全 文 ：·技术与方法·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2012年第8期
收稿日期 : 2011-12-08
基金项目 : 江西省科技支撑计划重点项目（2009BGA02100）, 江西农业大学博士科研启动基金资助项目（08-2064）
作者简介 : 周佳 , 男 , 硕士研究生 , 研究方向 : 微生物学 ; E-mail: leo-87722385@yahoo.com.cn
通讯作者 : 李昆太 , 男 , 博士 , 副教授 , 研究方向 : 微生物代谢调控 ; E-mail: atai78@sina.com
现代发酵技术在紫杉醇生产中的应用前景
周佳 程新 李昆太
（江西农业大学生物科学与工程学院，南昌 330045）
摘 要： 紫杉醇（Paclitaxel，商品名 Taxo1）是当今世界公认的广谱、疗效确切的二萜类抗癌药物，广泛用于卵巢癌、乳腺
癌等的治疗。对紫杉醇的药用价值及其生产技术概况进行综述，就利用现代发酵技术解决紫杉醇药源稀缺问题的前景进行详细探讨。
关键词： 紫杉醇 发酵技术 红豆杉
Application Perspective of Modern Fermentation Technology in
Taxol Production
Zhou Jia Cheng Xin Li Kuntai
（College of Biological Science and Engineering，Jiangxi Agriculture University，Nanchang 330045）
Abstract: Taxol is a highly functionalized, diterpene anticancer drug, which was widely used in treating breast and ovarian cancers. This
paper summarized the research advances of taxol’s application value and production technology of, especially discussed the potential perspective
of the modern frementation technology as a new approach to resolve the lack of taxol.
Key words: Taxol Frementation technology Taxus
界公认的广谱、疗效确切的天然抗癌药物，其分子
结构是由浆果赤霉素Ⅲ（baccatin Ⅲ）以及连接在
13 位碳上的苯丙氨酸衍生物构成的三环二萜类生物
碱［1］，如图 1 所示。美国化学家 Wani 等［2］最先从
太平洋短叶红豆杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离
提取到紫杉醇。紫杉醇是目前人们所了解的唯一一
种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物，细
胞接触紫杉醇后在细胞内积累大量的微管，而这些
微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞
分裂停止于有丝分裂期，从而阻断了细胞的正常分
裂［3］。1992 年 12 月 29 日，美国食品药品管理局
（FDA）正式批准紫杉醇上市，用于治疗卵巢癌和乳
腺癌。此后，临床上陆续发现紫杉醇对结肠癌、直
肠癌、膀胱癌、转移性乳腺癌，以及对肺癌、恶性
黑色素癌和肉瘤等，均表现出一定疗效。当前，紫
杉醇已成为国际抗肿瘤的主流药物之一。
近年来，恶性肿瘤、心脑血管疾病等严重危害
人类健康的重大疾病正呈现不断增加的趋势，给个
人、家庭和社会带来了巨大的经济负担。之前的抗
肿瘤药多以化学合成药（化疗药）为主，然而由于
这些化学合成药对人体具有极大的毒副作用，因此
从天然植物中寻求具有抗癌活性的高效低毒药物已
成为国内外药学界的研究热点。
自 20 世纪 50 年代末期首次从长春花中发现抗
癌活性成分长春碱以来，人们已运用各种方法从大
量的植物中筛选出具有抗癌作用的植物源活性组分，
如紫杉醇、喜树碱、长春花碱及其衍生物等。近年来，
这些植物来源性抗肿瘤药一直是市场销售份额最大
的一类抗肿瘤药，其中紫杉醇的销售额更是一直位
居所有抗肿瘤药物之首。
1 紫杉醇的生理作用及应用概况
紫杉醇（Paclitaxel，商品名 Taxo1） 是当今世
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2012年第8期60
图 1 紫杉醇的化学结构式
andreanae），为解决紫杉醇的药源危机开创了新的思
路和途径。到目前为止，国内外已报道的产紫杉醇
内生真菌多达 20 多个属［11］。例如，1996 年 Strobel
等［12］从西藏红豆杉（Taxus wallachiana）的小枝
中分离到一株产紫杉醇的内生真菌小孢拟盘多毛
孢（Pestalotiopsis microspora），其紫杉醇产量达到 50
μg/L ；Deng 等［13］从陕西秦巴山区的南方红豆杉中
分离筛选到一株产紫杉醇的内生真菌新种 Fusarium
solani，紫杉醇的产量可达 163.35 μg/L；王建锋等［14］
从南方红豆杉皮层中分离到一株瘤座孢菌，发酵产
物分析表明可产紫杉醇，产量为 185.41 μg/L ；黑龙
江大学周东坡教授［15］的课题组在产紫杉醇内生菌
方面进行了大量研究，他们从东北红豆杉树中分离
筛选到紫杉醇产量十分可观的内生真菌树状多节孢
（Nodulisporium sylviform），而且系中国的新记录种和
新记录属，经过一系列的菌种选育，紫杉醇的产量
达到了 516.37 μg/L，为目前报道紫杉醇产量最高的
菌株。
除了红豆杉属植物外，从非红豆杉属植物中也
分离到了可产紫杉醇的内生真菌。例如，Gangadevi
等［16］从木橘（Aegle marmelos Correa ex Roxb）中分
离筛选到一株产紫杉醇的内生真菌 Bartalinia robilla-
rdoides Tassi，紫杉醇产量可达 187.60 μg/L ；Li 等［17］
从榧树（Torreya grandifolia）中分离筛选到一株产紫
杉醇的内生真菌 Periconia sp. ；Kumaran 等［18］从夹
竹桃（Wrightia tinctoria）叶子中分离筛选到一株产
紫杉醇内生真菌 Phyllosticta tabernaemontanae，紫杉
醇产量可达 461 μg/L；严冰等［19］从柏树（Cupressacea）
中也分离到产紫杉醇的内生真菌。这充分说明了紫
杉醇产生菌具有生物多样性，同时也显示了紫杉醇
产生菌宿主的生物多样性。
3.1.2 提高植物内生真菌紫杉醇发酵产量的策略
目前的紫杉醇生产技术，即从红豆杉原料中直接提
取紫杉醇或其中间体的方法，已远不能满足市场需
求。由于微生物发酵法具有菌体生长快、发酵周期短、
产物产率高、生产成本低且发酵过程易实现自动化
控制等诸多优势，因此利用植物内生真菌工业化发
酵产紫杉醇或中间体，是解决该问题的有效途径。
微生物发酵的生产水平取决于生产菌种的特
性和发酵条件，因此菌种改造在工业化发酵过程
2 紫杉醇的工业化生产现状
尽管对紫杉醇的研究和开发已成为抗癌药物研
究的主攻方向之一，然而目前的生产技术主要是从
红豆杉原料中提取紫杉醇或其中间体的方法。由于
红豆杉成树一般需要 100-250 年，加之紫杉醇在树
皮中的含量较低（平均含量约 0.015％），生产 1 kg
紫杉醇大概需要 7 000 kg、相当于 2 000-2 500 棵成
年红豆杉树木的原料［4］。由于对其过度开发，天然
紫杉醇面临匮乏与枯竭，加之引种驯化困难、人工
栽培周期长、活性组分产量低，使得传统的从红豆
杉植株中直接提取紫杉醇的方式受到极大的限制和
挑战。为此，红豆杉属植物的资源问题已经引起各
国环保专家和政府的高度重视，我国已将红豆杉列
为一级珍稀濒危保护植物。
另外，紫杉醇的分子结构十分复杂，分子中有
众多的功能基团和立体化学特征。尽管早在 1994 年
紫杉醇的全化学合成就获得了成功［5］，但是由于其
反应步骤多，需大量使用手性试剂，反应条件极难
控制，制备成本十分昂贵，难以适合大规模工业生产。
因此，寻求新的药源途径生产紫杉醇，成为了国内
外药学界需迫切解决的课题。
3 利用现代发酵技术生产紫杉醇的概况与
前景
3.1 植物内生真菌发酵产紫杉醇
3.1.1 产紫杉醇的内生真菌 植物内生菌是一种分
布广、种类多、生物学功能多样的宝贵微生物资源库。
在与宿主植物长期共进化过程中，内生菌可产生一
系列具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀虫、免疫抑制
及抗氧化等作用的生物活性物质［6-9］。因此，从植
物内生菌中寻找并开发新的生物活性物质成为国内
外学者研究的热点。
1993 年，Stierle 等［10］首次从短叶红豆杉中分
离到一株能产紫杉醇的内生真菌紫杉霉（Taxomyces
2012年第8期 61周佳等 ：现代发酵技术在紫杉醇生产中的应用前景
中具有十分重要的作用。借助一系列的菌种选育
手段，使得内生菌中的紫杉醇产量获得了大幅度
的提高［20］。例如，赵凯等［21，22］利用原生质体
诱变选育技术对产紫杉醇内生菌——树状多节孢
（Nodulisporium sylviform）进行了研究，筛选获得
了一株遗传性状稳定的高产菌株 UL04-5，其紫杉醇
产量提高到 418.24 μg/L。此外，赵凯等［23］还利用
基因组改组技术（Genome shuffling）选育获得一株
紫杉醇产量达 516.37 μg/L 的高产菌株 HDFS24-26。
Xu 等［24］通过紫外线和硫酸二乙酯复合诱变，也
选育获得了一株高产紫杉醇的诱变菌株镰刀菌属
（Fusarium maire）K178。随着紫杉醇生物合成途径
的分子生物学背景的日益清晰［25-28］，利用基因工程
技术有目的地改造产紫杉醇的内生菌菌株成为了可
能。有研究［29-31］表明，在产紫杉醇内生菌中克隆
紫杉醇生物合成途径中的限速酶，以增加关键酶的
表达量，可以显著提高内生菌合成紫杉醇的能力。
目前，在产紫杉醇内生菌的发酵工艺优化方面
也进行了大量研究。有研究表明，通过添加碳源、
氮源和紫杉醇前体物（苯丙氨酸、醋酸钠、丝氨酸、
苯甲酸钠等）、诱导子（水杨酸、硝酸银）、代谢旁
路抑制剂（肉桂酸、赤霉素、氯化氯代胆碱、α-蒎
烯等）等物质可显著提高内生真菌产紫杉醇的合成
量［32， 33］。孙春燕等［34］通过摇瓶培养方式，研究了
不同种类和浓度的碳源（葡萄糖和蔗糖）、氮源（硝
酸铵、蛋白胨和酒石酸铵）和前体（苯丙氨酸、苯
甲酸钠、对羟基苯甲酸和邻二苯酚）对一种产紫杉
醇内生菌发酵产紫杉醇的影响，最终紫杉醇的产量
达 260 μg/L 左右。Xu 等［24］应用响应面法对镰刀菌
属（Fusarium maire）K178 的 培 养 基 组 分 NaOAc，
NH4NO3 和 MgSO4 进行了优化，优化培养基配方下
的紫杉醇产量可达 225.2 μg/L。
尽管利用内生真菌进行紫杉醇的发酵生产已显
示出诱人的前景和巨大的潜力，而且借助高产菌种
选育、发酵条件优化等手段使得内生菌产紫杉醇的
能力得到了大幅度提高。但需要说明的是，目前的
研究大多停留在实验室阶段，仍难以实现中型或大
型工业化规模的发酵生产［35］。究其原因，还在于缺
乏适合于工业化的高产菌株及其系统优化的发酵调
控策略。因此，寻找高产紫杉醇的内生菌株并建立
合适的发酵工艺控制路线，仍然是今后重要的研究
方向。
3.2 红豆杉植物细胞悬浮发酵产紫杉醇
由于植物细胞具有全能性，即单个细胞不仅在
适宜的环境下可分化发育成植株，而且还保留整株
植物所具有的合成次生代谢物的能力，这为通过植
物组织和细胞的发酵培养来获得其药用活性成分提
供了新的途径。目前，国内外学者对植物细胞悬浮
发酵培养技术进行了大量研究，其研究领域涉及培
养基的优化、前体物质的补加、诱导物和植物生长
调节剂的使用、生长动力学的考察、发酵工艺条件
的优化（培养温度、光照、通气等）以及新型植物
细胞生物反应器的研制等各个方面［36-41］。
自 1989 年 Christen 首次报道利用红豆杉细胞悬
浮培养技术生产紫杉醇后，国内外学者进行了大量
红豆杉愈伤组织培养和细胞悬浮培养的研究［42］。经
多年研究，已证明诱导子（如甲基茉莉酮酸、硝酸
银和水杨酸等）、氨基酸前体（Phe、Lys、Trp 和 Gly
等）、各种碳源（蔗糖、葡萄糖、麦芽糖和 D-果糖
等）和稀土元素（硝酸铈铵、硫酸镧等）等都对红
豆杉细胞生长和紫杉醇积累有明显影响［43］。Ma等［44］
对南方红豆杉植物细胞的悬浮培养进行了研究，培
养 23 d 后紫杉醇的最大产量达 14.2 mg/L。Wu 等［45］
同样以南方红豆杉为产紫杉醇的细胞株系，其紫杉
醇发酵产量可达 33-35 mg/L。Zhang 等［46］利用云南
红豆杉细胞进行悬浮发酵培养，紫杉醇产量在第 16
天达到 39.8 mg/L。日本 Mitsui 化学公司利用二步培
养结合高密度培养法，使红豆杉细胞在 200 L 的生
物反应器中紫杉醇产量保持在 140-295 mg/L。我国
在红豆杉细胞方面的研究也取得了一定的进展，但
主要集中在摇瓶以及小型生物反应器中进行悬浮培
养。例如，王振宇［47］在 1-L 气升式生物反应器中综
合研究了流体混合、条件培养基添加及甲基茉莉酮
酸酯多次添加对中国红豆杉细胞培养的影响，使得
云南紫杉烷产量达到了 565±47 mg/L。
尽管利用植物细胞悬浮发酵产紫杉醇的产量显
著高于用内生真菌，但是在植物细胞培养实施工业
化发酵生产上，还面临着一些难以解决的难题［48］。
首先，植物细胞悬浮培养与微生物发酵相比，细胞
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2012年第8期62
生长速度慢致使发酵周期过长，而且发酵过程工艺
控制相对较为严格且易染菌 ；其次，由于植物细胞
具有易形成集块、对剪切力敏感的特点，因此造成
发酵放大困难。例如，植物细胞高密度悬浮培养是
高效生产胞内代谢物质的一种比较有用的技术，然
而当植物细胞在反应器中浓度较高时，面临着如何
解决充分混合与均一供氧，如何克服剪切力对培养
细胞造成的伤害等一系列难题。以上因素严重制约
着利用植物细胞大规模工业化悬浮发酵生产紫杉醇。
4 展望
植物含有无可计数的次生代谢物，是药物的天
然宝库，从植物中筛选活性药用物质已受到各国极
大重视。自 20 世纪 60 年代以来的半个多世纪里，
国内外药学研究人员先后开发上市了包括长春花碱
系列、紫杉醇类、喜树碱系列、鬼臼毒素类和三尖
杉酯碱等在内的多种植物来源的抗癌药物。尤其是
以紫杉醇为代表的植物抗癌药的研发成功，极大地
激发了世界药学界开发植物抗癌药的热情。新型植
物抗癌药的整体崛起，使得传统化疗药黯然失色。
我国是世界上首屈一指的中草药生产大国和应
用大国。然而一些被用于临床治疗的名贵中药材由
于其野生资源短缺、人工栽培困难、生长速度缓慢、
药材产量极低，严重影响了这些珍稀名贵药材的深
度开发利用，一直不能满足市场需求。面对珍稀药
用植物资源如此巨大的匮乏和短缺，利用现代发酵
培养技术生产珍稀名贵药用植物中的活性成分是一
条行之有效的解决途径。

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（责任编辑 狄艳红）