全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
B IO TECHNOLOGY　BULL ETIN 2009年第 11期
Wnt信号通路及其与疾病的关系
韩萍萍 郑若男
(福建师范大学生命科学学院发育实验室 ,福州 350108)
　　摘 　要 : 　W nt信号通路是参与胚胎及器官发育的主要 4大类信号传导途径之一 ,对胚胎及器官发育起着不可替代的作
用。对其在疾病产生中的作用做了简要的概述 ,以期在发育生物学、生物医学及交叉学科的研究上带来全新的革命。
关键词 : 　W nt W nt信号通路 　疾病产生
Wnt Signal Pathway and Its Role in D isease
Han Pingp ing Zheng Ruonan
(Key Laboratary of Fujian province for Developm ent B iology and N euroscience, the College of L ife Sciences, Fujian N orm al University, Fuzhou 350108)
　　Abs trac t: 　W nt signaling pathway is one of the main four categories of signal transduction pathway involving in embryo and organ
development. It also p lays an irrep laceable role in the embryo development and organogenesis. In this paper, a brief overview about the
role in various diseases was discussed, which would bring a new revolution among developmental biology, biomedical research and
cross2discip linary.
Key wo rds: 　W nt　W nt signaling pathway　D iseases
收稿日期 : 2009207220
作者简介 :韩萍萍 (19842) ,女 ,在读硕士 ,研究方向 :器官发育的分子机制 ; E2mail: hpp0620@126. com
　　多细胞动物的发育过程是一个复杂而又高度协
调的过程 ,此期间信号传导是细胞间通讯的主要形
式 ,由信号细胞产生信号分子 ,诱导靶细胞发生特定
的某种反应。靶细胞通常通过特异性受体识别细胞
外信号分子 ,并把细胞外信号转变成细胞内信号 ,引
起细胞发生反应 ,这个过程称为信号传导 ( signal
transduction)。参与胚胎及器官发育的主要 4大类信
号传导途径有 W nt、TGFβ/BMP、Hedgehog和 FGF。
其中 W nt信号通路是公认的在胚胎发育过程中对图
式形成和分化起指导作用的一种重要的信号系统。
1　W n t及其信号通路
1. 1　W nt基因及其蛋白
最早的 W nt基因是由 Nusse等于 1982年发现
并报道 ,从鼠类乳腺癌病毒 (MMTV )诱导的小鼠乳
腺癌中克隆出的种原癌基因 ,当时被称为 in t21基
因。接下来的研究发现 in t21基因与 1973年 Sharma
报道的果蝇的无翅基因 W ingless ( w g ) 为同源基
因 [ 1 ] ,所以将两者合并命名为 W nt。后来运用 PCR
技术发现了大量 W nt家族成员 [ 2 ] ,从线虫到脊椎动
物的许多物种中均有 W nt基因家族员的存在 ,人类
基因组中已经发现和经试验证实共有 19个 W nt基
因 ,果蝇中有 7个。
W n t基因编码的 W nt蛋白家族属于分泌型糖蛋
白 ,它们通过旁分泌或自分泌作用与位于细胞膜上
的受体相结合 ,激活胞内的各级信号传导分子 ,调节
靶基因的表达。不同的 W nt配体根据其活性的差
异性可分为两大类 : W nt1 /wg类和 W nt5a 类 [ 3 ]。
W nt1 /w g类基因 (W nt1, 2, 3A, 7B , 8及 8B )在爪蟾胚
胎中异味表达时可以诱导次级体轴 ( secondary axis)
的形成并能够转化 C57MG乳腺上皮细胞 ,这类成员
通常激活 W nt/β2catenin通路 ;W nt5a类成员 (W nt4,
5A及 11 )可以降低细胞的黏着性 ,改变细胞的运动
形态 ,此类成员则是激活非经典 W nt信号通路。
W nt蛋白已被证实在动物胚胎发育中有很多的功
效 ,包括干细胞的增殖、细胞的极化和细胞的迁移
等 ,而 W nt信号调控紊乱则会导致发育缺陷 [ 4, 5 ]。
1. 2　W nt信号通路及其受体
目前已发现 W nt信号转导通路是从水螅、海
生物技术通报 B iotechnology　B u lle tin 2009年第 11期
葵、线虫和果蝇直到人类都存在的最基本的一条保守
的信号通路途径。W nt信号通路是一条繁杂的信号
网络 ,目前的研究认为至少有 3个分支 :经典 W nt通
路 ( canonicalW nt pathway) ,又叫 W nt/β2catenin通路 ,
该通路激活后导致细胞质内β2catenin的稳定和积
累 ,然后β2catenin进入细胞核内激活靶基因表达 [ 6 ] ;
W nt/PCP通路 (p lanar cell polarity pathway)主要通过
激活 D sh下游区、Rac、小 GTP酶、Rho和 Cde42等 ,从
而激活 c2jun N端激酶 JNK来发挥作用 ,参与细胞极
性的建立和细胞骨架重排 ,调节细胞骨架的不对称分
布和上皮细胞的协同极化 [ 7 ] ; W nt/钙离子 (W nt/
Ca2 + )通路主要由 wnt5a和 wnt11激活 ,可能通过 G
蛋白激活 PLC ( Phospholipase C)和 PKC (Proteinkinase
C) ,从而引起细胞内 Ca2 +浓度增加和 Ca2 +敏感信号
成分的激活 ,以调节细胞运动和细胞粘着性 [ 8 ] ,该通
路能拮抗经典的 W nt通路 (图 1)。
图 1　三条已知的 W n t信号通路
目前看来 ,尽管这 3条支路在胞内信号转导失
活的方式不同 ,但是最初的步骤均是 W nt配体和
Fzd受体的结合 ,各种 W nt配体和受体对不同分支
有一定的特异性 ,但是 ,同一个配体在不同细胞里又
可以激活不同的信号通路分支 ,这种特异性的控制
机理目前还很不清楚。W nt基因的开放读码框架显
示其编码的 W nt蛋白是分泌性糖蛋白 ,在进化过程
中高度保守。长度大约为 350～400个氨基酸 ,起始
为疏水信号序列。其后连接一个信号肽酶识别位
点 ,不含跨膜结构域 ,带有一段由 23～24个半胱氨
酸的几乎恒定的信号区。W nt蛋白分泌后可通过此
区 ,与细胞表面特异性受体卷曲蛋白 ( frizzled, Fz)受
体和辅助受体低密度脂蛋白受体相关蛋白 ( 1ow
density lipo2p rotein recep tor related p rotein5 /6, LRPS/
6)家族结合 ,启动 W nt途径。 Frizzled家族多是完
整的膜蛋白 ,为 7次跨膜蛋白 ,结构类似于 G蛋白
偶联型受体 ,其胞外 N2末端具有富含半胱氨酸的结
构域 ( cysteine rich domain, CRD ) [ 9 ] ,能与 W nt特异
结合。而低密度脂蛋白受体相关蛋白 LRPS/6是一
类具有单次跨膜结构的受体蛋白。 Frizzled 和
LRP5 /6对于 W nt信号的跨膜传导都是必需的 ,其
胞外部分可以与 W nt蛋白结合形成三聚或多聚的
配体一受体复合物。
2 W n t信号通路在疾病产生及器官发育中
的调控作用
2. 1　W nt信号通路在肝纤维化中的调控作用
肝纤维化 ( hepatic firbrosis)是肝脏对各种慢性肝
损伤的代偿反应所形成的一中肝脏疤痕组织 ,并导致
细胞外基质 ( extracellular matrix, ECM )、细胞群和细
胞因子的复杂改变 [ 10 ]。其中肝星状细胞 (HSC)的激
41
2009年第 11期 韩萍萍等 :W nt信号通路及其与疾病的关系
化和转化是肝纤维化的重要环节 ,而越来越多的研究
发现 W nt信号通路起关键作用。近年来 ,针对 W nt
信号通路在肝纤维化进程中的作用正成为又一研究
热点。
经试验证明 ,W nt信号通路的拮抗物都是通过
在胞外阻止 W nt配体与其受体 Frizzled蛋白的结合
来阻断 W nt信号通路 [ 11 ]。根据作用机制的不同可
以分为两类 [ 12, 13 ] :一类是 D ickkopf家族 (Dkk) ,它
是 LRP5 /6的抑制性配体 ,通过与 W nt受体复合物
的亚基 LRP5 /6结合 ,阻止 W nt2Frizzled和 LRP5 /6
间的相互作用 ,阻断经典的 W nt/β2catenin途径 ,保
留平行极性的信号通路。另一类包括 sFRP (分泌性
卷曲相关蛋白 )家族蛋白 ,W IF21 (W nt抑制因子 )和
Cerberus,它们通过与 W nt受体竞争性结合 W nt配
体 ,阻断 W nt的经典通路和平行极性通路。另外还
有其它蛋白的相互作用也同样具有阻断 W nt信号
通路的功能。因此 ,可通过 W nt信号通路的拮抗物
直接结合 W nt而阻止肝纤维化的形成 ,将来的此方
案的可行性可以为揭示肝纤维化的致病机制 ,同时
为其治疗和诊断提供可能。
2. 2　W nt信号通路在心血管病中的调控作用
近来的研究表明 : W nt信号通路也与心血管疾
病有关。W nt信号通路与心肌细胞凋亡和干细胞向
心肌细胞分化与心力衰竭有关 ,因此科通过抑制
GSK23β使 W nt/β2catenin 活性增强 ,改善心力衰
竭 [ 14 ]。W nt信号通路也与动脉粥硬化、冠心病及先
天性心脏病 [ 15 ]的发生有密切关系。并且 W nt信号
通路的激活导致高血压和心肌肥厚 [ 16 ]。
2. 3　W nt信号通路在肿瘤发生过程中的调控作用
许多的试验数据说明 , W nt信号通路也与肿瘤
的产生和发展是密切相关的 ,特别在上皮组织中非
常普遍。在这些组织中 ,致瘤性突变引起 W nt信号
转导途径的持续活化 (配体非信赖性 ) ,从而导致细
胞的异常增殖。现已阐明癌基因或者抑癌基因的突
变都可导致正常调控细胞增生的调节途径不适当的
活化 ,使细胞增生失控 ,致使肿瘤的产生。有资料表
明 W nt信号通路的突变通常与黑色素瘤、乳腺癌和
结肠癌等相关 [ 17 ]。
3　展望
综上所述 ,W nt信号通路是一条多环节、多作用
位点的开放通路 ,作为动物发育中关键的信号途
径 ,参与了从线虫到人类等不同物种的胚胎发育、
细胞分化过程及成体正常结构代谢的维持。该转
导途径在人类不同肿瘤中的广泛激活调节细胞的
生长、迁移和分化 ,已被公认为肿瘤发生过程中关
键的信号通路之一。因而在干细胞生物学和肿瘤
生物学以及发育生物学研究中越来越显现出其潜
在的价值。总之 ,对 W nt信号通路的研究 ,将给发
育生物学、生物医学及交叉学科的研究带来全新
的革命。
参 考 文 献
1　 Nusse R, Varmus HE. Cell, 1982, 31: 99～109.
2　 Yang2Snyder J, M iller JR, B rown JD, et al. Curr B iol, 1996, 6:
1302～1306.
3　 Gordon MD, Nusse R. J B iol Chem, 2006, 281 (32) : 22429～33.
4　 Nadir A, Kuchler SB , Haikel Y, et al. H istochem Cytochem, 2004,
52 (1) : 103～112.
5　 Logan CY, Nussc R. Annu Rev Cell Dev B iol, 2004, 20: 781～810.
6　 Huelsken J, Behrens J. Cell Sci, 2002, 115: 3977～3978.
7　 Huelsken J. Curr Op in Genet Dev, 2001, 11 ( 5 ) : 547～553.
8　 KuhlM, Sheldahl LC, Park M, M iller JR, Moon RT. Trends Gen2
et, 2000, 16: 279～83.
9　 Krieghoff E, Behrens J, Mayr B. J Cell Sci, 2006, 119 ( 7 ) : 1453
～63.
10　 Kawano Y, Kyp ta R. J Cell Sci, 2003, 116 (13) : 2627～34.
11　 Lotersztajn S, Julien B, Teixeira2Clerc F, et a1. Annu Rev Pharma2
col Toxicol, 2005, 45: 605～28.
12　 Mao B, W u W , Davidson G, et al. Nature, 2002, 417: 664～667.
13　 Huelsken J, B irchmeier W. Curr Op in Genet Dev, 2001, 11: 547
～553.
14　 H irotan S, Zhai P, Tom ita H, et a1. Circ Res, 2007, 101: 116 4
～1174.
15　 Sugimachi K, Tanaka S, Kameyama T, et a1. Clin Cancer Res,
2003, 9: 2657～2664.
16　 Goodwin AM, Kitajewski J, D’Amore PA. Growth Factors, 2007,
25: 25～32 .
17　 Wodarz A, Nusse R. Annu Rev Cell Dev B iol, 1998, 14: 59～88.
51