全 文 ：·综述与专论· 2015, 31(6):42-47
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
1 自噬
1.1 自噬的过程及分类
自噬具有保守性，存在于大部分真核细胞中。
营养缺乏、氧化胁迫、盐胁迫或感染等不利条件，
均会诱导自噬发生。根据包裹物和运输方式的不同，
可以将自噬分为巨自噬（Macroautophagy）、微自噬
（Microautophagy）、分子伴侣介导的自噬（Chaperone-
mediated autophagy），后面提到的自噬均指巨自噬。
其大概过程是，首先在胞质中形成一个独立的双
层膜结构——吞噬泡，在各种蛋白质的协助下延
伸，最终包裹胞质，向溶酶体（动物）或液泡（植
物和酵母）移动并与其融合，所包裹的物质在水解
酶的作用下降解成小分子物质，再释放到胞质中被
重新利用［1，2］。根据其对降解对象的选择性，可分
为非选择性自噬和选择性自噬。前者非选择性的降
解胞质中的成分，后者选择性的降解细胞器和蛋白
收稿日期 ：2014-11-09
基金项目 ：国家自然科学基金项目（.31201409）
作者简介 ：王志舒，女，硕士，研究方向 ：植物自噬 ；E-mail ：15038138706@163.com
通讯作者 ：谭晓荣，女，博士，副教授，研究方向 ：活性氧和自噬相关研究 ；E-mail ：tanxr2012@gmail.com
线粒体自噬调控机制研究进展
王志舒  谭晓荣 刘洹洹
（河南工业大学生物工程学院，郑州 450001）
摘 要 ： 线粒体为细胞正常生命运动提供能量和物质 ；然而各种因素会导致线粒体损伤，衰老及功能紊乱，它们是细胞潜
在的危险因素，必需及时清除，线粒体自噬可以起到这一作用，维持细胞稳态。当细胞处于恶劣环境时，线粒体自噬可通过降解
线粒体补充生命必需物质，从而度过危机维持生存。另外线粒体自噬会在某些情况下通过降解正常线粒体来维持线粒体质量和数
量的平衡。不同生物中具有不同的线粒体自噬途径和机制，酵母中主要通过 Atg32 磷酸化调控线粒体自噬 ；哺乳动物中则存在分
别由 Parkin-PINK1、Nix、FUNDC1 等不同蛋白介导的线粒体自噬调控机制 ；植物线粒体自噬的研究主要集中在拟南芥，其途径及
具体调控机制尚不明确。综述了近年来酵母、动物和植物中线粒体自噬的作用机制及调控因子等方面的研究进展。
关键词 ： 线粒体自噬 ；酵母 ；哺乳动物 ；植物
DOI ：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.06.005
Research Advances in the Regulation Mechanism of Mitophagy
Wang Zhishu Tan Xiaorong Liu Huanhuan
（College of Biological Engineering，Henan University of Technology，Zhengzhou 450001）
Abstract: Mitochondria provide energy and materials for cells, while a variety of factors can lead to damage, aging and dysfunction of
mitochondria, and they are potentially dangerous for the cells and must be cleared promptly. Mitophagy can fulfill above task and maintain
cell homeostasis. Under some severe conditions, mitophagy supplies living-essentials by degrading mitochondria and helps the cells survive.
Additionally mitophagy may play a role in controlling the quantity and quality of mitochondria through degrading some normal mitochondria.
There are different pathways and mechanisms in different organisms. In yeast, mitophagy is mainly regulated by phosphorylation of Atg32. In
mammals, mitophagy is protein-mediated by Parkin-PINK1, Nix and FUNDC1 respectively. Research on mitophagy in plants is mainly focused
on Arabidopsis thaliana only, and the mechanism is not well understood yet. Here we review the research advances in mitophagy in yeast,
mammals and plants, with focus on the mechanisms and factors involved.
Key words: mitophagy ；yeast ；mammal ；plant
2015,31(6) 43王志舒等 ：线粒体自噬调控机制研究进展
质。选择性自噬主要包括 Cvt（Cytoplasm to vacuole
targeting）途径、线粒体自噬（Mitophagy）、过氧化
酶体自噬（Peroxisome）等。
1.2 线粒体自噬
线粒体是胞内活性氧（reactive oxygen species，
ROS） 的 主 要 来 源， 包 括 超 氧 阴 离 子（O2
.-）、 过
氧化氢（H2O2）等。当线粒体受到 ROS 攻击，其
DNA、蛋白质、脂质损伤时，线粒体的电子传递链
发生异常，可能会导致 ROS 的进一步积累及线粒体
损伤。受损、衰老、功能紊乱的线粒体破坏细胞稳态，
可能导致 ATP 无法水解，产生过量 ROS，并释放死
亡相关蛋白［3］，非常危险，必需及时清除，而线粒
体自噬正好可以实现这一功能。
线粒体自噬是一个复杂的生理过程，能够维持
线粒体质量和数量的平衡，在饥饿及恶劣条件下维
持细胞生存，并具有维持细胞内环境稳定等功能［4］。
例如，线粒体分裂时产生的一些子代线粒体膜电位
较低，功能紊乱，会优先被线粒体自噬降解［5］。线
粒体自噬可以通过清除一部分线粒体而维持细胞内
线粒体的数量和质量的平衡。线粒体自噬不仅清除
受损的线粒体，也会降解正常的线粒体，当细胞处
于恶劣环境时，线粒体数量过多会加重运行的负担，
此时会降解正常的线粒体而维持生存［6］。
在酵母、植物和动物中，均存在线粒体自噬，
其诱导和调控机制有相似之处也各有不同。酵母线
粒体自噬始于位于液泡附近的自噬体组装位点 / 自
噬吞噬前体（Pre-autophagosomal structure/Phagophore
assembly site，PAS），且 PAS 只存在于酵母中，通
过磷酸化自噬相关基因 ATG32（AuTophaGy（ATG）-
related genes）， 使 PAS 定 位 到 特 定 线 粒 体。 哺 乳
动物红细胞中 Nix 具有相似于 ATG32 的作用，且
与 ATG32 具有相似序列，介导体细胞受损线粒体
降解和网织红细胞成熟过程中线粒体的清除。同时
PINK1 和 E3 连接酶 Parkin 以及 FUNDC1 也可以调
控受损线粒体清除途径［7］。不同条件下线粒体自噬
的诱导方式不同，不同类型细胞中的线粒体自噬机
制也不同。对于植物中的线粒体自噬的研究还很少。
研究表明拟南芥中也存在 TOR 基因，且对自噬起负
调控作用［8］，但是线粒体自噬调控因子尚不清楚。
另有研究表明氧化胁迫不仅诱导小麦根细胞发生巨
自噬，而且会诱导其发生线粒体自噬，降解受损及
产生过量 ROS 的线粒体，而这可能是细胞在氧化胁
迫条件下生存的策略之一［9］。目前植物线粒体自噬
相关机制尚有待于进一步研究［4］。
2 线粒体自噬调控机制
2.1 酵母线粒体自噬调控机制
酵母线粒体自噬主要由 ATG32 介导，ATG32 是
酵母线粒体外膜蛋白，由 529 个氨基酸组成，推测
具有单一的跨膜结构，其 N 端和 C 端分别暴露在胞
质和线粒体间质中［10］。ATG32 与 ATG8、 ATG11 相
互作用，构成启动聚合体，启动线粒体自噬，尤其
在氮饥饿条件下，ATG32-ATG11 作用增强，诱导线
粒体自噬的发生［11］。ATG32 是酵母线粒体自噬所
特有的，作为一种受体蛋白，ATG32 磷酸化使线粒
体自噬特异性的降解受损或多余的线粒体［4，11，12］。
ATG32 的敲除并不能影响非选择性自噬、Cvt 途径、
过氧化酶体自噬的发生，但完全抑制线粒体自噬的
发生。线粒体受损后，线粒体膜 ATG32 上 Ser-114
与 Ser-119 磷 酸 化， 尤 其 是 Ser-114 的 磷 酸 化， 介
导了 ATG32-ATG11 复合体的形成和线粒体自噬。
ATG32 与 ATG11 结合构成复合物，可以募集线粒
体到 PAS，一般认为 ATG32-ATG11 的结合是线粒
体降解的第一步。在募集线粒体过程中，ATG32 同
时与 ATG8 相互作用，其作用是促进吞噬膜包裹
线粒体［13］。酵母双杂交和免疫沉淀反应试验证明
ATG32 可 以 与 ATG11 和 ATG8 结 合。ATG11 是 选
择性自噬中的一种衔接蛋白，与自噬小体上的受
体蛋白识别定位。ATG8 与吞噬泡的扩张有关，而
LC3（Light Chain 3）是 ATG8 在哺乳动物中的同系
物，且 LC3 参与自噬体膜来源和目标识别过程［14］，
ATG8 与 LC3 分别与 ATG19 和 p62 结合，类似于酵
母中的 ATG8-PE 的作用［15，16］。在 ATG32 N-端裸露
在胞质的区域有一段 WXXI/L/V 序列（又称为 WQAI
结构域）［17］是 ATG8 结合域，同样存在于 ATG19、
p62［18-20］。
2005 年， 已 报 道 ATG11C 端 的 第 4 个 α 螺 旋
结构域与 ATG19 相互作用介导 Cvt 途径的发生［21］，
且 其 在 真 核 生 物 中 没 有 同 源 序 列［22］。2011 年，
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2015,Vol.31,No.644
Yoshimasa 等［23］证明在线粒体自噬中，ATG11 同一
区域与磷酸化的 ATG32 相互作用，介导线粒体自噬
的发生，通过控制 ATG32 磷酸化酶的活性或定位可
以调控线粒体自噬。但是关于 ATG32 磷酸化酶还没
有相关的报道。当 ATG32 缺失时，在利用非发酵性
碳作为碳源时，细胞生长正常，且胞内 ROS 水平不变，
这意味着存在另一条不依赖于 ATG32 的线粒体自噬
途径［22］。
2.2 哺乳动物线粒体自噬调控机制
2.2.1 Parkin 和 PINK1 介导的线粒体自噬机制 帕
金森病（Parkinson’s disease，PD）相关基因中有两
个与线粒体自噬相关的基因，PINK1（PTEN-induced
putative kinase protein 1，PINK1）和 Parkin，分别由
PARK2 和 PARK6 编码［24］，它们介导多细胞动物中
多种类型细胞线粒体自噬［25］，且更倾向于清除去极
化线粒体。
PINK1 介导有缺陷的线粒体清除。在正常线粒
体中，PINK1（64 kD）的表达量维持在很低的水平；
PINK1 在胞质内表达，由 581 个氨基酸组成，其 N
端有与线粒体识别的区域线粒体靶向序列（mitocho-
ndrial targeting sequences，MTS）、TM、Kinase［13］；
PINK1 通过与线粒体外膜上线粒体外膜转运酶（tra-
nslocase outer menbrane，TOM）复合物作用，进入线
粒体膜间腔，随后与内膜上的 TIM（translocase inner
menbrane）复合物作用，并且迅速的被内膜上的早
老 素 相 关 菱 形 蛋 白（Presenilin-associated rhomboid-
like protein，PARL）分解，这个过程使具有极性的
线粒体中 PINK1 的水平较低，抑制线粒体自噬在正
常线粒体中进行［26］。而当线粒体受损或功能障碍时，
线粒体膜电势减弱，PINK1 不能与 TOM 正常结合，
但仍能与线粒体外膜的结合，大量的在线粒体外膜
上聚集，并且从胞质中募集 Parkin 到线粒体膜上。
Parkin 是由 PARK6 基因（又称为 PARKIN 基因）
编码的含有 465 个氨基酸的 E3 泛素连接酶。它介导
受损线粒体的清除（线粒体自噬），在 PINK1 诱导
途径下游起作用。Parkin 过量表达产物聚集在线粒
体外膜，使多种外膜蛋白泛素化，如线粒体融合蛋
白（mitochondrial fusion proteins 和 mitofusin）MFN1、
MFN2。Parkin 能够通过介导哺乳动物细胞中 MFN1、
MFN2 的降解阻止线粒体的融合，从而使去极化线
粒体与正常线粒体区分开［27］，其主要作用是去极化
线粒体的识别。同时 Parkin 也可以使苍蝇中 MARF
（mitochondrial assembly regulatory factor） 和 VDAC1
（voltage dependent anion channel 1）［28，29］ 等 蛋 白 泛
素化，但 MARF 和 VDAC1 的降解过程还不清楚。
当 PINK1 在线粒体外膜积累时，Parkin 可以与
3 种 PINK1 的异构体结合，具体的分子机理还不清楚。
但采用系列突变试验证明 PINK1 通过磷酸化 Parkin
（目前还没有证据证明 PINK1 可以直接使 Parkin 磷
酸化）［30，31］ 和加强 E3 泛素连接酶的功能［32］ 控
制 Parkin 在特定线粒体上的聚集。随后，Parkin 使
线粒体外膜蛋白泛素化，泛素化的蛋白被受体蛋白
p62 识别，p62 标记在去极化的线粒体上，LC3 通
过与 p62 结合定位于去极化的线粒体上，使其被自
噬小泡包裹。p62 的作用至今还具有争议性，Huang
等［33］证明 p62 的敲除使线粒体自噬减弱，称 p62
是 Parkin 介导的线粒体自噬中所必需的，但其他途
径诱导的线粒体自噬中是否具有相同的作用还有待
于进一步研究证明。与此同时，Ambra1 与 Parkin 结
合，并作用于 PI3KIII，在识别的线粒体周围形成新
的吞噬泡，随后的吞噬泡的延展与 LC3 相关［34，35］。
2.2.2 FUNDC1 介 导 的 线 粒 体 自 噬 机 制 Liu 和
Chen 等［36］2012 年发现了一个新的介导哺乳动物细
胞线粒体自噬的受体分子 FUNDC1。FUNDC1 由 155
个氨基酸组成，在果蝇到人类的大部分哺乳动物中
具高度保守性。通过分馏法和 FUNDC1 抗体的免疫
染色法确定 FUNDC1 位于线粒体上，并且具有 3 个 α-
螺旋，是一种跨膜蛋白。其中膜外的 N 端氨基序列
中包含一段保守 LIR（LC3-interaction region）：Y（18）
xxL（21），可以与 LC3 相互作用，介导低氧诱导的
线粒体自噬。通过 LIR 保守结构域突变或敲除实验，
发现此结构域失活后能够抑制 FUNDC1 与 LC3 的相
互作用和线粒体自噬发生。为进一步了解 FUNDC1
与 LC3 相互作用和线粒体自噬调控机制，通过大量
的光谱分析发现 LIR 中的 Tyr 18 是一个可磷酸化位
点，而且低氧条件下磷酸化水平降低。推测在正常
情况下，FUNDC1 能被 Src 激酶磷酸化。低氧情况下，
Src 激酶的活性降低，导致 FUNDC1 磷酸化水平降低，
从而促进其与 LC3 相互作用和线粒体自噬。
2015,31(6) 45王志舒等 ：线粒体自噬调控机制研究进展
2.2.3 Nix 介导线粒体自噬机制 Nix 是 Bcl-2 家族
中 的 一 种 类 NIP3 蛋 白（NIP3-like protein X，NIX，
又称为 BNIP3L）。Nix 可以作为一种线粒体受体蛋
白 与 ATG8 的 同 系 物 LC3 和 GABARAP（receptor-
associated protein）［37］相互作用。在哺乳动物红细胞
的成熟过程中，Nix 介导的线粒体自噬对于线粒体
的移除起到至关重要的作用［7］，是一种不可或缺的
物质，它的功能类似于酵母线粒体自噬中的 ATG32，
但 又 不 尽 相 同。ATG32 的 N 端 有 一 段 WXXI/L/V
序列，Nix 的 N 端也存在一段 WXXL 序列。Nix 的
WXXL 结构域可以与 ATG8 同系物连接，特别是与
LC3 和 GABARAP 作 用 时，Nix 的 结 合 程 度 更 强。
在 体 外 培 养 的 细 胞 中，Nix 通 过 自 身 LC3 结 合 域
使 GABARAP-L1 聚集到受损线粒体，在红细胞中，
Nix：LC3/GABARAP 结合受阻，线粒体自噬增强［37］。
Nix 可以引起细胞死亡和自噬。Nix 最初的发现
源于它与 BNIP3 的 cDNA 具有 56% 的相似性。Nix
在功能上也与 BNIP3 具有相似性，它们的 C 端跨膜
域通过与 BCL2 和 BCL-XL 作用，诱发细胞凋亡。当
然也有不同之处［38］。对于 Nix 的功能，目前主要有
3 种假说。一是 Nix 引起线粒体去极化，激活自噬清
除线粒体。有证据支持这种假说 ：体外培养 Nix 缺
陷网织红细胞，发现线粒体的清除受阻［39］。第二，
Nix 具有一种新功能，募集自噬相关的组分 ；独立于
它的另一种功能，使线粒体去极化。Nix 与酵母中
其他的自噬相关蛋白不具同源性［40］，而且在真核细
胞中，Nix 缺陷并不能减弱自噬强度，但却使线粒体
与自噬泡的识别受阻［41］。第三，Ivan Dikic 认为 Nix
作为一种衔接蛋白，可以与 LC3 互作，将相关的蛋
白募集到线粒体［42］，并与自噬体膜的延伸有关［37］。
Zhang 等［42］通过小鼠实验得出的结论支持 Nix 受体
假说，并进一步说明起作用的功能域中具有 3 个连
续的疏水氨基残基并且侧端带电。最后一种假说中，
Nix 在细胞死亡和自噬这两个过程中共同作用［43］。
2.3 植物线粒体自噬调控机制通路
目前，植物自噬、线粒体自噬研究较多地集中
于拟南芥和简单藻类。植物在营养饥饿时通过自噬
降解一些物质缓解压力［44］；自噬可调控细胞死亡以
应对病原体免疫反应［45］。当植物细胞受到氧化胁迫
时会通过自噬降解特定的蛋白，同时通过线粒体自
噬降解一部分线粒体缓解胞内氧化胁迫［8］。在小麦
根中，氧化胁迫不仅引起非选择性自噬也可引起线
粒体自噬［4］。植物中参与线粒体自噬的蛋白及因子
尚不清楚，但已知拟南芥中不具有明显的 ATG11、
ATG32 和 ATG33 同源物［4］。但最新研究在拟南芥
中发现 ATG11，且证明 ATG11（也可能是 ATG101）
在巨自噬和线粒体自噬中为 ATG1/13 复合体起到重
要的支架连接作用，ATG11 缺乏植株提前衰老且对
C 和固定 C 缺乏异常敏感［46］。现在已知的植物中存
在 ATG8、ATG3、ATG6 等自噬相关蛋白，但目前只
发现一种与线粒体自噬相关的蛋白——ATG4。一些
线粒体毒性物质尤其是抗霉素 A 处理可导致植物体
内 ATG4 表达大幅度增加（最高达 6 倍），由此推测
ATG4 在线粒体自噬中具有一定的作用［46］。ATG4
是自噬小泡膜蛋白［47］，在植物细胞受到氧化胁迫时，
ATG4 识别受损线粒体，使自噬小泡定位到特定线
粒体上，但 ATG4 的受体蛋白仍不清楚。ATG4 是一
种半胱氨酸蛋白酶，可以通过剪切和去脂作用调节
ATG8 蛋白的脂化修饰。已发现在拟南芥 ATG4 存在
两个拷贝——AtAtg4a 和 AtAtg4b。AtAtg8 在拟南芥
中具有 9 个拷贝（AtAtg8a-i）［48］，这两种 AtAtg4 对
9 个 AtAtg8 的不同处理过程现在还不清楚。目前为
止，植物线粒体自噬调控机制尚未明确，但根据已
知的酵母或哺乳动物线粒体自噬过程推测。
3 结语
人类多数癌症、肿瘤［45］、肌肉性疾病［45］、神
经变性疾病的发病机理与线粒体是否稳定有关。现
已证明帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病的发病
与线粒体功能紊乱有关。线粒体是细胞能量代谢和
细胞存活、死亡的重要调控器。线粒体损伤使 ROS
积累、ATP 产生异常，并进一步导致线粒体 DNA 损
伤，发生功能紊乱。线粒体自噬可清除功能紊乱的
线粒体，以减弱细胞内 ROS 的积累，降低细胞癌化
率，避免细胞凋亡、坏死。线粒体自噬机理的研究
可为现阶段癌症、肿瘤、神经变性等疾病提供新的
治疗方向，如可通过调控线粒体自噬而防止或减轻
病变。已有研究证明，通过诱导线粒体自噬发生，
促使肿瘤细胞死亡是一种可行的肿瘤治疗方案，如
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2015,Vol.31,No.646
低强度超声波可在姜黄素存在条件下诱导线粒体自
噬，从而促进鼻咽癌 CNE2 细胞死亡［49］。利用诱
导多能干细胞治疗肿瘤是近年来新的研究方向，而
Vazquez-Martin 发现线粒体自噬参与诱导多能干细
胞的转化过程，从而为通过调控线粒体自噬治疗肿
瘤提供了又一思路［26］。由于不同的因素诱导的线粒
体自噬具有不同的途径，在不同组织发生的线粒体
自噬的机制也不尽相同。但具体的诱导信号通路还
未明确，有待进一步的深入研究。近几十年来，已
逐渐弄清酵母及哺乳动物细胞中的线粒体自噬调控
机制，而植物中的研究尚处于探索阶段，线粒体自
噬是否参与植物免疫反应及植物抗病，尚待进一步
研究。
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（责任编辑 狄艳红）