全 文 ：
综述与专论

生物技术通报
BIOTECHNOLOGY
BULLETIN 2011年第 5期
乳酸菌双组分信号转导系统研究进展
刘伟 1 崔艳华 1 曲晓军2
( 1哈尔滨工业大学食品科学与工程学院,哈尔滨 150090; 2黑龙江省科学院微生物研究所,哈尔滨 150010)


摘
要:
乳酸菌中存在着一种重要的调控机制


双组分信号转导系统,它可以通过调控乳酸菌的多种生理生化过程
来适应外界环境的变化。就双组分信号转导系统的组成、作用机制以及乳酸菌中调控耐酸机制、细菌素的合成和黏性吸附等
生理过程的双组分信号转导系统作一综述。
关键词:
乳酸菌 双组分信号转导系统 细菌素合成 耐酸性 黏附性
Advances of Two
component Signal Transduction
System in Lactic Acid Bacteria
L iuW e i
1
CuiYanhua
1
Qu X iaojun
2
(
1
School of Food Science and Engineering, H arbin Institute of T echnology, H arbin 150090;
2
Institute of M icrobiology, H eilongjiang A cademy of Sciences, H arbin 150010)


Abstrac:t
Lactic ac id bacter ia( LAB) is ve ry c lo sely re la ted to people
s da ily life, as no t on ly w ide ly used in food, m edic ine and
an im al feed industry, but a lso som e LAB a re he lpfu l to people
s hea lth. Tw o
com ponent signa l transduction system ( TCS) is a v ita l regu

latorym echanism in LAB, w hich regu la tes a var iety o f phys io log ica l and biochem ica l processes tom ake LAB adapt to the changes in en

v ironm ent. The com pos ition and m echan ism of TCS w ere introduced in th is rev iew. The functions of TCSs in LAB w ere d iscussed in this
paper, inc luding ac id
to lerance, bacterioc in production, a ttachment and other phy sio log ical processes.
Key words:
Lac tic acid bac teria Tw o
com ponen t s igna l transduc tion system
Bacter ioc in synthesis
Ac id
to lerance Adhes ion
收稿日期: 2010
12
31
基金项目:国家自然科学基金资助项目 ( 30901048) ,哈尔滨工业大学科研创新基金 (H IT. NSRIF. 2008. 19)
作者简介:刘伟,硕士研究生,研究方向:分子微生物学; E
m a i:l m akeb ig@ 126. com
通讯作者:崔艳华,女,博士,副教授,硕士生导师,研究方向:分子微生物学; E
m ai:l yhcu@i h it. edu. cn
乳酸菌为革兰氏阳性菌,微好氧, G + C的含量
普遍较低,能够通过同型发酵或异型发酵的方式分
解碳水化合物产生乳酸 [ 1]。乳酸菌具有加速食品
酸化、增加食物营养及改善食品质地等作用。同时,
部分乳酸菌具有促进机体生长、维持胃肠道微生态
平衡、抑制肠道内病原菌生长和调节免疫系统等益
生功效。双组分信号转导系统是一种重要的信号转
导机制,可以通过调控细菌的多种生理生化过程来
适应外界环境的变化。
1 双组分信号转导系统
大多数微生物以组氨酸 -天冬氨酸磷酸转移系
统 (H is
A sp phosphorelay systems)为中介进行信号
转导, 此系统主要包括两种蛋白质,即组氨酸蛋白激
酶 ( hist id ine pro te in k inase, HPK )和应答调控蛋白
( response regulator pro te in, RR) ,因此也将其命名为
双组分信号转导系统,简称双组分系统 ( tw o compo

nent system, TCS)
[ 2]。通常, 定位在细胞质膜上的
HPK监视着环境的变化,而与之相对应的位于细胞
质中的 RR对环境信号的变化进行相应的响应。这
两种蛋白通过磷酸化和去磷酸化进行交流对环境信
号作出反应,多数情况下是通过调节相关基因表达,
进而增强生物的适应环境能力。
在很大程度上, HPK和 RR具有相关性。Grebe
和 Stock[ 3 ]对 348个 HPK和相应的 298个 RR进行
序列分析,发现 HPK与 RR的结构域关系密切, 研
究表明 TCS的两个组分 HPK和 RR在进化上是同
步的。
2011年第 5期 刘伟等 :乳酸菌双组分信号转导系统研究进展
不同的生物中, TCS的数目存在显著差异。通
常古细菌和真核生物中 TCS在所有信号系统中所
占的比例较少 (真细菌中 TCS大约占编码蛋白的
1% ),而原核生物中 TCS所占比例相对较多。例
如,支原体属 Mycop lasma genitalium 基因组中不含
TCS,而集胞藻属 Synechocy stis sp. 则高达 80个, TCS
基因占整个基因组的 2
5% [ 4]。目前动物中尚未发
现 TCS。
1
1
组氨酸蛋白激酶
HPK由 N端传感区域 ( sensor doma in)和 C端
激酶核心区域 ( kinase co re doma in)组成。N端传感
区域可识别外界环境的变化,多数由 PAS结构域充
当,可以感受小分子配体和细胞总体能量、光、氧和
氧化还原电位的变化。有些 HPK缺少传感区域,如
参与调节细菌趋化能力的 HPK CheA无此区域 [ 3 ]。
不含传感器区域的 HPK, 通常借助一些运输蛋白或
细胞表面蛋白来执行信号的识别任务 [ 5]。总体来
说,无传感区域的 HPK较少。
C端激酶核心区域,大多是高度保守的序列,存
在着若干由 5- 10个氨基酸组成的保守区域, 这些
高度保守的氨基酸残基在底物催化、结合和结构上
具有重要作用 [ 3, 6]。在激酶核心区域含大约 250个
氨基酸残基,含有保守的组氨酸残基位点 (H is, H ) ,
该位点为磷酸化位点。
1
2
应答调控蛋白
RR通常位于细胞质中, 一方面在磷酸转移途
径的末端起到激活磷酸化活动的作用; 另一方面可
以调控输出反应。RR通常包含一个保守的 N
末端
接受区域和一个多变的 C
末端输出区域。
接受区域大约有 120个氨基酸, 并含有一个保
守的天冬氨酸残基 ( A sp, D )充当接受磷酸化位点。
大多数接受区域都具有相似的三维结构,如 E sche

richia coli中 CheY和 N arL的三维结构相似 [ 7]。
大多数应答调节蛋白含有输出区域。通常输出
区域是 DNA结合模件, 充当转录因子, 具有典型的
HTH ( he lix
turn
he lix )结构。大多数的 RR可以通
过输出区域进行分类,主要分为 OmpR、Ly tR和 F ix J
型 [ 6]。仅有一小部分输出区域具有酶活性。例如,
趋化系统的 CheB是一个蛋白质甲基酯酶。盘基网
柄菌属的 RegA是一个 cAMP磷酸二酯酶。
1
3
双组分信号转导系统的作用机制
TCS类型多样,主要包括简单 TCS、杂合 TCS和
复杂 TCS[ 8]。尽管不同类型的 TCS组成存在差异,
但是其信号转导途径大致相同, 由信号输入、HPK
自身磷酸化、RR磷酸化及信号输出等环节构成。
大多数 TCS属于简单 TCS, 即仅包括一个 HPK
和一个 RR,通常前者是一个可以感受外界环境信
号的膜蛋白, 而 RR可以直接或间接地把输入信号
翻译成细胞的适应性反应。HPK一旦感受到外界
刺激,其激酶核心区域就会调控它的传输区域的信
号活动,使一个高保守 H is残基通过 ATP的

磷酸
基团进行自我磷酸化。然后, 磷酸基团被转移到
RR的接受区域的 Asp残基上, 激活输出区域进而
引发相应反应。在大多数情况下, 这个反应导致特
殊基因或基因簇在翻译水平上的改变 [ 2, 9 ]。另外,
TCS也存在多个 HPK与单一的 RR相互作用的系
统或单一的 HPK与多个 RR相作用的系统。
有些细菌还存在一种高度整合的信号传导蛋
白, 即杂合组氨酸蛋白激酶 (Hybrid HPK )。据预测
接近 20% 的 HPK 被编码为杂合组氨酸蛋白激
酶 [ 3]。这类蛋白包含一个 HPK的核心区域和一个
RR的接受区域, 有保守组氨酸残基和天冬氨酸残
基位点。杂合组氨酸激酶感受到外界刺激后, 激酶
核心区域内的一个 H is残基自我磷酸化, 然后将磷
酸基团传递给接受区域内的一个保守的 Asp残
基 [ 2]。杂合激酶可将信号传递给相应的应答蛋白,
激活目标基因的表达,也可与含有组氨酸的磷酸转
移结构区域蛋白、RR一起组成复杂的 TCS,通过多
步磷酸基团的传递。
在酿酒酵母、拟南芥等真核生物中,常见一种由
杂合组氨酸蛋白激酶、应答调控蛋白、含有组氨酸的
磷酸转移结构区域 ( histid ine
conta in ing phospho

transfer domain, HPt)组成的复杂 TCS, 此类系统磷
酸基团传递途径为 H is
Asp
H is
A sp。在原核生物
中, TCS主要应用于简单的磷酸转移机制, 而在真核
生物中,杂合激酶和复杂 TCS起主导作用。
2
乳酸菌中双组分信号转导系统
近年对乳酸菌基因组研究得到广泛的发展, 为
人们在分子水平上系统阐述乳酸菌的生理及代谢机
制提供了可能 [ 10]。研究者通过生物信息学手段, 对
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生物技术通报 B iotechnology
Bulletin 2011年第 5期
已知乳酸菌基因组进行预测和分析, 发现乳酸菌中
广泛存在 TCS。其中少数 TCS的功能已经试验证
实,主要参与乳酸菌的细菌素合成、耐酸性、黏附和
定殖能力的调控。
2
1
耐酸性调控
乳酸菌在发酵过程中不断产生乳酸和乙酸等酸
性物质,这种不断酸化的环境条件抑制了乳酸菌的
生长。同时,人体肠道中的低 pH值环境是有益乳
酸菌在人体内存活和定殖的主要限制因素。因此,
研究乳酸菌在酸性环境下的生长情况及耐酸机理,
对扩大乳酸菌的应用, 使有益乳酸菌能在人体内最
大限度地发挥保健功效具有极其重要的意义。
近年来,研究者已经发现 TCS在乳酸菌中参与
耐酸调控。研究人员在 Lactococcus lactisMG1363基
因组中发现了 6个 TCS。通过插入失活构建该菌
RR和 HPK突变体,结果表明 TCS对细胞的生长和
存活十分重要。其中 HPK llkinA 的突变体 MGK inA
和 RR llrA 突变体 MGR rA对酸的敏感 /抵抗性有明
显的变化 [ 11]。
生物信息学研究表明, 益生菌 Lactobacillu s aci

dophilusNCFM包含 9个 TCS,其中一个 TCS与 L ist

eriamonocy togenes中参与酸耐受性调控的 TCS类
似 [ 12, 13 ]。L. monocy togenes中的 TCS参与的压力反
应和毒力作用, 通过随机插入突变构造缺失 lisRK
的突变体,可以在比野生型菌株的生存环境更高含
量的乙醇中生长,但是在生长的对数期对于酸有较
高的敏感性 [ 14]。
Lactobacillus case可以通过乳酸酶途径 (MLF)
或苹果酸途径 (ME )代谢 L
苹果酸。MLF途径抑制
L. casei的生长, 而 ME途径可以使 L. casei在 L
苹果
酸的作用下生长。L. casei BL23和 ATCC 334的基
因组中包含 2个操纵子 maePE和 maeKR基因,它们
分别编码了苹果酸转运子和苹果酸酶, 以及隶属于
柠檬酸家族的的双组分系统 ( maeK和 maeR )。敲
除编码 HPK M aeK或 RR M aeR的基因导致 L. casei
在 L
苹果酸中生长能力减弱,从而推测出该 TCS调
控 ME途径的表达 [ 15]。
2
2
细菌素的合成
乳酸菌是目前世界公认安全的食品级微生物,
研究证实它们产生的抗菌物质也是安全的。乳酸菌
细菌素可作为天然的食品防腐剂直接应用于食品工
业中。大量研究表明, 乳酸菌的 TCS与其细菌素的
合成密不可分。
Lactobacillus salivarius subsp. salivarius UCC118、
L. acidophilus和 S trep tococcus thermophilus分泌的细
菌素 lactacin B、ABP
118和 B lp均由 TCS调控 [ 16]。
在 Lactobacillus p lantarum C11中涉及细菌素合
成的调控操纵子 ( p lnABCD )编码 4种不同的蛋白
质, 即自诱导肽 ( P lnA基因 )、HPK( plnB基因 )和两
个高度同源性的 RR ( PlnC和 PlnD基因, 其相似性
为 59% ,同源性大于 75% )。 PlnA成熟产物是细菌
素 p lantaricin A, 起胞外信息素的作用, 可以诱导信
息素的生产。由 PlnA提供的信号被 P lnB监控, 导
致 PlnC和 PlnD的磷酸化, 依次以同型二聚体特异
结合在调控启动子上进行调控 [ 17, 18]。对 RR在 C11
菌株中功能的进一步研究, 揭示了它们对细菌素合
成的功能。两个 RR展示了完全不同的功能: P lnC
的过表达激活转录和细菌素的生产,而 PlnD对细菌
素合成的抑制调控起作用。对于蛋白质来说这是首
次证明细菌素生产调控的负调控的证据,而且也是
首次显示两个高同源性应答调控子具有不同功能且
由同一个操纵子的基因编码 [ 19 ]。
研究人员通过对 L. p lantarum 的另外两个菌株
NC8和WCFS1的调控操纵子 plnABCD进行基因敲
除, 构造突变体, 证实该操纵子调控细菌素的生
产 [ 20]。L. lactis分泌的细菌素乳链菌肽的合成由
N isK和 N isR组成的 TCS来调控。当 TCS的组分之
一


HPK
N isK或 RR
N isR被破坏时, 乳链菌肽
无法合成 [ 21]。
2
3 黏附和定殖能力
人体肠道菌群只有与机体肠上皮细胞产生特异
性黏连,才能对致病菌与潜在致病菌产生抵抗力,发
挥其调控胃肠道微生态平衡、抑制肠道内病原菌生
长的作用。乳酸菌通过细胞表面蛋白质和多糖类物
质在人体肠内黏膜组织中起到黏附的作用, 并可通
过黏附素与肠黏膜细胞紧密结合, 在肠黏膜表面定
殖占位,进而实现调节胃肠道生态平衡的作用 [ 22, 23]。
近年来,研究人员发现乳酸菌中的 TCS与其黏
附和定殖能力有着紧密的联系。L. p lantarum WCFS1
最早分离自人的食道, 具有超强的耐酸能力, 能够适
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2011年第 5期 刘伟等 :乳酸菌双组分信号转导系统研究进展
应多种微生境,如发酵食品、植物及人胃肠道等是潜
在的微生态制剂的发酵菌株 [ 16]。 S turme等通过生
物信息学分析,发现由 lamBDCA基因操纵子编码的
TCS。而通过构建 lamA突变体与野生型进行对比,
通过玻璃黏附性试验显示其黏附性减小, 从而证
明 lam基因调控乳酸菌对玻璃壁的黏附性, TCS与
细胞表面功能的相关性 [ 24]。考虑到 lamA的突变
体黏附表面的作用的因素, L. p lantarum lamBDCA基
因系统可能在共生宿主微生物的相互作用中起到
作用 [ 25]。
Lactobacillus johnsonii的一些菌株可以合成 II
型细菌素 lactacin F[ 26 ] , 由一个 TCS系统来调控。
此 TCS基因和黏液结合蛋白 (mucus
b inding protein
MUB)与肠胃细胞的黏附有关 [ 27]。NCC 533菌株与
其他菌株具有几乎等同,线性的 lactacin F操纵子,
由细菌素结构基因 ( lafAX )、免疫组分 ( la fI)、辅助调
控子、TCS和两个 ABC传输子组成。然而在 HPK
上含有插入因子 ISLjo4, 可能会改变或消除 lactacin
F的合成 [ 27]。
在 L. rhamnosus GG基因组中含有 IIb细菌素操
纵子 ( LGG _02385
LGG _02392), 长度为 8. 7 kb。该
操纵子编码细菌素合成的相关基因, 包括输出蛋白、
ABC /C39型肽酶、双组分信号转导系统、免疫蛋白
以及细菌素 [ 28]。而且,研究人员通过构建缺失 spaC
基因的突变体,得出操纵子和 spaC基因共同调控菌
GG黏附于人体肠道黏膜的功能 [ 29 ]。
3 小结
在乳酸菌中, TCS作为一种重要的调控机制通
过调控乳酸菌的多种生理生化过程来适应外界环境
的变化。深入研究乳酸菌中的 TCS, 将对阐明其适
应多种环境因素的机制, 提高乳酸菌在不同生境中
的生存能力,高效发挥其益生功能具有重大意义,但
当前对其研究还十分有限。大多数 TCS在细胞中
作用及它们激活基因, 特别是 RR调控的目标蛋白
等尚不清楚,因此乳酸菌 TCS有待于研究者进一步
深入研究。
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