全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2010 年第 7 期
微生物源抗菌肽研究概况
陈琛
(陕西理工学院 陕西省资源生物重点实验室，汉中 723000)
摘 要: 抗菌肽是广泛存在于生物体内的一种小分子多肽，具有分子量小、高效、稳定、作用机制独特和不易产生耐药
性等特点，对细菌、真菌、寄生虫、病毒以及肿瘤细胞均有抑制作用。介绍了微生物来源，尤其是细菌源抗菌肽的结构特点、生
物活性、作用机制及其在感染性疾病中的应用情况。
关键词: 抗菌肽 活性 细菌 抗菌机理
A Review of Antibacterial Peptides Produced by Microorganism
Chen Chen
(Shaanxi Key Laboratory of Resource Biology，Shaanxi University of Technology，Hanzhong 723000)
Abstract: Antibacterial peptides，a cluster of small peptides secreted by the majority of creatures，have been demonstrated with
activity against a wide range of microorganisms including bacteria，protozoa，yeast，fungi，viruses and even tumor cells． These active poly-
peptides have characteristics of small molecular mass，high efficacy，stability，particular antibacterial mechanism and little drug resist-
ance． This review outlines some antibacterial peptides of microorganism，especially antibacterial peptides of bacteria，their structure，vari-
ous functions and mechanisms of bactericidal activity，and also their use in treatment of some infectious diseases．
Key words: Antibacterial peptide Activity Bacterial Antibacterial mechanism
收稿日期:2010-01-15
基金项目:陕西省教育厅科学研究计划项目(09JK373) ，陕西理工学院引进人才科研启动项目(SLGQD0742)
作者简介:陈琛，男，硕士，讲师，研究方向:生物活性物质分离纯化;E-mail:cchen2008@ yahoo． com． cn
迄今为止已经发现 1 000 多种抗菌肽，它们广
泛存在于哺乳动物的中性粒细胞、各种脏器黏膜、皮
肤，两栖类动物，鱼类，鸟类，昆虫，植物花、果、叶及
细菌、真菌等［1，2］。这些肽类物质被分为两类，一类
是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyx-
in)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，
主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类抗菌
肽目前已经有许多商业化;另一类是由核糖体合成
的天然抗菌肽，是生物机体在抵御病原微生物的入
侵过程中所产生的一类小分子多肽。这些肽类是由
基因编码、宿主细胞产生的一类抗菌分子，也是有机
体在进化过程中为适应环境而产生的先天性免疫活
性分子，其分子量较小，一般在 4 kD左右，对 G +菌、
G-菌、霉菌、螺旋体、病毒(如流感病毒、疱疹病毒、
艾滋病病毒)等均具有很强的杀伤活性。微生物产
生的抗菌多肽研究近年来取得了较大的进展，本文
综述了微生物如，细菌、放线菌、酵母、霉菌和藻类产
生抗菌多肽，介绍了这些抗菌肽的结构特点、生物活
性、作用机制及其在感染性疾病中的应用情况。
1 细菌产生的抗菌肽
1． 1 Nisin抗菌肽
Nisin抗菌肽又可称为乳球菌肽或乳链菌肽，是
由乳酸链球菌(Streptococcus lactis)和乳酸乳球菌
(Lactococcus lactis)在代谢过程中合成、分泌的具有
很强杀菌作用的天然生物活性抗菌肽，它对许多
G +具有抑菌活性，在络合剂联合作用下对 G-也有
一定的抑制作用，是一种天然食品防腐剂，同时在化
妆品、医药、畜牧养殖方面具有一定的应用潜力［3］。
具有分子量小、热稳定、高效、无毒、耐酸、耐高温、无
残留、无抗药性等特点。目前 Nisin 抗菌肽已在全
世界约 50 多个国家和地区被用于食品防腐，可用于
罐藏食品、植物蛋白食品、乳制品和肉制品的保
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2010 年第 7 期
藏中。
Nisin抗菌肽的分子式为 C143H228N42O37 S7，含有
34 个氨基酸残基，分子量为 3. 51 kD。Nisin 分子结
构中包含 5 种稀有氨基酸，即 ABA、DHA、DHB、
ALA-S-ALA 和 ALA-S-ABA，它们通过硫醚键形成 5
个内环，其活性分子常为二聚体或四聚体。目前已
发现多种 Nisin分子的类型，如 A、B、C、D、E和 Z，天
然状态下主要有 2 种形式，分别为 Nisin A 和 Nisin
Z，它们之间的差别在于氨基酸顺序中第 27 位氨基
酸不同，在 Nisin A 中是组氨酸(His) ，在 Nisin Z 中
是天冬氨酸(Asn) ，在其基因结构上的第 148 位脱
氧核苷酸不同是造成差别的根本原因。一般而言在
同样浓度下，Nisin Z的溶解度和抑菌能力比 Nisin A
要强。
1． 2 多黏菌素
多黏菌素(polymyxin) ，又可称为黏菌素、抗敌
素、可立斯丁、可立迈仙等，是由多黏类芽孢杆菌
(Paenibacillus polymyxa)产生的一类碱性线环状阳
离子多肽抗生素，含有疏脂性和亲脂性基团及一个
多肽尾。根据结构差异将其分为多黏菌素 A、B、C、
D、E和 M 等组分，分子量都在 1. 2 kD 左右。多黏
菌素 A-E 具有相似的抗菌谱，对多种革兰氏阴性菌
具有强烈的杀菌作用，研究较多目前已经应用于临
床的是多黏菌素 B(polymyxins B，PMB)和多黏菌素
E(colistin)。多黏菌素可用于以下几个方面。(1)
临床疾病的治疗，它可以治疗由大肠埃希氏菌(E．
coli)、志贺氏痢疾杆菌(S． dysenteriae)、铜绿假单脆
菌(P． aeruginosa)、沙门氏菌属(Salmonlla)和普通
变形杆菌(P． vulgaris)引起的感染，并对霍乱弧菌、
鼠疫杆菌等也有良好的作用［4］; (2)由于多黏菌素
E具有良好的抗菌活力和高效、低毒、残留少的特
性，所以可以用于饲料添加剂，促进禽畜生长和提高
饲料的利用率，并且可以防止饲料大规模生产中产
出现的由大肠埃希氏菌和沙门氏菌污染引起的疾
病［5］;(3)植病生防。多黏菌素能吸附在细胞的细
胞壁上，与脂蛋白游离磷酸基结合，破坏膜的通透
性，使细胞内主要成分特别是嘌呤、嘧啶等从细胞浆
中流出，细菌生长发生抑制或引起细胞死亡［6］。用
多黏菌素抑制禽分支杆菌导出 Mg2 +外流试验更加
证明了其独特的作用机制，与其它抗生素不会产生
交叉耐药性。多黏菌素与 TMP、庆大、红霉素、杆菌
肽锌等合用，有协同及增效作用，弥补其抗菌谱的不
足，降低多黏菌素的用量及毒性。与(E)-2-hexenal
及吲哚合用，具有增效作用。与二价阴离子、季胺盐
化合物、不饱和脂肪酸、碱性药物、肌肉神经阻断药
物等合用，会降低疗效或增大副作用。同时在多黏
类芽孢杆菌的发酵液中被发现的抗菌多肽有: (1)
Fusaricidins是由 6 个氨基酸残基和一个 2-胍基-3-
羟基十五烷酸(GHPD)组成的环状多肽类抗生素。
它包括 Fusaricidins A-D几种结构类似的组分，与来
源于多黏类芽孢杆菌的其它多肽相比，Fusaricidins
最大区别是对 G +菌，金黄葡萄球菌(S． aureus)等也
有很高的杀菌活性［7，8］;(2)来源于多黏类芽孢杆菌
BP1 的两种新的多肽抗生素，Gavaserin 和 Saltaval-
in，分子量分别为 0. 911 kD 和 0. 903 kD Gavaserin
含有谷氨酸、丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸、2，4-二氨基丁
酸以及辛酸。Saltavalin 含有丝氨酸、丙氨酸、亮氨
酸、苏氨酸、缬氨酸、2，4-二氨基丁酸，在这 2 种多肽
中没有发现脂肪酸［9］; (3)来源于多黏类芽孢杆菌
LM-3(Paenibacillus polymyxa LM-3)发酵液中的一种
极端嗜热多肽 APPLM3，对稻瘟病菌有较强的拮抗
作用［10］。
1． 3 杆菌肽
杆菌肽(bacitracin)又叫枯草菌肽，是由地衣芽
孢杆菌(Bacillus lichnifarimis)和枯草芽孢杆菌(Ba-
cillus subtilis)产生的一种短肽类的新型广谱抗生
素，它对许多 G +和 G －细菌都有较强的抑菌效果，
如肺炎双球菌(Dneumococcus)、S． aureus、链球菌
(Streptococcus)、淋球菌(n． gonorrhoeae)、脑膜炎双
球菌(meningococcus)及螺旋体(Spirochaeta)［11，12］。
杆菌肽有许多异构体，分别为杆菌肽 A、A1、B、
C、D、E、F1、F2、F3和 G，杆菌肽的结构示意图如图 3，
杆菌肽 A的结构是由 12 个氨基酸组成含有噻唑环
的多肽复合体［13］。它在酸性到中性的溶液中很稳
定，然而在 pH ＞ 9 的溶液中时室温下就会很快
降解。
杆菌肽对细菌的杀菌机理主要为特异性地抑制
细菌细胞壁合成阶段的脱磷酸化作用，影响了磷脂
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2010 年第 7 期 陈琛:微生物源抗菌肽研究概况
的转运和向细胞壁支架输送黏肽，从而抑制了细胞
壁的合成。可与敏感细菌的细胞膜结合，损伤细胞
膜，致使各种离子、氨基酸等重要物质流失。杆菌肽
的活性特点是必需与二价金属离子以 1∶ 1 的比例结
合形成络合物才有生物活性。
杆菌肽在临床主要用于耐青霉素的葡萄球菌感
染及外用于皮肤感染等。在动物养殖业常作为抗生
素饲料添加剂。这种抗生素饲料添加剂的优点
是［13］理化性质较稳定，易保存;毒副作用小;适量添
加无残留;无配伍禁忌，不产生抗药性，可长期使用。
1． 4 短杆菌肽
短杆菌肽(gramicidin)是从短芽孢杆菌(Bacil-
lus brevis)培养物中提取，可分为短杆菌肽 A、B、C、
D、S等，其中短杆菌肽 S(gramicidin S，GS)活性最
好。GS是由 10 个氨基酸组成的环状肽类抗生素，
其结构表示为［Cyclo-(L-Val-L-Orn-L-Leu-D-Phe-L-
Pro)2］
［14，15］。GS有很高的生物活性，对 G +和一些
病原菌都有显著的杀伤作用，对炭疽杆菌(Bacillus
anthris)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、金
黄色化脓微球菌(Micrococcus pyogenes Var． aureus)
和肺炎双球菌等有很好的抗菌作用。只有在高浓度
时对某些革兰氏阴性菌才有抑制作用。一般制成软
膏类剂型用于皮肤化脓性症疾的预防和治疗。但是
它作用的专一性小，具有溶血细胞毒性和肝、肾的细
胞毒性，所以限制了其应用范围［16］。
GS抗菌机理几乎都是改变细胞质膜的通透性，
以至破坏膜的双层结构，使胞内物质外漏而致细胞
死亡，并且对人和动物细胞膜起同样作用，故临床使
用受到很大限制。它属脂溶性物质，两个短杆菌肽
分子呈二聚体以左手螺旋空间构型，构成了横贯双
脂层细胞膜的通道，以结合并运载特定的阳离子从
膜的一侧进入通道再扩散到膜的另一侧，所以有
“离子抗生素”之称，从而使细胞新陈代谢活动不能
正常进行而受到抑制甚至死亡。
1． 5 枯草芽孢杆菌类
枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如
表面活性素(surfactin)、伊枯草菌素(iturin)、枯草菌
素(subtilin)、Fengycin、Bacillomycin、Plipastatin、Ba-
cillopeptins等，主要介绍研究较多，功能作用研究比
较清楚的是 Surfactin和 Iturin。
Surfactin是由 Arima等在 1968 年首次从 Bacil-
lus Subtilis IFO3039 发现。它是由一个 LLDLLDL 共
7 个短肽手性序列的亲水基团和 β-羟基脂肪酸的疏
水基团形成的内酯环，具有马鞍型的结构，分子量从
0. 9 kD到 1. 5 kD不等。由于其特殊的化学组成和
两亲型分子结构，表现出多种生理功能，具有抗病
毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗
细菌活性。它的作用机制包括［17］:其能够与细胞膜
上的磷脂互作引起离子通道的形成，螯合一、二价阳
离子从而抑制多种酶类如 Cyclic AMP phosphodies-
terase和胞质 PLA2 的活性。表面活性素还可以与
病毒脂膜互作来破坏病毒脂膜和衣壳，从而具有抗
病毒活性。Surfactin在医学和农业生物防治领域具
有广阔的应用前景。
Iturin家族是一类含有 7 个氨基酸的环状脂肽，
具有强烈的抗真菌作用。Iturin 抗菌作用的机理是
将疏水性尾巴插入细胞质膜，并自动聚集形成离子
通道，从而使细胞质发生泄漏。此外 Iturin A 还能
释放电解质和高分子集合物，增加生物质膜的电
导率和通透性，影响细胞膜的表面张力抑制病原
菌孢子的形成。陈华等［18］最近从 B． subtilis JA 产
生的活性物质中，通过反相 HPLC 分离，ESI-CID
质谱分析鉴定了 2 种分子量分别为 1. 042 kD 和
1. 056 kD的 Iturin A的同系物，抑菌试验表明:对小
麦赤霉病(F． graminearum)、水稻纹枯病(R． sola-
ni)、西瓜枯萎病(F． oxysporum)、畸雌腐霉(P． irreg-
ulare)和灰葡萄孢霉(B． cinerea)等多种植物病原真
菌具有较强的抑制作用，抑制 F． graminearum MIC
为 6． 25 μg /mL。
2 放线菌产抗菌多肽
放线菌是一类最重要的药源微生物。迄今已经
发现和描述的放线菌有 4 000 多种，分属至少 40 个
科，180 个属。从放线菌发现的生物活性物质大约
有 12 000 种，占整个天然生物活性物质的 50%左
右，其中从链霉菌一个属就发现近万种。目前临床
和农业上使用的 150 多种抗生素中，有 100 至 120
种是由放线菌产生的，可见放线菌是抗生素的重要
来源之一，由放线菌产生的多肽类抗生素也比较
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2010 年第 7 期
多［19］，这里仅介绍 3 种放线菌产生的多肽。
2． 1 万古霉素
万古霉素(vancomycin)是在 1956 年从婆罗洲
丛林洲土壤中分离到的东方链霉菌(S． orientalis)中
产生的多肽类抗生素。由美国礼莱公司开发，1958
年 FDA批准上市，万古霉素是目前临床上用于治疗
由甲氧西林耐药金葡球菌引起的严重感染疾病的重
要药物，愈来愈引起人们的重视。
2． 2 卷曲霉素
卷曲霉素(capreomycin)是 1960 年从缠绕链霉
菌(S． capreolus)培养液中产生的多组分的多肽抗生
素，国内采用链霉菌 4-1009 产生菌。卷曲霉素对耐
药型结核杆菌感染引起的肺结核疗效显著，毒副作
用小，是目前较理想的抗结核菌药物。
2． 3 紫霉素
紫霉素(viomycin)是由石榴链霉菌(S． puni-
ceus)、佛罗里达链霉菌(S． floridae)、加州链霉菌(S．
californicus)、酒红链霉菌(S． vinaceus)等多种链霉菌
产生的一种多肽类抗生素，国内采用 A-39-56 产生
菌。结晶呈紫色，呈强碱性，易溶于水，不溶于甲醇。
其硫酸盐为白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦
味，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿等有机溶剂。
3 酵母菌产生的抗菌多肽
酵母产生的抗菌素的研究报道较少，但是仍然
有人尝试从酵母中提取抗菌素。李丽杰等［20］从酸
马牛奶酵母属中分离到了 5 株有抑菌活性菌株，并
分析了其产生的抑菌物质，证明这种抑菌物质不属
于标准 6 大类抗生素，是中性物质，并且是一种混合
物，含有 4 种成分，推测其中 3 种是蛋白质，分子量
分别在 16． 3 kD、22． 1 kD 和 25． 9 kD 左右，但其杀
菌机理尚不清楚。也有报道［21］自然界中存在嗜杀
酵母，在其生长繁殖过程中能向菌体上分泌一种毒
蛋白，这种毒蛋白能杀死同族或亲缘酵母，但自身具
有免疫力。这种嗜杀酵母产生的毒素蛋白对敏感菌
株致死作用的机理是它能在敏感酵母细胞的细胞膜
中形成离子通道，使 K +、ATP 等物质外泄，促使蛋
白质、核酸等大分子物质在细胞内的合成停止，导致
细胞死亡。
4 霉菌产生的抗菌多肽
霉菌也可以产生具有抗菌活性的多肽，Kobaya-
si等［22］从少孢根霉(Rhizopus oligosporus IFO8631)
的培养液中通过分离纯化得到一种相对分子量约
5． 5 kD的肽类抗生素物质，它对枯草芽孢杆菌和革
兰氏阳性菌如 S． aureus有较强的抑制作用。王昌禄
等［23］从中国小甜酒药中分离出一株根霉(Rhizopus
chinesis NO12) ，该菌可产生具有抑制枯草芽孢杆菌
的抗生物质，对其它革兰氏阳性菌，如 S． aureus、乳
脂链球菌等也有抑制作用，并且初步推断其为多肽
物质。有关霉菌产抗菌多肽的报道较少，已有的文
献报道从霉菌中分离得到的抗菌多肽都是来源于食
用的发酵物中，所以对人体无毒害的作用，开发出这
种抗菌多肽很有前景。
5 结语
抗菌肽作用机制独特，在医药工业、农业及畜牧
业等方面具有广泛的应用前景。对于抗菌多肽的免
疫原性、毒性、药动学及药效学的研究，还需要进一
步的深入，也有不少抗菌多肽的抗菌机理还不清楚，
有待于科学研究的深入。相对于哺乳动物和植物抗
菌多肽而言，微生物抗菌多肽的研究还比较落后，但
是相信随着基因工程技术和分子生物学技术的不断
发展，微生物来源的抗菌肽研究必将有更大的发展。
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