 2009 年 FDA 批准
AK-1、AK-7、AGK-2 III 类组蛋白去乙酰基酶（SIRT1-7）选择
性抑制剂
神经退行性疾病 不明确
NVP-LAQ824 IV 类组蛋白去乙酰基酶抑制剂 癌症 临床试验
HDACi 4b I 类组蛋白去乙酰基酶选择性抑制剂 亨廷顿疾病 动物实验
丁酸钠 I 类组蛋白去乙酰基酶抑制剂 癌症，阿兹海默症 动物实验
I-BET、JQ1 溴结构域蛋白拮抗剂 抗炎 动物实验
Ruxolitinib JAK1/2 骨髓纤维化 2006 年 FDA 批准进入临床
注 ：表中 I 类组蛋白去乙酰基酶包括 ：HDAC1、2、3 和 8 ；II 类组蛋白去乙酰基酶又分为 IIa 亚类，包括 HDAC4、5、7、9，及 IIb 亚类，包括 HDAC6 和
HDAC10 ；III 类组蛋白去乙酰基酶主要包括 Sirtuin（SIRT）1、2、3、4、5、6 和 7 ；和 IV 类组蛋白去乙酰基酶主要为 HDAC11
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2015,Vol.31,No.4114
表 2 目前已知的神经退行性疾病类型与相关的表观遗传学修饰
疾病类型 受累基因 重复序列 正常人重复数 患者重复数 DNA 甲基化修饰 组蛋白修饰
亨廷顿疾病 HTT（外显子 1） CAG 6-28 36-180 未知 是
脊髓小脑共济失调 8 型 ATXN8（外显子） CAG 16-37 68- ＞ 1000 未知 是
脊髓延髓肌萎缩症 AR（外显子 1） CAG 13-31 40 未知 是
费里德里希共济失调 FXN（内含子 1） GAA 5-30 70-1000 是 是
脆性 X 染色体综合征 FMR1（5 UTR） CGG 6-50 200-4000 是 是
共济失调综合征 FMR1（5 UTR） CGG 6-50 55-200 未知 是
脊髓小脑共济失调 8 型 ATXN8OS（3 UTR） CTA/G 16-37 68- ＞ 1000 未知 是
强直性肌营养不良 DMPK（3 UTR） CTG 5-37 ＜ 50 是 是
者 CGG 重复序列区的“CpG 岛”以及其上游的启动
子区都呈高度甲基化状态［103-105］。因此，这些表观
遗传学标记将会被用作一种新型的从控制上区分男
性和女性患者的 DNA 诊断方式［106］。
5 基于表观遗传学机制的生物技术和药物的
研发
在过去的 20 年里，围绕 DNA 甲基化修饰、组
蛋白翻译后修饰过程中催化剂展开的抑制剂筛查的
医药生物技术研发取得了长足的进展。目前，已经
得到了一大批有望用于肿瘤和癌症表观遗传治疗的
修饰酶抑制剂（表 1）。与此同时，基于小分子非编
码 RNA 表观遗传作用机制的 RNA 干扰技术也日臻
完善，并已被用于对未知基因功能的探查的基础研
究和对诸多癌症的干预和治疗实践。
大量的证据表明，癌症发生过程中伴随着表观
遗传修饰紊乱，导致癌细胞内许多癌基因的高表达
和抑癌基因的沉寂。利用所筛选出的 DNA 甲基化酶
抑制剂和组蛋白去乙酰基酶抑制剂已经表明可以有
效地恢复某些肿瘤细胞内的“肿瘤抑制基因”表达
的抑制和“癌基因”的高表达（表 1）。当前，常规
的抗肿瘤药物都无一例外地表现出高度低效问题，
而使用表观遗传药物或同时辅助常规抗肿瘤药物则
可以明显优于单独使用常规药物的疗效。现在，利
用 DNA 甲基化转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰基酶抑
制剂已经在包括乳腺癌、肺癌、宫颈癌、直肠癌及
白血病等癌症治疗和干预实践中取得了成效（表 1）。
相较于基因突变引起的遗传缺陷而言，基因的
表观遗传修饰紊乱有关的疾病具有可逆的特点，因
此，有望利用表观遗传药物对包括癌症等疾病在内
的疾病细胞实现“逆转”，使它们重新恢复为机能正
常的细胞或被特异性地去除。
近几年的研究也表明，在长期困扰医药界的阿
兹海默症、帕金森、弗里德里希共济失调综合征等
神经退行性疾病的发生过程中也伴随着表观遗传修
饰紊乱问题。因此，有望利用能够透过“血脑屏障”
的表观遗传修饰酶小分子抑制剂药物实现对这些长
期困扰医药界的重大疾病实现有效的干预和治疗。
简言之，当前基于表观遗传机制的生物医药技
术的研发已经进入到一个新的发展时期。从过去主
要针对肿瘤和癌症的干预及治疗药物的研发扩展成
针对包括心脑血管、糖尿病、神经退行性疾病等更
多疾病的干预和治疗的表观遗传生物医药技术研发。
在过去的 10 多年里，利用针对癌细胞内的 DNA 甲
基化和组蛋白乙酰化修饰酶类等靶点的表观遗传药
物已经在血液癌症治疗方面取得了明显成效，现在，
对于针对其他癌症、心血管疾病、代谢性疾病和神
经退行性疾病的更具特异性的“第二代”表观遗传
药物逐渐呈现出如火如荼的研发势头（表 1）。
概言之，基于表观遗传机制的生物医药技术的
研发将会围绕以下 3 个主要方面展开 ：（1）针对疾
病过程中的 DNA 甲基化和组蛋白甲基化修饰的改
变，研发更具特异性和针对性的 DNA 和组蛋白去甲
基化酶抑制剂和甲基激活剂，通过使用这些药物“校
正”患者体内 DNA 甲基化水平和组蛋白甲基化修饰，
使其恢复到正常人的甲基化水平，从而达到治疗目
的 ；（2）使用更具针对性和特异性的去乙酰基转移
酶抑制剂（HDACi）影响疾病过程中的低水平组蛋
白乙酰基化修饰水平，激活被表观遗传修饰沉默的
基因的表达水平 ；（3）利用靶向输送技术输送更具
特异性的靶向非编码 RNA 至病灶部位，进一步提高
2015,31(4) 115姜楠等：表观遗传学及现代表观遗传生物医药技术的发展
非编码 RNA 干扰的特异性和有效性，通过影响与疾
病过程密切相关的蛋白基因的表达实现对疾病的干
预或治疗。
6 结语
自 20 世纪 90 年代以来，表观遗传学及基于表
观遗传机制的生物医药技术的发展已经成为举世瞩
目的生物学热点。在短短 20 年里，DNA 甲基化修
饰、组蛋白翻译后修饰和非编码 RNA 等表观遗传基
础研究已经取得了长足进展。特别是围绕癌症、心
血管疾病和神经退行性疾病等重大疾病过程中的表
观遗传修饰异常的研究，不仅有助于理解生物的发
育、分化、自稳态维持、基因-环境互作等生物学基
础问题，而且也有助于快速研发出更具针对性，更
加有效的疾病治疗药物和技术方法。在过去的几年
里，一些基于癌症表观遗传机制改变的药物已经获
批用于临床治疗。相较而言，虽然针对心脑血管、
神经退行性疾病的表观遗传药物研究起步稍晚，但
发展势头强劲。就当前的总体趋势来看，基于表观
遗传修饰机制的药物和治疗技术普遍存在副作用大，
特异性低的问题。因此，如何有效利用现有分子生
物学和结构生物学的技术手段，进一步深入解析参
与表观遗传修饰的生物大分子和酶类的结构与功能，
更有效确定更具特异性的表观遗传药物已经成为当
前亟需解决的问题。尽管存在着这样或那样的问题，
但我们完全有理由相信，随着表观遗传修饰机制过
程研究的日益深入，基于表观遗传机制的疾病治疗
技术和药物研发终将会取得突破性的进展。
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