全 文 ：健物技术通银
燎 述 与 专 论 刀矛0 1, E C H N O L O G Y B U L L E TI N 2 00 9 年增 刊
人巨细胞病毒基因突变与耐药性的相关性研究进展
仲佳 朱有名 2 周亚滨 孙小虎
( 山东大学医学院 ,济南25 0 12 ;2山东省医学科学院 ,济南 25 0 12: 3山东大学物理学院 ,济南 25 01 0 )
摘 要: 人巨细胞病毒是人群中感染非常广泛的一类病毒 ,近年来其感染引发的严重疾病日益增加 为了预防和控制
该疾病 ,须反复长期使用杭病毒药物 ,从而导致该药耐药性的出现 本文介绍了巨细胞病毒基因突变与耐药性的相关性研究
进展 ,结合药物的作用机制和病毒的结构特点时人巨细胞病毒的主要耐药突变区城 uL 97 基因和 uL 54 基因的突变位点进行
了统计分析 ,提出了封药突变的高发区城 ,对进一步研究耐药蛋白空间结构的变化及新药的研制有重要的指导意义.最后对交
叉耐药的研究进行了分析综述 ,对耐药人巨细胞病毒的研究方向及关注的问题提出了自己的看法
关抽词: 人巨细胞病毒 L9 7 基因 uL 54 基因 数学建模 耐药性
P ro g ress in th e D ev elo P m en t o f Re la ti o n sh iP b etw een G en e M u ts ti o n
and A n ti vi ra l D ru g一resista nc e fo r C y to m eg a lo讨ru s D isea se
Zhong Jia Z hu Yo um in 扩 Z hou Y ab in , sun Xi aohu3
产女扣知之of Me dic ine ,S从曲如咭 Un 沁rs勿j ~ 25 0 12; 芍爪如南啥 Ac诚 my of Me dic 反ic nc , Ji ~ 25 0 12,. 悦俪 lof
伟 ic s 洛从曲面呀 刀沙山e妙 , Ji~ 250100)
Ab6traCt : H uman Cyt om e剑 o诚ru s infe e6on 15 very eomxn on .Th ese ye二 , the ineidenee rat e of serious eyt om e卯ovi ru s di seas e 15
in cre as ing .In ord er to e眠 an d Pre vent th ese di seas es, long tim e use of an ti一vi nla] dru矛 15 inevi ta ble ,50 cause dru g resistan ee fo r
eyt om ega] ovi ru s di seas e.In thi s paP er, th e re sear eh on human 单 om e脚ovi ru s dru 犷二515恤 ee w as re vi ew ed , Pointm uta tion in tw o ki n出
o f 罗 nes , 和 rti ons o f th e UL 9 7 an d UL 54 罗 nes, w as tak en an 习 15 , th e mo st eonu o n dru resistan ee m uta tio n p ort ions w as eo ncluded ,
w 瓦eh 七me ani n咖 l to 出 e stu dy of pro te认 5 spati习 ,tru eture .In th e 比t, th e pro ess in th e developm ent of eross dru g re sistan ee ~
山seus sed , an d th e are as th at fu th er stu dy :houl d fo eus on are Presente d fr om P e巧onal Po int of vi ew .
K ey w ord s: H uman Cyt om e叨ovi ru s U L9 7 罗ne U L54 参ne M ath ema tie公m odel D ru 犷 re,istan ee
人 巨 细 胞 病 毒 (hum an eytom e列oviru s,
H CM V ) ,属于疙疹病毒亚科 ,是一类增殖缓慢 具
有严格种属特异性的病毒 , 在 自然界中普遍存在 ,
人群中 H C M V 感染非常广泛 , 我国成人的 H C M V
抗体阳性率达 90 % 大部分的巨细胞病毒感染是无
临床症状的 ,但是可以在机体中长期潜伏存在 近
年来 ,随着免疫低下人群 ,如艾滋病 放射损伤 器
官移植和恶性肿瘤等患者的增多 , H CM V 感染引发
的严重疾病有 日益增加的趋势 ,这引起了越来越多
的研究者对人巨细胞病毒分子病毒学 流行病学
诊断技术 治疗与预防等研究的重视 19 89 年首例
报道了巨细胞病毒耐药株的分离 目前 ,抗 H CM V
的药物主要有 :更昔洛韦(ganeielovi: , G CV ) 麟甲酸
钠 (fas earn et ,FO S)和西 多福韦(eidofo vir , CD V ),研究
中的抗 H CM v 的药物有 BD C R B ,马里巴韦 (m ari b-
av ir ,M BV) 等 关于耐药株的研究已经成为了一个重
要的课题 笔者就 H CM V 耐药性研究进展作一综
述
1 药物的作用机制
1.1 更昔洛韦(, neielovir), 9 一 2一经基一l一(经甲
收稿日期 :2创9一03 一31
墓金项目:山东大学大学生科技创新基因
作者简介 :仲佳(1985 一),女 ,本科在读 ,研究方向 :病原生物学 , 巨细胞病毒;E一ha l:zh ong 一ji姻 163 .co m
健物杖术通稚忍如. 动彻枷盯 2(X 拍 年 增 刊
基卜乙氧甲基1鸟嗦吟对疙疹病毒家族具有良好的
抗病毒活性 研究川表明 ,本品在体内可被 H CM V
长独特序列 U L9 7 可读框编码的蛋白磷酸化为 5-
磷酸更昔洛韦 ,然后被宿主细胞激酶转化成二磷酸
盐和三磷酸盐的形式 三磷酸更昔洛韦竞争性抑制
脱氧鸟昔与 DN A 聚合酶结合 ,使病毒 DN A 链的延
伸变缓 ,从而抑制病毒的复制 撷更昔洛韦 (v al gan-
ciclovir)是更昔
洛韦的前体药物 , 是一种活性更昔洛韦撷氨酸醋 ,
为口服剂型 ,能显著提高更昔洛韦口服的生物利用
度
1.2 麟甲酸(fo sc arn et )是一种三钠磷甲酸六水化合
物 , 可结合和阻断病毒多聚酶的焦磷酸结合位点 ,
阻止 dNTP 结合到病毒 DN A 上 , 非竞争性抑制
DN A 多聚酶而发挥抗病毒活性 由于其毒性 ,主要
用于更昔洛韦不耐受或治疗失败的患者 研究侧表
明 , 麟甲酸不需在体内活化即可选择性抑制病毒
D N A 聚合酶 ,从而抑制病毒生长.
1.3 西多福韦(ci dofo vir) 为脱氧胞昔酸类似物 ,需要
宿主细胞内酶使其磷酸化而发挥抗病毒活性不需
要病毒酶的激活 二磷酸 CD V 是 H CM V D N A 多聚
酶的竞争性抑制剂 , 可导致 D NA 合成减慢甚至停
止 , 干细胞移植受者 H CM V 感染初次抗病毒治疗
失败后 ,西多福韦可作为二线药物使用 ,显示该药
对某些耐药病毒株的治疗具有重要价值l2]
1.4 马里巴韦 (m ari bav ir) l( 1 一(p一L一吠喃核糖)一
2 一异丙胺一5 , 6 一二抓苯并咪哇)1为 B DCR B (BD-
CR Bl l一(p一D 一峡喃核糖)一2一滨一5 , 6 一二抓苯并
咪哇 l,研究 13 显示 , 其机制相 同 , 为干扰 H C M v
D N A 成熟和加工过程 , 高效选择性抑制 H CM V 复
制 )的 L一异构体 ,澳被异丙胺部分取代 ,对 H CM V
具有更强的抑制作用 研究l 表明 , m ari bav ir 作用机
制不同于 BD CR B ,也不同于更昔洛韦 马利巴韦可
抑制参与病毒复制的 U L9 7 蛋白激酶 , 但其确切的
抗病毒机制还有待进一步研究
2 耐药性产生的分子机制
19 2 年 , Lu ra in N S 等人通过对三组 A D 169 引
导的耐药株进行分析发现 ,更昔洛韦的磷酸化水平
降低了十倍 并进一步分析得出耐药株中两类基因
的点突变可以导致 H C M V 对更昔洛韦耐药 , 分别
是编码病毒蛋白激酶的基因(即 U L97 )和编码病毒
D N A 多聚酶的基因(即 U巧4 )15]
2 .1 U L9 7 分子 突 变
2.1.1 研 究 结 果 U L9 7 是 位 于 H CM V 1404 84 一
1426() 7 号基因之间的一段基因序列 有生化和免疫
学的证据表明 , H CM V 感染细胞内的磷酸化过程是
由病毒的开放读码框架 U L9 7 基因编码的产物所完
成 , GC V 必须在此酶作用下发生单磷酸化进一步三
磷酸化发挥抗病毒作用 圈, UL9 7 的基因突变导致
G CV 不能发生磷酸化而获得活性 , 提示磷酸化过
程受阻是 H CM V 对 G CV 耐药的重要机制l;].
19 94 年 , Lur ain 等人又对敏感株 A D 169 在不同
浓度的更昔洛韦中作传代培养获得耐药株 D l/3/
4 D6/3/l 和 D 10 /3/2 ,用这些耐药株感染细胞 ,细
胞内的磷酸化水平都有下降 ,通过测序分析 ,发现
3 株耐药株均存在同样突变(ATG 变为 A竹 ),导致
U L9 7 基因编码蛋白第 460 个残基由蛋氨酸变为异
亮氨酸(M 46() V )(M , V 分别代表突变前后编码的氨
基酸) 18 之后通过对 AI D S 病人的血浆中耐药株测
序分析显示 , 耐药株 U L9 7 基因序列中出现了点突
变 L5 955 , L5 95F , 场 591 191 同年又相继发现 了
A S男v l,01, H 52oQ I],59一5% 等密码子的突变 ,并有
数据表明密码子 46() , 59 4 , 595 的突变是最常见的
112 之后有新的突变为点别相继发现 ,如 U L9 7 编码
产物中 C6() 7Y l],Y 599T f,4] ,C603W [], G5985 [6],
C 592G , A 594T ,7] ,5579G ,G 598S I,81,和 M 615V [,91均可
产生 G CV 耐药性
基 因的 缺失 突 变 同样 可 以产生 耐 药性
so A A CR 59 3 之 间的四个氨基酸缺失可引起 G CV
磷酸化水平降低 ,从而产生耐药性II] 密码子 595-
6() 3 脚l 59() 一印3 [2, 591一6() 7[,71 59() 一6(X) 的缺失
川或 60 1 的单独缺失 圈都可以降低 H CM V 对 G CV
的敏感程度 但后有实验证明 , 虽然密码子 595 -
60 3 的缺失使 G CV 的 IC 50 升高了 8.4 倍 ,但对 FO S
的敏感程度升高 ,从而平衡了病毒的复制速度囚
还有作者指出,耐药株中的突变并非都为耐药
突变.如从 A IDS 病人分离的耐药株 U L9 7 分析发现
A 594 P 和 D6() 5E 两种突变 ,而野生株单纯的 D6() 5E
突变使病毒敏感性升高 , 说明耐药性的产生是由
2 O( 刃 年 增 刊 仲佳等 :人巨细胞病毒基因突变与耐药性的相关性研究进展
A 594 P 造成的固.所以 ,含有耐药突变的病毒株并非
一定导致 H C M V 相关疾病.
对研究中新药的耐药株也有报道 , M BV 由于
其特殊性引起人们的关注 实验室合成的 U L9 7 的
L3 97R 突变可以产生对 M B V 的耐药性 , 但对其它
三种药物 (G CV, Fo S 和 CD V )敏感程度不变固 临
床耐药株分析表明 , V 353 A 使 M BV 耐药性提高 巧
倍 科的 提高 80 倍而对 G CV 作用无影响 网 密码
子 411 也提示与 M BV 耐药性相关 , H 4llN /Y/L 使
M BV 耐药性提高 9 到 70 倍 , H 41IL/Y 和 V 353A
同时出现可以使耐药性提高 150 倍 , 但无对 G CV
的耐药性 哪对 G CV , FOS , C D V 耐药的病毒株对
M BV 仍然敏感圈 , 目前 ,尚未发现可引起 M BV 和
G Cv 交叉耐药的 UL9 7 突变国
2.1.2 统计数据
2.1.3 分子突变位点分析 统计表明 , UL9 7 的突
变多导致对 G C V 的耐药性 ,集中趋势如图所示.缺
失突变主要集中于 590 一608 号氨基酸之间 ,导致对
G CV 的耐药性.40 号氨基酸附近的突变可产生对
马里巴韦德的耐药性 , 而对 G CV 敏感性无影响
(表 l)
2. 2 U L5 4 分子 突变
2. 2.1 研究结果 U L5 4 基因 H CM V 全基因序列的
76903一806 31 号基因之间 , 编码的 H CM V 一DN A 多
聚酶主要由 8 个高度保守区 (卜珊 区和 6 区 C) 组
成 ,是抗病毒药物作用的终末靶位 G CV 和 C D V 可
作为 H CM V 一D NA 多聚酶的替代底物而发挥抗病
毒作用 密码子 412 的突变可以产生病毒对 G C V
和 CD V 的交叉耐药 , 密码子 802 的突变可以产生
G CV 和 PFA 的交叉耐药 ls] uI 区密码子 809 的突
变 (Al a 到 Val )可产生对 FO S 的耐药性Is2] ,体外实
验表明突变 V slZL 可对 CD V G CV FO S 和 adefo vir
轻度耐药 ,突变 K S13 N 可产生对 CD V 和 G CV 的耐
药性 ,并且减慢了病毒 DN A 的复制速度l3s 而突变
衰 1 H C M V 耐药株的 U L9 7 基因突变位点分析
U L9 7 蛋白位点
3 5 3
3 9 7
4 1 1
4 6()
52 0
5例)~ 印 3
59( ~ 6 以
59 1 ~ 印 7
5 94
5 9 5
5 9 5
5 9 5 ~ 6 0 3
5 9 8
5 9
5 9() ~ 5 9 3
60 1
印 3
印 7
6 15
65 9
6 65
氨基酸改变
V al 斗 G la
Le u 砷 A 铭
H is什 A s n
M 以斗 V 日
H is叶 Gl u
缺失
缺失
缺失
川a叶 V al
玫 u叶 P he
1刀u一 Ser
缺失
Gl y C池r
T yr 叶 T hr
缺失
缺失
C ys一 T甲
C ys叶 T yr
M et斗 V al
T h r叶 l e
V al 一 le
基因突变(及缺失蛋白)
U 一G
T 一C
C 一A
G 一T
C 一G
A A C R A I五N G K L T H C
A A C R A L E N G K L
A C R A LE N G K LT H C SD A C
C 一T
G 一T
T 一C
LE N G K LT H C
T 一C
A 一C
A A C R
T
C 一G
G 一A
A 一G
C 一T
G 一A
耐药性
M B V
M B V
M B V
G C V
G C V
G C V
C C V
G C V
G C V
G C V
G C V
G C V
G C V
G C V
G C V
G C V
C C V
G C V
C C V
G C V
C C V
健物技术通摧刀勿.沁几彻枷盯 刀肠时加 2以为 年 增 刊
D588N 和 V 78ll产生对 G CV 和 FO S 的耐药性而不
减慢病毒 D N A 的复制速度冈 V 区的密码子 98 1-
98 2 的缺失可以产生 G CV 耐药性图 A98 7G 也可产
F4 12V )和 6一re gion C (U助4 序列 N 末端,如L5 0ll,
肠 13E , 巧225 , an d 45 5)及 V 区(U助4 序列 C 末
端,如 A 987 G) )则导致对更昔洛韦和西多福韦耐药 ;
臼旧丫
心O y月盆.
口月卫.
协U ,幼M
拓产一 杯一一楠产一浦r ~ 飞布一一端冲一铺冲一下翻
圈 I U 比7 对 M BV 或 G C V 抗药性的蛋白质位点的统计
分布.橄轴为l 白质位点 ,纵轴为统计.
注 :E ntri es 为事例数 (在这里是指对 M B V 抗药的事例数 ) M ~
平均值(在这里就是位点编号的平均值 ) R MS (rot ~ sq uare )
均方根 (这里是指位点编号减去平均位点编号平方后 ,取平均
值再开方 ,反映数据的离散程度 )
生耐药性 , 且发现视网膜炎患者双眼的 H CM V 突
变基因可以不同圈
之后 , 更 多的耐药突变位点相继被报道
T4 19M , Q 578H , 和 L7 73V 对 FO S 耐药而对 G CV 不
耐药 伙 N459 K 与病毒对 FO S 耐药相关 ,L5 0l l导
致 GCV 和 CD V 的双重耐药I刃];P5 525 在 U L5 4 的突
变 中相对 多见 [,9];N4() 8K , T6915 , A 692V , 5695T ,
L737M , A s34P , V9 551, and A972v 具有抗病毒耐药
性闺 L5 45 5 可以产生 GC V 和 CD V 得双重耐药侧
长期使用 G CV 可产生的突变有 P8 29 5 和 D 87 9G ,
使 用 FO S 诱 导产 生的耐药 株有 Ks o N , T5 52N ,
5585A , N757K , 比02 V , L9 26 V , 阴 d L9 57F , 同时
N 40 8D 对 G CV 和 CD V 交叉耐药阅; 竹0 A 对 FO S
耐药 [41l ; 1 区的 D4 13 A 对 G CV 和 CD V 交叉耐药
侧 在淋巴瘤患者体内 H CM V 的 U助4 中发现了产
生 FO S 耐药性的突变 N495 K ,并实验证明可以使对
其耐药性提高 3.4 倍 , 但对 G CV 和 CD V 仍然耐药
l心]
2. 2. 2 统计数据
2. 2. 3 分子突变位点分析 通过重组病毒已得到
结论 , 即突变若位于 W (如 N40 8D , F4 12C , and
衰 3 H C M V 耐药株的 U L54 甚因突变位点分析
U l巧4 氛基酸位点 氮基酸改变 耐药性
叨 8 A sn A 叩 GC V C D V
4 12 Phe一 C ys lV al GC V C D V
4 13 A sp Gl u 优 V C D V
419 Thr -+ M 以 FO S
459 Asn 切 万U S
5(X) 切s Aon FOS
501 玩 u l e G C V C D V
5 13 L ys一 Gl u GC V CD V
522 P 拍一 C撼 r FO S
545 此 u斗 C七 r G C V CD V
552 P拍* C七 r G C V
578 G ln 比8 FO S
585 G七r -, Gl a FO S
5 88 A sP斗 Gl u GC V F O S
70 T 尹衬 Gl a FO S
715 V al M el FO S
757 As n Lrs FO S
773 玩 u V al 荃O S
78 1 V al 研 I幼 CC V FO S
802 此 u一 V 公 C C V F O S
805 场s一 Glu GC V
8的 Gl a V d FO S
8 12 V al 烧 u G C V C D V FO S
957 U u * P he FO S
9 87 G h Gl y GC V
98 1一9 82 缺失 C C V
, . }.圈 2 U L54 对 FO S 或 C O V 或 G C V 抗药性的班白质位点的统计分布.橄轴为蛋白质位点.纵轴为统计.
2月为 年 增 刊 仲佳等 :人巨细胞病毒基因突变与耐药性的相关性研究进展
若位于 1 (如 加A and v 715M )和VI 区(U L5 4 中间,
如 v781 1) 则对磷甲酸和阿德福韦(PM EA) 耐药 ,突
变若位于1 区(如 比似M , K957Q , and T8 2 ll),则有
不同的耐药表现 ; 多处的 U L5 4 突变具有相加效
应 ,导致多重耐药;UL5 4 之外的突变(如 肠 76G an d
v 759M )以证明与耐药性无关 l抖] (表 3 )
2. 3 交叉耐药的研究
在早期关于交叉耐药的研究中 , Bal danti等人
认为当 UL9 7 和 U砧4 分别发生点突变时 , 可以有
交叉耐药的发生 刚 , 他们通过分离 AI D S 病人的
G CV 和 PFA 双重耐药株测序发现 , 双重耐药不是
由单一突变造成的 , U巧4 的突变产生对 PF A 的耐
药性 , U L9 7 的突变产生对 G CV 的耐药性网 而后
来的研究 中发现 , U L5 4 基 因的某些突变可导致
H C M V 对 G CV 和 CD V 的交叉耐药 I芍l其中 U巧4
基因编码产物中密码子 412 ,4 13,501,513 , 812 等的
突变可以产生多重耐药 在对更昔洛韦耐药株的研
究中发现 , 单一耐药株可以含有一个或多个 U L9 7
基因突变 , 也可以同时有 UL9 7 和 U L5 4 的基因突
变阅 在 19 7 年 ,有实验表明 , U L9 7 和 U巧4 基因
的同时突变可产生高水平 的 G CV 耐药株 阉 ,如
u功7 的 ^594 v 和 u助4 的 Q 57sH 共同作用对 e Cv
耐药 刚 另外 ,在用更昔洛韦治疗过程中发现了了
可以耐 G CV 和 PFA 的双重耐药株 , 它的突变位点
存在于 U L9 7(H 520Q )和 U肠4(P5 225)l叨1.
3 展望
通过既往文献报道的突变位点及本文的统计
结果 ,提示了 H C M V 耐药突变的高发区域 ,有待药
物工作者进一步对蛋 白质空间结构的变化进行分
析 ,并针对突变的蛋白靶点研究药物 在耐药株产
生的预防方面 , FO S 和 G CV 的 联合用药已显示了
较好 的疗效 , 新的抗病毒药物也为治疗 耐药的
H CM V 感染提供 T 新手段 ,如 M BV ,对 G CV , FO S ,
C DV 耐药的病毒株对 M B V 仍然敏感 ; 最近又有撷
更昔洛韦成功治疗 GC V 耐药病人的报道围 交叉
耐药的研究让我们对 H CM V 耐药性有了更深的了
解 综上所述 ,耐药 C M V 的出现致使 C M V 感染恶
化 疾病进展 移植物排斥 ,甚至患者死亡 因此对
耐药 H CM V 突变位点的研究具有 良好 的应用前
景 交叉耐药的研究有利于进一步明确耐药性突变
位点 , 以助于建立快速 有效的检验耐病毒的方法,
对用药时间较长的患者进行监测 , 以便及时发现耐
药病毒,改进治疗方案 ,改善 H CM V 疾病的预后
参考文献
1 C rum l笼屹ker CS . N En J M司 , 19 6 , 3 35 (10 ):7 21一729 .
2 Lj un侈na n P ,Delllio GL , Platzb e ker U , et al. BI创妇,2(X) l ,97
(2):388~392 .
3 K 朋 ky PM . U nderw 仪司 M R , Tu rk SR , et al. V iml , 1998 , 72
(6):47 21礴728.
4 Se l es th D W , T al 州 eo C L , M iler T , et a l. A nti而e汕 A 罗nt,
Chem oth er ,2的3 ,47(4):146 8一1471.
5 N .S . 肠而n , K. D . T hom pso n , E .W H d ~ , C .S . vi 以 , 19 2, 6 :
7 14 6 ~ 7 1 52 .
6 U ul er E , Stu art A D . C he M S . N at , 1992 Jul g :358 (6382 ):
1日~ 2 .
7 C H O U S , W A LD EM E R R H , SE N TE R S A E , er al. J lll俪飞t D is ,
2 (X) 2 , 18 5 : 16 2 ~ 16 9 .
8 Lu面n N S , SPa 而记 LE , Th om pSO n K D . V i心 , 19 4 Jul, 68 (7 ):
4 27 ~ 4 3 1 .
9 W Olf D G , S而 th IL , 1挽 DJ , F概 man W R , Fl ore 一A gU ilar M ,
S户焚 tor SA .C li n Inv est . 19 5 Jan ;9 5(l):257一63 .
10 C hou S , Eri ce A . lord an M C , V e代elotti G M , M ichels K R , Ta -
1耐 co C L , S切叮at SC , B lron K K . 1石二t D is, 19 5 M ar :171 (3 ):
5 7 6 ~ 8 3 .
11 托明 son M N . P 陀卜eim LC , C hou S , T al 颐 即 C L , B iro n K K . A n一
ti而 ero b A gentS Chem oth er. 19 5 M ay :39 (5):1204 一5.
12 C hou S , C uen既 S , M ie卜els K R , M in件 R C , D rew W L . lr涵阴t
Di s, 1995 )己;172 (l):239州4 2.
13 Bal dan ti F , U nd erw 加d M R , T alJ 州 co C L , Simo neini L , S~ ini
A , B如 n K K , 晓 rna G 人nti而 cto b A 罗nts C he m o th er , 19 9 8 F e b ;
42(2)闷刁4巧.
14 F苗石 Kh an R , M 丽 S , E izur Y , K um ura Ish ii K , M in帅 ish im a
Y .A nti访ra] Re , . 199 8 D ec :40 (l一2):95一103 .
15 Zh ou L , H 别心er 代 , U llman n U , R au ten灿 铭 P . C li n V iro l, 19 9
Jun :13(l一2):53一9.
16 B al d明 U F , M i亡h el D , 5 1口旧neini L , H eu 鱿h而 d M , Z im e rm an n
A , M i址sini R , Sehaa泊引二h而 dt P , Sc h而 d T , C 硫m a G , M e血 ns T .
A ntivi ral R es , 2(X) 2 A pr:54 (l):59一6 7 .
17 C 卜ou s , W al de.ner R H , 曳 nte 花 A E , M iehels KS , K em l1心C W ,
M mer R C , D re w W L , Inf 阮t D is, 2(X) 2 Jan 15 :185 (2 ):162一9 .
18 K ot切的di C , Pl oun di s G , G ra P E , Fere tis C , 氏 nak is P , F i
过ithi : P , B ou~ lou D , N as ioul as G . G as tn犯nterol , 2(X) 3:38 (7 ):
64 3 ~6 .
19 F o己n gn e V , Tu ri 色re C , 压创沁uk a F , A b m h am B , 1月ste re 5 .
S笔 ndy M .A eta V irDI , 2(洲碎;48(l):51一5 .
26 吸物技术通稚召勿.动月城盯 B u肠血 2(X 为 年 增 刊
M en d邢 JC . Sia IG , T au KR , Es Py 川 , Stni 山 TF , C hou S , 八ya
CV T山 sP俪 团 on . 1999 M ar 15:67 (5):755一7.
肠脚 en E F , C卜e币n砂on JM J 朋 ly PD , G ri价th s PD , John翻n M A ,
Elr吧 ry VC.M 曰 V闹 , 19 9 A昭:58(4):如2一7.
从勺甘 D G , Y 翻jv l, A 劝 k. 面 S , H onigm an A . A 而 而 c汕 A ge ntS
Che咖th er, 2(X) 1 Fe b;45 (2):593一5.
Ku o IC , 1. aj y , Shum C , M 动 n D F , Ku Ppe rman B D , M argolis
TP .OP hth al .ol, 2叨3 Jan ;135(l):20一5.
C hou 5 . M eiehsner CL . A nU而 co b A 罗nts C hem oth er, 2以洲) Jan :
4 (1):183一5.
Ijic肠 0 , M 让hel D , M流 ns T , Miyat K , Eizur Y Antivi ral
R. , 2佣2 万场 ;53(2):135~4 2.
n 花, W L . M ine r R C , M 的 use k G l , Chou 5. C li n V in d , 2 兀巧
OC t;37(2):124 7.
C h侧 S , W ec hd 比 , M an 二, k G l.1记挽t D is, 2(X) 7 Jul l:196 (l):
9 1 ~ 4 .
Cho S, M 田旧 use k G l. V如1. 2(X) 8 Jan ;82(l):246 一5 3.
D re w W L , M iner R C . M anlse k G l , Chou 5 . C li n V iml , 2仪巧
Od ;37(2):124 一7.
Ch二 5. R ev M 司 V irol , 2的8 Jul 一Aug :18(4 ):233一46 .
C hou S , M 田泊1脱k G , G uen比 1 5. Fol朋 51脱 SE , P 撇 her M E
L目邸颐 JP , M iner R C , D民w W L . h瓜兄t 压s, 19 7 阮P :176 (3 ):
7 86 州9 .
C hou S , M 确 u赞k G , Pa花 nti D M , C汤记on S M , 压V oy A G , R 叱s
JG , M 加 .r R C , D茂w W L . Ird reC t压s, 19 8 A ug ;178 (2 ):52 6一30 .
C i址ar T , F 山 ler M D , M ula 一0 A S , C卜e币脚多加 IM .V irOI O留 , 19 8
蕊p l:24 8(2):382一93.
Cihlar T , F ul er M D , Che币n多on JM . V如l, 19 8 )以;72 (7 ):
592 7一36 .
C h佣 S , M iner R C , D比w W L . Inf 改t D is, 2(X X) D ec :182 (6):
!7 ~8.
M ou 阳vi 刁画 M , 阮hl 哪 L , W al l肥n B , B ry t Ung M . C lin V 闹 ,
2(X) 3 A Pr:26(3):301汤.
37 Du cane le A , 氏U, S , A 因n s , Sc ieux C , M alP hettes M .Pe tit
F , B阴 et JC , Sanso 肠 Po玲 MJ , M 峨 ro n M C .C lin V i功1, 2仪抖
APr:29 (4):24 1一7.
38 H an tz S , M j山el D , 乃l et A M , G uigonjs V , C hazn Pier G , M 毗 枷
M C , Ben sm an A , 珑 ni s F , M erte ns T , D ehe A , 川画n 5 . A nti而一
e汕 A罗 nts C he咖 th er, 2(X) 5 A Pr:49 (4 ):1580一3 .
39 BOi vi n G , 伪 yet N , G i阮 rt C , C ovin禅on E . M 曰 V irol , 2加5
Nov;77(3):425一9.
4O Gi 让吧州 C , Boi vin C . An tim jc汕 A ge n肠 C hem oth er , 2(X) 5 D ec ;49
(12):4 860 一6 .
41 lwase nko JM , 灰以趁GM , 21刁er JB , 瓜wli ~ W D . Clin V闹 ,
2(X) 7 仅t:40 (2):152一5.
4 2 Du can 此 A . C ham pier G , A 面 n s , Pet it F , 比 PO花 MJ , M ~
ron M C .A n tivi r T her, 2(洲拓;11(4):537州40 .
4 3 B al dan ti F , S 盯朋ini A , Silini E , B al七i M , 1刀 zar in A , B i咖 K K ,
C 七 rn a G . Inf 改I 肠5 S u p P I, 19 5 :卯 :10 3礴 .
4 Bal dan U F . U nderw 仪刁 M R , Stan日t SC , B i咖 KK , Ch田 S ,
Saxs 五ni A , Silini E , 侥 ma G . V i耐 , 19 6 M ar :70 (3):13卯, 5 .
45 5而 th IL , C heri ngt on JM , Jiles R E , Fuler M D , F溉 man W R ,
S P以竺tor SA .lnf 沈t D is, 19 7 Jul :176(l):69一77 .
46 E ri 沈 A , G il一R记 a C , P 通花z JL , B ai fo ur H H Jr, 阮朋 e川d KJ ,
H an son M N , BO ivi n G , C hou 5 . In俪二t s, 19 7 M ay :175 (5):
10 8 7 ~9 2 .
47 O sh ilna K , K an da Y , K ak o S , A san o一M ori l Y , W 别ta目公犯 T , M o-
to k ura T , C 坛ba s , S h i Ik i K , K u ro k awa M . M 司 V 闹 , 2 (X) 8 A ug
19 ;80 (10 ):1769 一1775.
4 8 Bal dan ti F , U leri D , C am pan ini G , Como 场 G , 形dol fo A L , R us-
e丽 S , 晓湘 G . An ti. ie功b C hem oth er , 2(X 抖 M ar :53(3):536- 9 .
49 lwase nk o JM , Sc ott G M , Ra wlin. W D , K , 沙 A , 沁沈hel D ,
C卜田 5 . M 曰 Vim l, 2兀旧Mar ;81(3 ):507一10 .
2013456897
01.JI,
32
3 3
34
35
36