全 文 ：第27卷 第11期
2015年11月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 11
Nov., 2015
文章编号：1004-0374(2015)11-1380-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015191
收稿日期：2015-07-27
基金项目：国家自然科学基金项目(30970953，8127146)
*通信作者：E-mail: xiaodli@whu.edu.cn；Tel: 027-68752218
视交叉上核在昼夜节律中的作用
程　满，余　爽，李　娟，李晓东*
(武汉大学生命科学学院，武汉 430072)
摘　要：下丘脑的视交叉上核被称为中枢生物钟，在昼夜节律的产生中起到至关重要的作用。视交叉上核
内含有多种类型的神经元，并在神经元化学表型、神经输入和输出方面存在差异，从而在昼夜节律功能中
起到不同的作用。现对视交叉上核的神经元组成及在昼夜节律功能中的分化作用进行探讨。利用节律分裂
这一现象阐明视交叉上核功能输出的结构基础。同时，也探讨了其他脑区内生物钟的可能功能以及生物钟
与其他节律现象 (如食物牵引的振荡器 )的相互关系。
关键词：生物节律；昼夜节律；视交叉上核
中图分类号：Q41；R322　　文献标志码：A
The role of the suprachiasmatic nucleus in circadian rhythm generation
CHENG Man, YU Shuang, LI Juan, LI Xiao-Dong*
(College of Life Sciences, Wuhan University, Wuhan 430072, China)
Abstract: The suprachiasmatic nucleus (SCN) in the anterior hypothalamus is the central pacemaker essential for
circadian rhythm generation. Neurons in the suprachiasmatic nucleus differ in their chemical phenotype and input
and output connections. Those neurons play distinct functions in the generation of circadian rhythms. In this article,
we provide description of neuronal types in the suprachiasmatic nucleus and their differential roles in circadian
rhythm functions. We also discuss the phenomenon of “splitting” and the structural basis of SCN output, the
possible functions of circadian oscillators in other brain regions and the relationship of the circadian clock with
other oscillations (such as the food entrainable).
Key words: biological rhythms; circadian rhythms; suprachiasmatic nucleus
李晓东，博士，武汉大学生命科学学院副教授。实验室以小鼠为实验动物
模型，通过转基因、病毒脑内定位注射以及行为和生理监控等技术手段，系统研
究下丘脑视交叉上核内不同类型神经元在昼夜节律功能中的作用，阐明生物节律
的系统神经生物学基础；通过高通量测序手段，研究生物节律产生的分子机制，
并探索生物钟对细胞内生理活动进行调控的分子机制；此外，还研究生物钟对细
胞内代谢过程的调控随动物发育和衰老过程而发生变化的可能表观遗传机制。
程　满，等：视交叉上核在昼夜节律中的作用第11期 1381
1　近日节律和视交叉上核简介
动物的行为、体温及内分泌活动都存在周期接
近 24 h的节律。20世纪 70年代初，研究人员通过
神经组织的损毁技术，发现下丘脑的视交叉上核
(SCN)的损毁会导致行为和内分泌活动的昼夜节律
的消除，因而对昼夜节律的产生至关重要 [1-2]。在
SCN损毁的动物中，如果移植了外源的 SCN，则
动物的行为节律能够得到恢复，并且恢复后行为节
律的特性 (如其周期 )由所移植的 SCN决定 [3]。以
上的实验表明了 SCN对行为节律产生的必要性。
在正常情况下，动物生理与行为的昼夜节律与外界
环境条件相适应。光照条件是一个显著的环境因素。
外界光照条件的变化能够引导 SCN生物钟运行的
相位，从而使其神经活动以及昼夜节律功能适应外
界环境的变化。SCN接受视网膜神经节细胞的直接
投射，光照刺激通过这一视网膜到下丘脑的直接投
射对生物钟的相位进行引导 (图 1A)。视网膜投射
到 SCN的神经节细胞含有黑视素 (melanopsin)，因
而具备自身的光敏性 [4]。视网膜的视锥和视杆细胞
也可介导光线对 SCN内神经活动的影响，但其神
经信息的传递也主要经由含黑视素的神经节细胞来
影响 SCN生物钟的功能 [5]。
许多 SCN神经元在分离培养的条件下存在电
活动的昼夜节律，表明自主的昼夜节律现象存在于
细胞水平 [6]。需要指出的是，细胞水平的昼夜节律
现象也存在于体内的多种周边组织中 [7-8]。生物钟
的分子机制研究目前也取得了极大的进展，多个生
物钟基因已被发现和鉴定，这些生物钟基因可在转
录以及转录后水平进行组织特异性的基因表达节律
的调控 [9]。这方面的研究进展在此不作赘述。
1.1　SCN神经元的多样性
SCN (左右两侧 )共含有约 2万个神经元，其
中绝大多数为 γ氨基丁酸 (GABA)能神经元。SCN
内表达多种神经多肽，神经多肽通常在 SCN的不
同亚区内特异分布，表明 SCN神经元的多样性 [10-13]。
例如，精氨酸血管加压素 (AVP)的神经元处于 SCN
的背侧，而血管活性肠肽 (VIP)神经元处于 SCN的
腹侧，两者间在分布上并无明显重叠 (图 1B)。早
期的研究通常认为，SCN的所有神经元都具备内源
的生物钟，并且这些生物钟之间处于同步运行状态；
但随着对生物钟分子机制研究的逐渐深入，研究人
员发现 SCN神经元的节律振荡并非完全同步，而
是存在时间和空间上的复杂多样性，不同神经元的
相位显著依赖于其在 SCN内的位置，并且相位呈
现空间上的梯度分布 [14-16]。SCN存在一些并无明显
昼夜节律的神经元，它们在生物钟功能中起到独特
的作用，如金黄地鼠 SCN腹侧区的一些神经元 (该
区域含表达 Calbindin的神经元 )并不含有明显的钟
基因表达和放电活动的昼夜节律；但这些神经元接
受视网膜神经节细胞的直接投射，并作为中继对
SCN内其他具备自身节律的神经元施加影响，调节
其节律活动 [14,17-18]。对该区域的微损毁实验表明，
这些神经元对整体水平的昼夜节律是必需的 [19]。类
似的一个区域也存在于小鼠的腹侧 SCN。这些神经
元表达胃泌素释放肽 (GRP)，但不含有明显的钟基
因表达节律。视网膜神经节细胞直接投射到该区域，
并激活 GRP神经元 [20]。GRP的神经传递在光照对
SCN神经元相位诱导的过程中起到一定作用 [21]。
需要指出的是，虽然一些 SCN神经元内并无钟基
因的表达节律，但这些神经元 (以及具备钟基因表
达节律的神经元 )细胞内的钙浓度都存在昼夜变
A，视网膜神经节细胞对SCN的投射。小鼠接受霍乱毒素B亚单位(CTb)眼内注射，1 d后通过免疫组化在SCN内显现视神经的
末梢。在小鼠中，神经节在SCN内并非均匀分布，在SCN的腹外侧较为富集。这一区域含有表达GRP的神经元。B，AVP和
VIP在SCN内的表达分布。不同神经多肽在SCN内有各自特异的分布规律，如AVP主要分布于SCN的背侧，而VIP则主要分布
于SCN的腹侧(原位杂交信号)。
图1 视交叉上核 (SCN)
生命科学：生物钟专刊 第27卷1382
化 [22-23]。SCN神经元内钙水平昼夜节律的产生机制
及其作用目前尚不清楚。腹侧的 SCN也有部分神
经元 (如一些 VIP神经元 )具有钟基因的表达以及
电活动的昼夜节律，并且这些神经元也受到视网膜
神经节细胞的直接投射控制 [6,24-26]。
SCN的不同亚区存在输入 /输出控制的显著差
异 [27]。总体而言，腹侧 SCN负责处理 SCN的输入
信息，视网膜神经节细胞以及丘脑的内颗粒层 (IGL)
核团以及脑干的 5-羟色胺神经元主要投射到腹侧
SCN。这些投射在 SCN运行相位的重置中起重要
作用 [16,28]。SCN的整体水平上存在电活动和基因表
达的昼夜节律，而河豚毒素 (TTX)会导致 SCN内
神经元活动的去同步化，从而导致动物整体水平节
律的消失，表明 SCN的神经元活动存在偶联，并
且这种偶联是通过神经元的电活动进行传递的；但
单独阻断 SCN内 GABA神经传导并不显著影响
SCN内神经元活动的相位关系，因而 SCN内的神
经多肽而非 GABA介导的神经信息传递在 SCN神
经元的偶联中起必要作用。在 SCN内表达的多种
神经多肽中，VIP的神经信息传递对 SCN神经元的
偶联以及维持 SCN 整体水平的昼夜节律尤为重
要 [29-30]。VIP及其受体 VPAC2的功能缺失可以削
弱细胞水平和整体水平的昼夜节律 [31-32]。需要指出
的是，整体水平的节律消失并不一定意味着细胞水
平生物节律的消失，SCN神经元活动的去同步化
也可引起整体水平上昼夜节律的紊乱，如持续光照
条件下或在特定的时间给予动物光照刺激，都可能
引起 SCN 神经元的去同步化以及行为节律的紊
乱 [33-34]。除了 VIP，AVP和 GRP等神经多肽在 SCN
神经元活动偶联的过程中也起到了一定作用 [35]。
1.2　SCN的输出控制方式
SCN可以通过分泌一些神经活性物质来影响
行为节律，如在 SCN的移植实验中，所移植的
SCN并不需要与宿主的神经系统发生突触接触即可
恢复动物的行为节律 [36]；但 SCN移植并不能恢复
神经内分泌活动的节律，表明 SCN必须通过完整
的突触传递来控制这些节律 [19]。SCN投射到下游
的多个脑区，控制自主神经系统、下丘脑 -垂体轴
的内分泌系统以及睡眠 /觉醒系统的活动，从而产
生整体水平上生命活动的昼夜节律 [37]。SCN对褪
黑激素和糖皮质激素以及睡眠 /觉醒节律进行控制
的神经通路已研究较为深入。敏感性睡眠促进区
(SPz)、下丘脑室旁核 (PVH)和下丘脑背内侧核
(DMH)等区域受到 SCN的投射控制，是 SCN节律
信息输出的重要中继部位。一种观点认为，SCN神
经元可以通过群体编码 (population encoding)的方
式进行整体水平的输出控制 (图 2A)，即 SCN内的
神经元可能存在相位的差异，但这些神经元活动的
整体平均值决定了 SCN对下游投射目标的节律性
控制 [38-39]。在特定条件下，SCN具备其他的输出控
制方式，如金黄地鼠的行为通常表现为明显的昼夜
节律，其活跃的时间集中于夜间。但在持续光照的
条件下，金黄地鼠行为节律会发生改变，首先其周
期会延长，之后会出现分裂 (splitting)现象，即原
本为近 24 h的行为节律分裂成两个间隔约为 12 h
的节律。最初推测这两个分裂后的节律可能是由两
个不同的振荡器独立控制的。这两个振荡器被分别
命名为 E (evening)和M (morning)振荡器，两者之
间的相互关系被认为可以用来衡量外界光照周期的
长短，并参与调节昼夜节律的季节性变化。一些动
物的行为活动可表现为双峰 (bimodal)分布，而褪
黑激素的分泌控制也可能有两个组成部分，分别控
制激素分泌水平的上升和下降阶段。外界光照刺激
对这两个组成部分有不同的影响。这些实验现象都
SCN对下游神经结构的控制可以采用多种组织方式。其示意
图如下。不同颜色分别代表神经元的不同活跃程度，颜色
的变化表示神经活动的昼夜节律。A：群体编码。正常条件
下，SCN的神经元通过耦合处于相近的相位，并可以作为一
个整体对下游神经结构进行控制。B：左右两侧SCN的独立
控制模式。在金黄地鼠或小鼠行为分裂的状态下，左右两
侧的SCN可以处于相反的运行相位。进一步的研究表明，在
金黄地鼠行为节律分裂时同侧SCN的不同区域也可处于反相
运行的状态。C: 背侧和腹侧SCN的独立控制模式。背侧和腹
侧SCN区处于相反的运动相位，并独立进行输出调控。动物
的行为以及褪黑激素的分泌都可能受到这种方式的调控。
图2 SCN的输出控制模式
程　满，等：视交叉上核在昼夜节律中的作用第11期 1383
支持 E-M振荡器的模型 [40]。早期的研究表明，损
毁单侧的 SCN可以阻碍行为分裂现象的出现，初
步表明两侧的 SCN可能分别代表 E和M振荡器 [41]。
这一推断在 2000年得到进一步的确定。在金黄地
鼠的行为节律分裂时，左右两侧 SCN的钟基因表
达处于相反的相位，表明其中每一侧 SCN可独立
参与行为节律的控制，因而单侧的 SCN分别代表
了 E和M振荡器 [42] (图 2B)。在持续光照条件下，
雌性金黄地鼠的 LH激素的分泌也可呈现近 12 h的
节律现象，并且这一现象也与左右两侧 SCN活动
的不对称相关，并表现为下丘脑两侧促黄体素释放
素 (LHRH)神经元的不对称激活 [43]。在一些品系的
小鼠中，持续光照也导致左右两侧 SCN的活动处
于相反的相位，并导致行为节律的分裂 [33]。目前也
有证据表明，在金黄地鼠的行为节律分裂时，不仅
两侧的 SCN呈现反相的运行状态，单侧 SCN内也
可呈现出分裂现象，其中一个亚区内的神经元与其
他的神经元呈现相反的运行相位 [44]。在特定种类的
大鼠中，SCN的腹侧和背侧区域的神经活动也可处
于相反的相位，并分别控制行为节律的不同组成部
分 [45] (图 2B)。SCN的腹侧和背侧区还可能在其他
节律的控制中起到不同作用，如背侧 SCN在快速
动眼期 (REM)睡眠以及褪黑激素水平的节律中起
到主要作用，而腹侧 SCN可能参与控制其他节律
的调控 [46-48] (图 2C)。SCN神经元类型具有多样性，
SCN不同亚区以及不同类型的神经元对下游神经目
标的投射控制存在一定差异。这些差异的存在表明
了 SCN生物钟输出控制的复杂性。不同类型的神
经元在钟功能的输出中可能起到了不同作用，这一
点通过嵌合体实验得到了初步证实。嵌合体技术可
在 SCN内实现两类不同生物钟特性的神经元的随
机混合，通过分析嵌合体中 SCN不同区域内各类
神经元的比例及其与动物行为节律表型间的关系，
研究 SCN不同区域对节律输出功能的影响。利用
SCN嵌合体所进行的研究表明，SCN不同部位的
神经元影响了行为节律不同方面的特性 [49]。但上述
的嵌合体分析依据的是神经元所处的位置而不是其
类型。SCN内神经多肽的多样性为选择性研究单一
类型神经元的功能提供了有利条件。例如，可利用
这些神经多肽的启动子进行转基因操作，在 SCN
特异神经元内表达 Cre等转基因，从而实现对这些
神经元功能的选择性操作。在 SCN Avp神经元内敲
除 Bmal1或在神经介素 S (NMS)神经元内改变生物
钟的工作状态都会对动物的行为节律产生影响 [50-51]。
这类工作的开展将深入理解 SCN内不同类型神经
元在昼夜节律中的作用。
2　脑内其他部位的生物钟
分子水平的昼夜节律也存在于脑内其他区域，
如钟基因在与杏仁核等情感相关的脑区存在表达节
律 [52]。嗅球和海马等部位也含有内源的生物钟，这
些生物钟对各自区域的神经活动起到调控作用 [53-55]，
如海马区存在钟基因表达的昼夜节律，钟基因的突
变也影响动物的学习与记忆功能。但总体而言，海
马区生物钟参与调控学习与记忆功能的具体机制尚
未被深入研究 [55]。需要指出的是，脑内 SCN外的
生物钟与 SCN生物钟的运行相位并不一致，而是
维持一种稳定的相互相位关系，如海马区的生物钟
与 SCN处于相反的相位。这种相互相位关系的稳定
对正常的神经系统功能是必要的。在异常光照条件
下以及时差过程中，SCN与其他脑区生物钟的相互
相位关系被打乱，影响了神经系统的正常功能 [56-57]。
除了 SCN外，神经系统的其他部位也含有生物钟。
目前研究的一个热点问题是 FEO (food entra-
inable oscillator)：当进食活动被限制于每天的固
定时间时，动物的生理和行为活动受到进食时间的
明显影响而表现出昼夜节律，并且这种节律的产生
独立于 SCN的调控 [58]。目前的研究表明，生物钟
的已知分子机制与 FEO无关 [59]。FEO的神经系统
定位也有待于深入的研究。损毁下丘脑的 DMH核
团不仅会影响动物的正常节律，也会影响 FEO，表
明 DMH参与了 FEO的功能 [60]，但 DMH核团在
FEO中的具体作用机制存在较大争议。MASCO
(methamphetamine-sensitive circadian oscillator)是与
FEO类似的一种自主振荡，这类振荡器也不依赖于
已知的生物钟分子机制 [61]。目前的研究表明，中脑
多巴胺神经元在MASCO中起到重要作用 [62]。脑内
SCN外其他部位的振荡器也影响了 SCN所调控的
生理和行为节律，并且这种影响在 SCN损毁的动
物中尤其明显 [63]。
3　总结与展望
SCN神经元表现出神经化学类型的多样性，
这些神经元的输入和输出控制存在差异和多样性。
了解 SCN内不同类型的神经元在昼夜节律中的功
能是一项复杂和具有挑战性的任务，但 SCN内神
经多肽的多样性也为这一研究提供了机遇。转基因、
生命科学：生物钟专刊 第27卷1384
条件性基因敲除以及光遗传和化学遗传等实验技术
手段可用来进行针对特异类型神经元的功能研究。
这些技术手段的应用将有助于深入了解 SCN钟功
能的产生和传递的神经机制。目前的研究限于动物
的行为节律，后续的研究有望拓展到对体温、睡眠
及内分泌活动的节律，从而深入阐明 SCN调控昼
夜节律的神经生物学基础。
[参　考　文　献]
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