全 文 ：·综述与专论· 2013年第7期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
免疫应答主要分为先天性免疫和获得性免疫。
与获得性免疫系统相比，先天免疫不需要基因重组，
它的多样性依赖于若干先天免疫基因，它们的接合
变异型编码在宿主基因组中［1］。先天免疫可以对病
原体作出快速应答，并起防御第一道防线的作用。
先天免疫系统通过模式识别受体（Patten recagnition
receptors，PRRs）识别病原体，模式识别受体可以
检测到保守的微生物成分——病原体相关分子模
式（Pathogen associated moleculal patterns，PAMPs）。
先天免疫系统由几种模式识别受体组成，包括 Toll
样 受 体（Toll-like receptors，TLRs），NOD 样 受 体
收稿日期 ：2013-03-18
基金项目 ：内蒙古自然科学基金项目（2010MS0514），内蒙古大学校级创新训练计划项目（2012156）
作者简介 ：李奕平，女，研究方向 ：分子免疫学 ；E-mail ：yipingli1991@sina.com
通讯作者 ：王潇，男，副教授，研究方向 ：分子免疫学 ；E-mail ：wxiao1978@yahoo.com.cn
核苷酸结合寡聚化结构域 NOD 样受体（NLRs）
研究进展
李奕平  王潇
（内蒙古大学生命科学学院，呼和浩特 010021）
摘 要 ： 先天免疫系统是防御微生物的第一道防线。最近几年，人们发现一种新的蛋白家族——核苷酸结合寡聚化结构域
NOD 样受体 (NLRs)，可以识别、抵御微生物病原体，在动物和植物体内的先天免疫中起重要作用。NLR 蛋白激活后导致 NF-κB，
MAPK 或半胱氨酸天冬氨酸酶的激活，从而介导炎症反应。对 NLR 家族及与之相关的炎症性疾病进行论述，并对 NLR 家族在炎症
性疾病治疗的应用前景作展望。
关键词 ： 先天免疫 NLRs NOD1 NOD2 炎症疾病
Advance in the Nucleotide Binding and Oligomerization Domain
（NOD）-like Receptors （NLRs）
Li Yiping Wang Xiao
（College of Life Sciences of Inner Mongolia University，Hohhot 010021）
Abstract:  The innate immune system is the first line of defense against microorganisms, recent studies identified a new kind of protein,
the nucleotide binding and oligomerization domain (NOD)-like receptors (NLRs) which can recognize and respond against pathogens, play an
important role in the innate immune of the plant and animal. Activation of NLR proteins results in inflammatory responses mediated either by
NF-κB, MAPK or Caspase-1 activation. The paper summarized the NLR family and the inflammatory diseases associated with it. The NLR family
in the treatment of inflammatory diseases were also prospected.
Key words:  Innate immune NLRs NOD1 NOD2 Inflammatory diseases
（NOD-like receptors，NLRs）和 RIG-1 样受体（RIG-1
like receptors，RLRs）。TLRs 在细胞表面和核内体识
别细菌，而 NLRs 和 RLRs 在细胞溶质中检测细菌成
分。哺乳动物 TLRs 可以感受细胞表面及核体中由
细菌引起和自身配体引起的大量炎症。近期的研究
发现核苷酸结合寡聚化结构域 NLRs 可以在细胞内
识别 PAMPs。这一细胞溶质 PRRs 的发现说明一些
回避胞外检测的细菌在宿主细胞溶质中可被另一条
识别路线所识别［2-4］。
1 NLR 家族
NLR 蛋白家族是细胞内 PRRs 中的一个大家族，
2013年第7期 37李奕平等 ：核苷酸结合寡聚化结构域 NOD 样受体（NLRs）研究进展
这类蛋白质的特征是带有一个被称作 NACHT（或
NBD/NOD）的中央寡聚化结构域［5］。NLRs 是哺乳
动物先天免疫系统的重要组成部分，充当细胞内受
体，检测病原体和组织损伤引起的内因性分子加工。
这个家族也被称为 CATERPILLER，NOD，NACHT-
LRR 或 NOD 样受体［6］。NLRs 蛋白家族中，蛋白质
的一般结构域包括一个 N 末端效应器结合区域，这
一区域由蛋白质 - 蛋白质相互作用结构域组成，如
半胱天冬酶补充结构域（CARD），热蛋白结构域
（PYD）和杆状病毒抑制重复序列结构域。此外，还
有一个中央 NOD 结构域和大量 C 末端富含亮氨酸重
复序列，中央 NOD 结构域对核酸结合和自我寡聚化
非常重要，而 C 末端富含亮氨酸重复序列用来检测
保守的微生物模式和调节 NLR 活性［7-9］。
NLR 蛋白是一个多样的蛋白质家族，以 N 末端
结构域为基础，NLRs 可以分成 3 个亚家族，也被
称 CARD-containing NODs、PYD-containing NALPs 和
BIR-containing NAIPs［2］。NLRs 涉及多种信号通路的
激活，对各种各样的微生物群体具有特异性，从而
控制宿主——病原体的交流。NLRs 与其同源激动剂
的结合可以启动一个信号级联反应，最终导致核转
录因子 κB（NF-κB）的上流调节和促炎性细胞因子
的产生。不同于大多数 PRMs，NLRs 是细胞内微生
物传感器，在宿主细胞质隔间中识别确定的微生物
产物。
NLR 蛋白的激活导致由 NF-κB、MAPK 或半胱
氨酸天冬氨酸酶激活介导的炎症反应［10］，连同其家
族分泌物也与炎症疾病有关，说明这些分子在维持
宿主 - 病原体相互作用和炎症反应中有重要作用。
因此，理解 NLR 的信号对各种各样传染性和炎症性
疾病的治疗性干预很重要。迄今为止，已经知道可
识别细菌的细胞壁成分，IPAF 和 NAIP 识别细菌的
鞭毛蛋白，NALP1 显示可检测炭疽致死毒素［7］。这里，
我们主要讨论 NOD1 和 NOD2 的识别途径以及与炎
性疾病的关系。
2 NOD1 与 NOD2
NOD1 和 NOD2 蛋 白 是 哺 乳 动 物 NLR 家 族 中
最先发现的细胞内微生物传感器，它们都是 NLRs
家族 CARD 亚家族中的成员，NOD1 包含一个单一
CARD 结构域，NOD2 在 N 末端包含两个 CARD 结
构域［8］。
细菌通过它们细胞壁的结构和肽聚糖（PG）层
的厚度被分为革兰色阳性和革兰氏阴性菌，革兰色
阳性菌肽聚糖层厚，革兰色阴性菌肽聚糖层薄。NO-
D1 和 NOD2 蛋白可识别细菌细胞壁的肽聚糖（PG）
成分，但是其识别的基序是不一样的。NOD1 识别
N-乙酰葡糖胺胞壁酸二糖，其识别的最小的成分是
g-D-glutamyl-meso-DAP，与一个末端氨基酸是中央二
氨基庚二酸（mDAP）的三肽结合，mDAP 是多数革
兰氏阴性菌细胞壁的成分（11）。人类 NOD1 对肽聚糖
三肽结构的识别是高度特异的，连接在 mDAP 上的
一个附加氨基酸就可以使 NOD1 对这种细菌产物的
检测失效。此外，肽聚糖基序的识别具有寄主专一性，
如人的 NOD1 识别 L-alanine-g-D-glutamatemeso-DAP，
而鼠科的 NOD1 特异性识别四肽结构 L-alanine-D-
glutamate-meso-DAP-D-alanine 基序［11，12］。
NOD2 可识别胞壁酰二肽（MDP），胞壁酰二
肽的组成元素为 NAM-L-Ala-D-Glu，是一种革兰氏
阴性菌、阳性菌细菌肽聚糖共有的成分，这说明
NOD2 可抵御多种细菌。NOD2 可以从大量革兰氏阳
性和革兰氏阴性热杀细菌和细菌提取物中感受肽聚
糖。细菌 MDP 可以释放，且在细胞壁通过细菌水解
酶作用生物合成时，或通过宿主溶解酶素降解摄取
的细菌后，易于靠近 NOD2［11，13］。NOD2 对某些机
体有特异性，并不是所有含有大量肽聚糖成分的细
菌种类都有强烈的 NOD2 刺激活动。NOD2 配体识
别具有立体专一性，如被 NOD2 识别的是 MDP-LD，
而不是 MDP-LL 或 MDP-DD 形式。
3 NOD1 和 NOD2 与炎性疾病
在 NOD 蛋白应答细菌和细菌产物作用的研究
中发现，NF-κB 激活是这些蛋白产生促炎功能的重
要途径。NF-κB 一旦被激活，NOD1 和 NOD2 通过
CARD-CARD 相 互 作 用 补 充 Rip2［14］，Rip2 是 一 个
丝氨酸——苏氨酸激酶。有试验证明依赖 NOD1 和
NOD2 的 NF-κB 激活在缺乏 Rip2 的小鼠胚胎成纤维
细胞中被消除，但在添加 Rip2 之后会恢复，证明了
NOD1 和 NOD2 信号通路下游中 Rip2 的作用。Rip2
的齐聚反应导致 κB 激酶复合体的激活，随后释放，
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第7期38
同时激活 NF-κB 的核转位。NOD2 的激活同样诱导
NEMO 的泛素化，这个过程与推动特殊 NF-κB 应答
有关。
除了 NF-κB 途径，NOD1 和 NOD2 还可以激活
其他先天免疫反应。例如，NOD2 的 NACHT 和 LRR
在与线粒体外膜蛋白 MAVS 的联系中是非常重要
的［15］，MAVS 是一个与先天免疫应答 RNA 病毒有
关的衔接蛋白，MAVS 复合体刺激 IRF 的激活，诱
导类型 1 IFN 应答［16］。NOD2 与 MAVS 的相互作用
诱导 IRF3 的激活和 IFNβ 的产生。此外，通过一种
依赖 TBK1 和 IKKε 的机制，NOD1 和 NOD2 的激活
可以诱导含 RIP2 和 TRAF3 的蛋白复合体的形成，
导 致 IRF7 的 激 活 和 IFNβ 的 感 应。 事 实 上， 由 幽
门螺旋杆菌引起的感染可以通过一种依赖 NOD1 和
NOD2 的机制激活一个类型 1 IFN 应答，导致 Stat1
激活和进一步的细菌装载的清除［15，17］。
NOD1 和 NOD2 还可以增强自我吞噬作用，自
我吞噬是通过溶酶体介导的破坏过程，是细胞内微
生物移除的一个重要过程［18-20］。NOD1 和 NOD2 激
动剂可以诱导体外和体内的自我吞噬作用。NOD1
和 NOD2 蛋白都可与 ATG16L1 相互作用，且都与
ATG16L1 共集中在细胞质膜上［15，20］，ATG16L1 是
类泛素系统的重要组成，类泛素系统在自噬体的形
成中很重要。NOD1 通过自我吞噬限制细菌装载，
用 Shigella flexneri 感染之后，缺乏 NOD1 的细胞与
野生型细胞相比，细胞内的细菌含量更高［20］。
基因中编码 NOD1 和 NOD2 的遗传多态性被越
来越多的与慢性炎性疾病联系起来。NOD1 和 NOD2
在炎性疾病中的潜在作用已经通过一系列动物模型
的调查揭示出来。
许多活体内的研究已证明 NOD1 和 NOD2 在宿
主防御中的作用。例如，NOD1 和 NOD2 都能促进
细胞内病原体肺炎衣原体从肺中的清除。Nod1-/-和
Nod2-/-的老鼠会延迟清除肺部细菌且 iNOS 的表达
及 NO 的产生有缺陷，说明 NOD1 和 NOD2 可识别
C. pneumoniae。NOD1 与宿主抵御多种病原菌联系在
一起，肽聚糖的成分 meso-DAP（NOD1 激动剂）可
以通过 NOD1 激活人体上皮细胞来分泌抗菌因子和
细胞因子［21］。同样，NOD2 能检测细胞外的细菌如
金黄色葡萄球菌和细胞内的原生动物如刚地弓形虫，
被认为是宿主免疫的重要分子。
许多研究证明，缺乏 TLRs 的肠细胞中致病菌
的识别依赖 NOD1 的激活，与 NOD2 相比，在人感
染革兰氏阴性肠原杆菌的单层上皮细胞中，NOD1
对激活 NF-κB 是必要的“储备机制”，这种肠原杆
菌可以逃避 TLR 的感应。NOD1 也可充当 NOD2 的
储备。例如，在缺乏 NOD2 的巨噬细胞中，NOD1
激动剂完全有能力刺激细胞因子如 TNFα 和 IL-6 的
分泌，诱导 NF-κB 和 MAPK 激活［10，22］。
NOD2 的表达可使膜上皮细胞对细菌产物敏感，
增强趋化细胞因子 IL-8 和防御素的释放［22］。缺乏
NOD2 的老鼠的对 cytoinvasive Listeria monocytogenes
引起的口腔感染高度易感。因而，在维持肠道屏障
功能，抵御细胞病原体完整性时，NOD2 被认为充
当了分子哨兵的作用［23，24］。
越来越多的研究表明 NOD1 和 NOD2 信号的异
常会引起或造成各种各样的人类疾病。遗传研究表
明，一些 NOD2 变体与克隆式疾病（CD）的易感性
有关［25］，CD 是人类慢性复发缓解型炎症性肠病，
特征是回肠末端内部特殊的穿壁性炎症，以间断的
方式影响整个肠胃［23，25］。常见的 NOD2 突变的个
体纯合子或混合杂合子有大约 20 倍的发病风险［26］，
而杂合个体只有两倍的风险。生物化学和功能研究
显示，人类与 CD 相关的 NOD2 变体在应答 MDP 时
激活 NF-κB 的能力会下降或缺失，但对 LPS 激活仍
维持正常应答［27，28］。此外，从 CD 病人中分离出
的单核细胞或健康个体的纯合子、常见 NOD2 突变
的混合杂合子在 MDP 刺激后，TNFα、IL-6、IL-10
和 IL-1β 等炎性细胞因子的分泌减少。与 CD 相关的
NOD2 突变在 MDP 识别的选择性损伤中可引起功能
失活的表现型。
NOD2 编码基因的错义突变还与 Blau 综合征
的发病有关［26］。Blau 综合征是一种常染色体显性
遗传病，临床上主要表现为不依赖病原微生物刺
激的无菌性炎症，其发病相关基因位于 16 号染色
体，与 NOD2 基因相邻 NOD2 编码基因的错义突变
引起 NF-κB 持续活化，导致炎症的产生［29］。此外，
NOD2 多 态 性 与 EOS 综 合 征 的 发 病 也 有 关 系［30］，
EOS 在许多情况下可引起严重的并发症，如破坏
性的关节病或失明，EOS 综合征与 Blau 综合征遗
2013年第7期 39李奕平等 ：核苷酸结合寡聚化结构域 NOD 样受体（NLRs）研究进展
传 病 理 相 同， 均 是 由 于 CARD15 突 变 引 起 NF-κB
激活［30，31］。
4 展望
过去几年里在对 NLR 蛋白功能的理解中取得
了显著进展。一些 NLR 蛋白介导宿主对病原体感应
器的应答，可以在病原体入侵期间调节炎性反应。
NLR 信 号 引 起 NF-κB，MAPK 和 caspase-1 的 激 活，
从而引起炎性细胞因子，趋化因子和抗菌分子的感
应。迄今为止，NOD1 和 NOD2 是 NLR 家族蛋白中
研究得最深入的。关于这些蛋白的试验研究给我们
提供了在宿主抵御和炎性疾病中这些先天免疫蛋白
多种作用的理解。
然而，许多关于 NLR 蛋白功能的问题还没有解
决。调节 NOD1/NOD2 活性的细胞机理仍有待研究，
同样，一些下游与 NOD 信号复合体有关的事件如
NF-κB，应力激酶，IFN 应答，自我吞噬和其他过程
的激活也有待研究。重要的是，NOD1 和 NOD2 药
理学调制的治疗方法大部分仍未开发。其中一个关
键问题是 NOD1 或 NOD2 的活性是否可以被有效的
抑制而不会对宿主抵御内源性微生物和病原微生物
造成过度损伤。除此之外，还有许多问题有待解决，
如 NOD1 和 NOD2 之间是否存在相互作用 ；它们与
其他天然免疫受体又通过怎样的作用机制共同调节
天然免疫和特异性免疫。对这些问题的回答将为我
们研究人类抗感染、抗肿瘤和探索相关疾病的防治
提供新的切入点。
参 考 文 献
［1］ Bergboer JG, Zeeuwen PL, Schalkwijk J. Genetics of psoriasis ：
evidence for epistatic interaction between skin barrier abnormalities
andimmune deviation［J］. Invest Dermatol, 2012, 132（10）：
2320-2321.
［2］ Kanneganti TD, Lamkanfi M, Núñez G. Intracellular NOD-like
receptors in host defense and disease［J］. Immunity, 2007, 27（4）：
549-559.
［3］ Akira S. Innate immunity and adjuvants［J］. Philos Trans R Soc
Lond B Biol Sci, 2011, 366（1579）：2748-2755.
［4］ Monie TP, Bryant CE, Gay NJ. Activating immunity ：lessons from
the TLRs and NLRs［J］. Trends Biochem Sci, 2009, 34（11）：
5553-5561.
［5］ Inohara N, Nunez G. Cell death and immunity ：NODs ：intracellular
proteins involved in inflammation and apoptosis［J］. Nat Rev
Immunol, 2003, 3 ：371-382.
［6］ Ye ZM, Ting JPY. NLR, the nucleotide-binding domain leucine-rich
repeat containing gene family［J］. Curr Opin Immunol, 2008, 20
（1）：3-9.
［7］ Wilmanski JM, Petnicki-Ocwieja T, Kobayashi KS. NLR proteins ：
integral members of innate immunity and mediators of inflammatory
diseases［J］. Leukoc Biol, 2008, 83（1）：13-30.
［8］ Proell M, Riedl SJ, Fritz JH, et al. The nod-like receptor（NLR）
family ：a tale of similarities and differences［J］. PLoS One, 2008,
3（4）：e2119.
［9］ Bonardi V, Dangl JL. How complex are intracellular immune receptor
signaling complexes?［J］. Frontiers in Plant Science, 2012, 3 ：
237.
［10］ Correa RG, Milutinovic S, Reed JC. Roles of NOD1（NLRC1）
and NOD2（NLRC2）in innate immunity and inflammatory
diseases［J］. Biosci Rep, 2012, 32 ：597-608.
［11］ Kaparakis M, Philpott DJ, Ferrero RL. Mammalian NLR proteins ；
discriminating foe from friend［J］. Immunology and Cell Biology,
2007, 85 ：495-502.
［12］ Magalhaes JG, Philpott DJ, Nahori MA, et al. Murine Nod1 but not
its human orthologue mediates innate immune detection of tracheal
cytotoxin［J］. EMBO Rep, 2005, 6 ：1201-1207.
［13］ Meylan E, Tschopp J, Karin M. Intracellular pattern recognition
receptors in the host response［J］. Nature, 2006, 442 ：39-44.
［14］ Tattoli I, Travassos LH, Carneiro LA, et al. The nodosome ：Nod1
and Nod2 control bacterial infections and inflammation［J］.
Semin Immunopathol, 2007, 29（3）：289-301.
［15］ Correa RG, Milutinovic S, Reed JC. Roles of NOD1（NLRC1）
and NOD2（NLRC2）in innate immunity and inflammatory
diseases［J］. Biosci Rep, 2012, 32 ：597-608.
［16］ Seth RB, Sun L, Chen ZJ. Antiviral innate immunity pathways
［J］. Cell Res, 2006, 16 ：141-147.
［17］ Watanabe T, Asano N, Fichtner-Feigl S, et al. NOD1 contributes to
mouse host defense against Helicobacter pylori via induction of type
I IFN and activation of the ISGF3 signaling pathway［J］. Clin
Invest, 2010, 120 ：1645-1662.
［18］ Cooney R, Baker J, Brain O, et al. NOD2 stimulation induces
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第7期40
autophagy in dendritic cells influencing bacterial handling and
antigen presentation［J］. Nat Med, 2010, 16 ：90-97.
［19］ Travassos LH, Carneiro LA, Ramjeet M, et al. NOD1 and NOD2
direct autophagy by recruitingATG16L1 to the plasma membrane at
the site of bacterial entry［J］. Nat Immunol, 2010, 11 ：55-62.
［20］ Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S, Philpott DJ. NOD proteins
link bacterial sensing and autophagy［J］. Autophagy, 2010, 6 ：
409-411.
［21］ Uehara A, Fujimoto Y, Fukase K, Takada H. Various human
epithelial cells express functional Toll-like receptors, NOD1 and
NOD2 to produce anti-microbial peptides, but not proinflammatory
cytokines［J］. Mol Immunol, 2007, 44（12）：3100-3111.
［22］ Kim YG, Park JH, Daignault S, et al. Cross-tolerization between
NOD1 and NOD2 signaling results in reduced refractoriness to
bacterial infection in NOD2-deficient macrophages［J］. Immunol,
2008, 181 ：4340-4346.
［23］ Rosenstiel P, Till A, Schreiber S. NOD-like receptors and human
diseases［J］. Microbes and Infection, 2007,9（5）： 648-657.
［24］ Schreiber S, Rosenstiel P, Albrecht M, et al. Genet-ics of Crohn
disease, an archetypal inflammatory barrier disease［J］. Nat Rev
Genet, 2005, 6 ：376-388.
［25］ Biswas A, Petnicki-Ocwieja T, Kobayashi KS. Nod2：a key regulator
linking microbiota to intestinal mucosal immunity［J］. Mol Med
（Berl）, 2012, 90（1）：15-24.
［26］ 黄鸿眉 . NOD1、NOD2：两个重要的天然免疫胞内识别受体［J］.
国际免疫学杂志 , 2006, 29（1）：23-26.
［27］ Podolsky DK. Inflammatory bowel disease［J］N Engl J Med,
1991, 325 ：928-937.
［28］ Bonen DK, Ogura Y, Nicolae DL, et al. Crohn’s disease-associated
NOD2 variants share a signalling defect in response to lipopolysac-
charide and peptidoglycan［J］. Gastroenterol, 2003, 124 ：140-
146.
［29］ Albrecht M, Domingues FS, Schreiber S, Lengauer T. Structural
localization of disease-associated sequence variations in the
NACHT and LRR domains of PYPAF1 and NOD2［J］. FEBS
Lett, 2003, 554（3）：520-528.
［30］ Borzutzky A, Fried A, Chou J, et al. NOD2-associated diseases ：
Bridging innate immunity and autoinflammation［J］. Clin
Immunol, 2010, 134（3）：251-261.
［31］ Okafuji I, Nishikomori R, Kanazawa N, et al. Role of the NOD2
genotype in the clinical phenotype of Blau syndrome and early-
onset sarcoidosis［J］. Rthritis Rheum, 2009, 60（1）：242-250.
（责任编辑 狄艳红）