全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2010 年第 7 期
Hsp90 抑制剂的研究进展
何彩梅 李海燕 魏大巧 葛若梅
(昆明理工大学生命科学与技术学院，昆明 650224)
摘 要: 热激蛋白 90(heat shock protein 90，Hsp90)作为分子伴侣在调节细胞生长、分化、凋亡等方面发挥着重要的作
用。Hsp90 抑制剂能与 Hsp90 结合，使其功能丧失，造成细胞的多种生理活动缺陷，在 Hsp90 功能研究和癌症治疗方面具有潜
在的价值。综述了不同来源的 Hsp90 抑制剂及其作用机制，同时对新型 Hsp90 抑制剂的来源进行了探讨。
关键词: Hsp90 Hsp90 抑制剂 格尔德霉素 根赤壳菌素
Advances in Heat Shock Protein 90 Inhibitors
He Caimei Li Haiyan Wei Daqiao Ge Ruomei
(Faculty of Life Science and Technology，Kunming University of Science and Technology，Kunming 650224)
Abstract: Heat shock protein 90 is a kind of protein which plays very important roles in maintaining transformation and regulating
the function of proteins involved in apoptotic，survival and growth pathways as molecular chaperones． The binding of Hsp90 inhibitors to
Hsp90 may trigger Hsp90 function loss，cause cells physiological activities defects，they have potential value in Hsp90 function study
and cancer therapy． The paper summarized the different sources of Hsp90 inhibitor and its mechanism of action．
Key words: Heat shock protein 90 Hsp90 inhibitor Geldanamycin Radicicol
收稿日期:2010-01-29
基金项目:昆明理工大学人才培养基金项目(KKZ0200726028)
作者简介:何彩梅，硕士研究生，主要从事植物内生真菌及其次生代谢产物的研究;E-mail:shwjs@ 126． com
通讯作者:李海燕，E-mail:lhyxrn@ hotmail． com
Hsp90 是细胞质内最活跃的分子伴侣，它是由
多基因编码的一类蛋白家族，在细胞质中的含量丰
富，约占蛋白总量的 1% － 2%，胁迫条件下可高达
4% －6%。细胞质中 Hsp90 主要以二聚体的形式存
在，每个单体由 3 个结构域组成:一个位于 N-末端
的 24 － 28 kD ATP 结合域，38 － 44 kD 中间域及一
个位于 C-末端的 11 － 15 kD二聚体化域［1］。Hsp90
通常和其它辅助伴侣 Hsp70、Hsp60、Hsp23 等形成
蛋白复合体并作用于靶蛋白，在 ATP 存在条件下，
Hsp90 作为复合体的核心促进靶蛋白活化或稳定其
构型。此外，Hsp90 还能参与细胞信号转导、周期调
控、蛋白质的降解及转运等［2］。Hsp90 N-末端的
ATP /ADP结合位点及 C-末端二聚体化域则起着构
象转化的作用，能调节 Hsp90 的构象从而影响它参
与的蛋白复合物的装配。
Hsp90 抑制剂是一类能与 Hsp90 调节位点结
合，引起 Hsp90 构象改变并诱导底物蛋白降解，从
而发挥抑制作用的化合物［1，3］，按来源可将 Hsp90
抑制剂分为天然抑制剂和人工抑制剂两大类。它在
生物生长发育、信号传递、生物进化研究以及抗癌药
物开发方面具有重要的应用价值［1，3］。综述了目前
已知的 Hsp90 抑制剂的来源及其作用机制。
1 微生物来源的 Hsp90 抑制剂
1． 1 格尔德霉素及其衍生物
格尔德霉素(geldanamycin，GA)属苯醌安莎霉
素类抗生素，最初是从吸水链霉菌(Streptomyces hy-
groscopicus)发酵液中分离得到的［4］，它具有抗肿瘤、
抗病毒、调节免疫及抗炎症等多种生物活性［5 － 7］。
GA与 Hsp90 的亲和力远强于 ATP 和 ADP，它能竞
争性的结合于 Hsp90 的 N-末端 ATP /ADP 结合域，
使超级陪伴装置循环“短路”，从而破坏细胞生存、
增殖和应激过程中关键蛋白的稳定性，最终诱导细
胞凋亡和细胞周期停滞［3，8］。GA 特异的作用靶点
与其它抗肿瘤药物不同，除抗肿瘤活性外，低浓度的
2010 年第 7 期 何彩梅等:Hsp90 抑制剂的研究进展
GA在体外就可以显著提高顺铂、丝裂霉素 C、阿霉
素和阿糖胞苷的细胞毒性［7］。由于水溶性极差、体
内分布无特异性、肝毒性较强等特点，使 GA较难被
开发成制剂进入临床。因此，开发水溶性更好、毒副
作用更低的 GA 衍生物成了 GA 开发研究的主要
方向。
Egorin等［9］成功研制出 GA 的同功异质体 17-
烯丙胺-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-allylamino-17-
demethoxy-geldanamycin，17-AAG)具有毒性低的特
点，但是在 II 期临床试验中发现它存在着稳定性
差、溶解度有限、分子量大和生物利用率低等不
足［10］。此外，GA 的同功异质体 17-二甲氨基-17-脱
甲氧基格尔德霉素(17-2-dimethylaminoethylamino-
17-demethoxygeldanamycin，17-DMAG)具有更好的溶
解度和口服生物利用率，现已进入 I 期临床试验阶
段［3］，至于其毒副作用还有待于进一步的验证。GA
的另一个衍生物 KOSN1559，与 Hsp90 结合的亲和
力比 GA和 17-AAG高，但生物活性较低［1］，其生物
活性的开发还有待于深入研究。而由 GA的衍生物
还原得到的水溶性衍生物 IPI-504，在体内外试验中
表现出极高的活性，且无毒副作用;在 II 期临床试
验中发现 IPI-504 与肿瘤细胞 Hsp90 的亲和力是正
常组织亲和力的 20 － 200 倍［11］。
1． 2 根赤壳菌素及其衍生物
Delmotte等［12］最早从真菌 Monocillium nordinii
的发酵液中分离到了一种大环类抗生素-根赤壳菌
素(radicicol，RA)。最近 Turbyville 等［13］则从植物
内生真菌 Chaetomium chiversii 的发酵液中也分离
到 RA。RA 除具有类似 GA 逆转恶性表型的潜能
外，还能与 ATP 竞争结合于 Hsp90 N-末端结合位
点而发挥作用，其与 Hsp90 亲和力比 GA 和 17-
AAG高［8］。
RA在体外的生物活性良好，但在体内的稳定
性极差，在动物模型试验中缺乏抗肿瘤活性。
而 Agatsuma 等［14］研究发现 RA 的肟衍物在体
内可保持生物活性。此外，日本协和发酵公司研发
的 KF25706［15］及 Ymamoto 等［16］研发的环丙基根赤
壳菌素(cyclopropraradicicol) ，在体内都具有抗肿瘤
活性。且 KF25706 能够与格尔德霉素竞争结合
Hsp90，被认为是较好的抗癌药物的候选化合物［3］。
1． 3 除莠霉素 A及马克霉素
1979 年，Omura等［17］从吸水链霉菌(Streptomy-
ces hygroscopicus)AM-3672 的发酵液中分离得到的
苯醌安莎类抗生素除莠霉素 A(herbimycin A) ，研究
表明该抗生素具有除草活性，可以抗单子叶和双子
叶植物。次年，Tanida 等［18］从诺卡氏菌(Nocardia
sp．)C-14919 的培养液中分离得到另一个苯醌安莎
类抗生素马克霉素(macbecin) ，具有抗真菌和抗原
虫活性。除莠霉素 A及马克霉素通过结合于 Hsp90
的 N-末端区域而发挥降解 Hsp90 底物蛋白的作用。
1． 4 新生霉素
新生霉素是从几种链霉菌的发酵液中分离得到
的一种香豆素类(coumarin)抗生素，具有抗革兰氏
阳性菌的作用。它不仅能抑制多种癌细胞的增殖还
能与其他抗癌药联合应用，最终逆转抗癌药物的耐
药性［19］。Allan 等［20］的研究发现了新生霉素的作
用机理，新生霉素能通过与 Hsp90 C-末端的 ATP /
ADP结合位点结合，阻断 Hsp90 的二聚体化作用，
而发挥抑制 Hsp90 正常功能的作用。Bergerat等［21］
的研究还表明，新生霉素能明显减少细胞内
p185erb2、p60v-src、Raf-1 和突变型 p53 的水平，因此能
抑制癌细胞的增殖。以新生霉素为代表的香豆素类
抗生素因其毒副作用小，有望成为广泛应用的
Hsp90 抑制剂［8］。
1． 5 微生物来源的其它 HSP90 抑制剂
Turbyville 等［13］从根际真菌 Paraphaeosphaeria
quadriseptata 的发酵液中分离得到 Hsp90 抑制剂
monocillin I，Ayer等［22］从松树茎致病真菌 Monocilli-
um nordinii的发酵液中分离到 monorden、monocillin
I、II、III、IV 和 V。后续的研究表明，monocillin I 能
与植物拟南芥(Arabidopsis thaliana)的 Hsp90 结合，
且能抑制小麦胚 Hsp90 的功能，而 monorden 和
monocillin I对许多真菌都具有抗性［22，23］。
2 植物来源的 Hsp90 抑制剂
研究表明，来源于植物的多酚儿茶素、异黄酮类
和 β-胡萝卜素等都是 Hsp90 抑制剂。如绿茶中的
多酚儿茶素 EGCG 能与 Hsp90 C-末端结合，从而抑
制芳香烃受体的活性转录［24］。Hadden 等［25］最近
从印度大鱼藤树提取的异黄酮抑制剂 Derrubone，能
通过抑制 Hsp90 的功能而抑制人乳腺癌细胞的扩
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2010 年第 7 期
散。β-胡萝卜素可通过降低 Hsp90 含量促进肿瘤细
胞凋亡［26］。
3 人工 Hsp90 抑制剂
3． 1 嘌呤结构为基础的抑制剂及其衍生物
PU3 是一个以嘌呤为结构基础根据 X-射线晶
体衍射结果设计得到的小分子 Hsp90 抑制剂，它能
作用于 Hsp90 N端的 ATP /ADP 结合位点。虽然它
的活性没有 17-AAG 强，但它的溶解性好。PU3 的
结构改造物 PU24FCL 与 Hsp90 的亲和力是 PU3 的
30 倍与 17-AAG 的亲和力相当。Chiosis 等［27］研究
发现 PU24FCL具有比其它 Hsp90 抑制剂更高的选
择性，其水溶性也比 GA和 17-AAG好。
3． 2 顺铂
顺铂又称顺氯氨铂(CDP) ，是金属铂的络合物。
Rosenhagen 等［28］研究发现顺铂通过阻断雄激素和
糖皮质激素受体而与位于 Hsp90 C-末端结构域的
另一个 ATP /ADP结合位点结合，而起到抑制 Hsp90
的作用。顺铂对骨肉瘤、卵巢癌和乳腺癌等多种癌
细胞具有较强的抑制作用，但存在诸如胃肠道反应、
神经毒性和耳毒性等毒副作用。
3． 3 其它人工抑制剂
研究表明，人工抑制剂如吡唑、异噁唑、Phe-D-
Trp-Leu等均具有显著的 Hsp90 抑制剂作用。吡唑
类化合物具有与 Hsp90 N-端 ATP /ADP 位点结合，
抑制 Hsp90 功能的作用，因此吡唑类化合物也具有
抗酵母和抗癌的作用。异噁唑的化学性质与吡唑相
似，所以异噁唑也具有与吡唑相似的功能。Orosz
等［29］发现短肽衍生物 Phe-D-Trp-Leu 能抑制 ATP
与 Hsp90 的结合而杀死多种癌细胞。Blagg 等［30，31］
合成的格尔德霉素-根赤壳菌素嵌合体 radester，在
保持了其母体的活性的同时还对 Hsp90 抑制起到
协同的作用。
4 结语与展望
Hsp90 抑制剂具有抑制 Hsp90 活性，诱导其底
物蛋白降解，阻断细胞生长、增殖和信号传递等作
用。因此，Hsp90 抑制剂在生物的生长发育、信号传
递和生物进化研究及抗癌药物开发等方面具有重要
的开发应用价值。目前已发现的 Hsp90 抑制剂存
在来源有限，毒副作用大、稳定性差等不足，因此寻
找和开发新型 Hsp90 抑制剂成为新的研究热点。
微生物因代谢产物丰富，生理活性多样而成为
了目前研究 Hsp90 抑制剂的主要来源，随着研究的
深入，人们对研究开发较少的植物内生真菌产生了
浓厚的兴趣。在长期演化过程中植物内生真菌与宿
主植物之间形成了一个共生-拮抗-腐生的复杂系
统，它们之间可能通过一些化学信号分子调节彼此
的代谢和生长发育，因此植物内生真菌能作为获取
Hsp90 抑制剂的重要资源。近年来的研究表明，植
物内生真菌能产生 Hsp90 抑制剂［13］，而且该抑制剂
在调节宿主植物 Hsp101、Hsp90 和 Hsp70 表达和宿
主植物的抗热性能方面发挥着重要的作用［23］。因
此，沙漠和干热河谷等特殊环境中的植物内生真菌
将有望成为开发和研究 Hsp90 抑制剂的新来源。
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