全 文 ：第27卷 第11期
2015年11月
Vol. 27, No. 11
Nov., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)11-1345-10
DOI: 10.13376/j.cbls/2015187
收稿日期：2015-07-23
基金项目：中组部青年“千人计划”以及国家自然科学基金面上项目(31471125)
*通信作者：E-mail: zhangluoying@hust.edu.cn
果蝇昼夜节律的调控机制
张珞颖*，叶晓雪
(华中科技大学生命科学与技术学院，武汉 430074)
摘　要：40 多年前的遗传筛选鉴定了第一个果蝇生物钟基因 period，开启了果蝇生物钟调控机制的研究。
随着更多生物钟基因被发现，一个由转录水平的调控及转录后水平的修饰组成的负反馈环路模型逐步形成，
被认为是调控昼夜节律的核心分子机制。生物钟驱动果蝇脑内约 150 个神经元的活动，这些神经元在不同
的环境条件下通过不同的方式互作，共同调控果蝇的行为节律。昼夜环境变化中最显著的是明暗变化。蓝
光受体 cryptochrome 在光对昼夜节律的调控中起重要作用。
关键词：果蝇；生物钟；负反馈环路；昼夜神经元；cryptochrome
中图分类号：Q41 文献标志码：A
The regulatory mechanism of Drosophila circadian rhythm
ZHANG Luo-Ying*, YE Xiao-Xue
(School of Life Science and Technology, Huazhong University of Science & Technology, Wuhan 430074, China)
Abstract: Over 40 years ago, a genetic screen identified the first Drosophila clock gene, period. This initiated
research in the regulatory mechanism of fly circadian clock. As additional clock genes were characterized, a model
of a negative feedback loop consisting of transcriptional regulations and posttranscriptional modifications was
gradually developed. This model is now generally accepted to be the core molecular mechanism driving circadian
rhythms in the fly. Circadian clock drives the activities of approximately 150 neurons in the fly brain. These neurons
interact with each other to drive behavioral rhythms, and the interactions are different under different environmental
conditions. During the daily cycle, the most prominent alteration in environmental conditions is the light-dark cycle.
The blue light photoreceptor cryptochrome plays a key role in mediating the effects of light on circadian rhythms.
Key words: Drosophila; circadian clock; negative feedback loop; circadian neuron; cryptochrome
张珞颖，博士，博士生导师，华中科技大学生命科学与技术学院教授。获美
国西北大学博士学位；曾在美国加州大学旧金山分校从事博士后研究。目前受聘
国家青年“千人计划”特聘教授。
主要研究方向为睡眠与生物钟的调控机制及功能，在果蝇生物钟的神经网络、
进食对小鼠生物钟的调节机制等领域取得了一系列成果。在 PNAS、Current
Biology、eLife等国际权威期刊共发表学术论文十余篇。目前主持国家自然科学基
金项目。
生命科学：生物钟专刊 第27卷1346
包括人类在内的多数生物的日常活动和生理过
程都呈现出 24 h 的节律，即昼夜节律。生物体内源
性的生物钟产生并驱动这些昼夜节律。生物钟使得
生物可以预判外界环境的日常变化，从而为这些变
化提前做出准备，最大程度地适应环境。
黑腹果蝇 (Drosophila melanogaster) 昼夜节律
的研究，对于揭示昼夜节律的分子机制有着重大的
影响。1971 年，Konopka 和 Benzer [1] 发现了第一
个影响昼夜节律的基因突变，并将该基因命名为
period (per)。他们发现了 per 的 3 个等位基因，
perS、perL 和 per01，分别导致果蝇的活动和羽化
节律的周期变为 19 h (perS)、29 h (perL) 和无节律
(per01)。per 的突变可以改变昼夜节律的周期，这说
明 per 在生物钟的定时机制中起着关键作用。per
如何给生物钟定时？关于此问题的研究直到 1984
年 per 基因被成功鉴定出来才真正开启 [2-5]。由
Konopka和Benzer发现的per突变被定位和分析 [6-7]。
研究表明，perS 和 perL 都是点突变，导致单一氨基
酸的替换。per01 则引入了一个终止密码子，导致
蛋白质的翻译提前终止。正如 Yu 等 [7] 指出的，这
是首次在氨基酸序列的层面上发现导致行为变化的
突变。因此，这些研究不仅对昼夜节律的领域非常
重要，对于整个行为遗传学的领域也产生了不小的
影响。
随后研究表明，PER 的一个区域，与果蝇的
SINGLE-MINDED 以及哺乳动物的 Arnt (aryl hydrocarbon
receptor nuclear translocator) 的部分区域类似，因此，
该区域被命名为 Per-Arnt-Sim (PAS) 结构域 [8]。此
结构域在与其他含有 basic helix-loop-helix (bHLH)-
PAS 结构域的转录因子形成二聚物的过程中起重要
作用 [9]，暗示 PER 的功能为调节转录。另外，研究
显示 PER 主要存在于细胞核内 [10]，且 PER 在核内
时可能对调控昼夜节律起关键作用 [11-12]。综上所述，
这些研究结果暗示着这样一个机制：PER 通过与其
他转录因子互作来调控昼夜节律，因为 PER 本身
不具有结合 DNA 的结构域 [9]。
关于昼夜节律分子机制的研究，其他突破性
发现包括 ：per 转录本的生成呈现节律，其周期约
24 h [13-14] ；PER 蛋白水平呈现昼夜节律 [15-16] ；PER
的磷酸化状态也呈现昼夜变化 [16]。过表达 PER 会
抑制体内 per mRNA 的波动，并且此抑制作用表现
出细胞自主性 [17]。基于这些现象，一个关于果蝇生
物钟的模型被提出 ：PER 蛋白或相关产物抑制 per
mRNA 的生成 , 这样一个负反馈环路构成了果蝇的
生物钟。随后的研究表明，此转录反馈环路不仅是
果蝇生物钟的核心定时机制，在包括植物、真菌、
动物等在内的多种真核生物中也是高度保守。另外
per 也是其他动物的生物钟的核心成员 ( 详情请见
其他章节 )。
与此同时，另一个生物钟关键基因 timeless (tim)
也在果蝇中被发现 [11-12]。tim 的 mRNA 水平呈现昼
夜波动，其波动周期与相位都与 per 一致，而且此
波动依赖于 PER 和 TIM 蛋白的存在 [18]。这说明
PER 和 TIM 可能通过共同的反馈机制来调节它们
自身的表达。进一步研究表明，tim 的节律性表达
可决定 PER 开始累积并转移至核内的时间 [18]，而
且 TIM 蛋白的一段可以直接与 PER 的 PAS 结构域
结合 [19]。这些结果证明 TIM 为前文提到的负反馈
环路的又一成员，并与 PER 合作调控生物钟。
研究人员在分析 per 的启动子寻找转录调控元
件时发现了一个常规的 E-box 元件 (CACGTG), 此
元件对于激活 per 的转录是必需的 [20]。随后的研究
发现，这是一个演化上保守的昼夜节律调控元件，
存在于许多动物的基因组内 ( 详情请见其他章节 )。
是什么在通过 E-box 调控 per 的转录？在 1998 年 ，
又有两个基因 clock (clk) 和 cycle (cyc) 被发现，为
负反馈环路添加了两个核心成员 [21-24]。CLK 和
CYC 都是含有 bHLH-PAS 结构域的转录因子，两
者可形成二聚体，并通过per和 tim启动子里的E-box
元件激活 per 和 tim 的转录 [21,23-24]。PER 和 TIM 蛋
白则阻断 CLK/CYC 在它们的启动子上的转录激活
作用 [23]。这一步骤，让生物钟的反馈环路得以闭合
( 图 1) [23]。
迄今为止，有超过 10 个已经鉴定了的生物钟
的反馈环路基因。下一部分，将详细归纳总结生物
钟的分子机制，以及如何产生并维持 24 h 的分子节
律。生物钟的反馈环路为 24 h的节律提供分子基础，
然而，从系统的角度出发，生物钟究竟在哪里，生
物钟怎样调控昼夜节律？为了回答这些问题，我们
将在第 2 部分从解剖学的层面讲述调控果蝇昼夜节
律的神经网络。生物钟的存在让生物体可以更好地
适应昼夜环境的变化，而所谓的昼夜变化，最显著
的变化就是光，即明暗变化。所以在第 3 部分，将
讨论光如何在分子层面，以及细胞和组织层面调控
昼夜节律。
1　生物钟产生的分子机理
如前文所述，CLK 和 CYC 与 per 和 tim 启动
张珞颖，等：果蝇昼夜节律的调控机制第11期 1347
子内的 E-box 元件结合并激活 per 和 tim 的转
录 [21,23-24]。然而，PER 和 TIM 蛋白却在 per 和 tim
的 mRNA 生成后 6~8 h 才开始于细胞质中积累。
PER 蛋白之所以会有积累上的延迟，部分是源于
DOUBLETIME (DBT) 的作用 ( 图 1 ) [25-27]。dbt 为
哺乳动物的 casein kinase 1ε 在果蝇内的同源基因。
DBT 与 PER 结合，磷酸化 PER 并促使其降解 [25-28]。
而 TIM 可以稳定由 PER-DBT 组成的复合体 [29]，使
得 DBT-PER-TIM 复合体可以在胞质中积累 [19,30-31]，
从而拮抗 DBT 的效果。此外， CK2 (casein kinase 2)
也作用于 PER 和 TIM，促使它们降解和进入核
内 [32-36]。哺乳动物的 GSK-3β (glycogen synthase kinase
3β) 在果蝇内的同源基因 shaggy (sgg)，可以磷酸化
TIM，促使 TIM 和 PER 降解以及进入核内 [37]。
SGG 也可以磷酸化 PER，促使其进入核内但不影
响 PER 的稳定性 [38]。CK2 和 SGG 主要存在于胞质
中 [32,39]，这为它们作用于 PER 和 TIM，促使其进
入核内提供了空间条件 ( 图 1)。入核后，PER 与
DBT 以及 CLK-CYC 形成复合体，抑制 CLK-CYC
激活转录 ( 图 1)[27,40]。在这个过程中，PER 被 DBT
逐步磷酸化，直至 PER 的 47 位的丝氨酸 (S47) 被
磷酸化，形成一个非典型的 F-box 蛋白 SLIMB ( 即
哺乳动物的 β-Trcp 同源基因 ) 的结合位点 [41]。
SLIMB 与 PER 结合后，PER 被泛素化并随之降解。
P为磷酸化修饰
图1 生物钟的分子机理模式图
生命科学：生物钟专刊 第27卷1348
然而，DBT 对于 PER 的作用并不是简单的磷酸化
而后降解，DBT 作用于不同的位点有不同的效果。
2011 年，Chiu 等 [42] 研究表明，NEMO 激酶磷酸化
PER 的 S596 位点，从而导致其附近的位点包括
S595、S593 和 S589 被 DBT 磷酸化。这一系列的
磷酸化最终延迟 S47 位点的磷酸化，从而延迟 PER
与 SLIMB 的结合和降解，起到减慢生物钟的效果。
值得一提的是，perS 正是突变了 S589，从而导致生
物钟加速 [6-7]。
PER 在磷酸化的同时也可被去磷酸化。研究
显示，蛋白去磷酸化酶 1 (PP1) 和蛋白去磷酸化
酶 2A (PP2A) 都可作用于 PER，延迟其磷酸化和降
解 [43-44]。前者由 TIM 介导，后者则不依赖于 TIM [44]。
磷酸化除了影响 PER 的稳定性，还可增强其抑制
转录的能力 [45]。
磷酸化修饰调节 PER 和 TIM 的稳定性、细
胞内定位 ( 细胞质到细胞核的转移 ) 以及转录抑制
因子的功能，从而在生物钟的定时机制中起到极其
重要的作用。除了磷酸化，PER 还受到翻译水平的
调控。在果蝇脑内调控昼夜节律的核心神经元中，
TWENTY-FOUR (TWF) 与 ATAXIN-2 互作，并与
PABP (polyadenylate-binding protein) 结合，激活 PER
的翻译，最终起到调控昼夜节律的效果 ( 图 1)[46-48]。
由 PER/TIM 和 CLK/CYC 组成的负反馈环路
可以很好地解释per和 tim mRNA的昼夜节律。然而，
clk 的 mRNA 也呈现昼夜节律，且与 per 和 tim 的
波动反相 ( 即波峰与波谷出现的时间与 per 和 tim
相差大约 12 h)[22-23]。那么，clk mRNA 的昼夜节律
是如何产生的。直到生物钟的第二条反馈环路被发
现，这个问题才有了答案。第二条反馈环路鉴定了
两个新的转录因子，即 vrille (vri) 和 Pdp1ε/δ (PAR
domain protein 1ε、δ)[49-51]。CLK/CYC 通过与 E-box
结合，激活 vri 和 Pdp1ε/δ 的转录，VRI 和 PDP1ε/δ
的蛋白随之开始积累，但 PDP1ε/δ 累积到其最高点
的时间要比 VRI 晚几个小时 [49,52]。VRI 和 PDP1ε/δ
与 clk 的启动子内的 V/P-boxes (VRI/PDP1-boxes)
结合，VRI 抑制而 PDP1ε/δ 激活 clk 的转录 [49-50]。
当 DBT-PER-TIM 复合体作用于 CLK/CYC 抑制其
转录激活功能时，vri 和 Pdp1ε/δ 的生成则被抑制，
其 mRNA 和蛋白水平也随之减少。由于 VRI 和
PDP1ε/δ 的蛋白水平呈现昼夜节律，它们所调节的
clk 也呈现昼夜节律 ( 图 1)。
继 VRI 和 PDP1ε/δ 之后，研究人员又发现了
第三条负反馈环路，由 CLK/CYC 和含有 bHLH-
orange结构域的转录抑制因子CWO (CLOCKWORK
ORANGE) 组成 [53-55]。CLK/CYC 与 E-box 结合，激
活 cwo 的转录。CWO 生成后则与 CLK/CYC 竞争
E-box，从而抑制 CLK/CYC 的转录激活功能 ( 图 1)。
2　昼夜节律的神经网络
生物钟的分子机制解释了 24 h 节律如何产生，
然而，控制行为节律的生物钟存在哪里 ? 果蝇的脑
内有大约 150 个神经元，对果蝇的昼夜节律起到重
要作用 [56-58]。根据解剖学相对位置，这些神经元被
分为 7 簇 ( 图 2A)，分别为：大型和小型腹外侧神
经元 (l- 和 s-LNvs)、背外侧神经元 (LNds)、三组背
侧神经元 (DN1s、DN2s 和 DN3s)，以及外后侧神
经元 (LPNs)[57-58]。持续黑暗条件下，分子节律可以
A，图中所示为控制果蝇昼夜节律的神经元网络。M-cells (红色)包括PDF (+) l-和s-LNvs。E-cells (绿色)包括PDF (-) s-LNv、
LNds、几个DN1s和两个DN3s。B，已标准化的野生型雄性果蝇群体的活动图。图中为4 d (每天12 h光照，12 h 黑暗)活动的
平均值。光照中的活动由白色柱形表明，黑暗中的活动由黑色柱形表明。红色和绿色箭头分别指示晨间和夜间行为。
图2 晨细胞和暮细胞分别驱动晨间行为和夜间行为
张珞颖，等：果蝇昼夜节律的调控机制第11期 1349
在这些神经元里持续多日，这为在黑暗中可以持续
多日的行为节律提供了分子基础 [59-60]。那么，这些
神经元又是如何调控果蝇的昼夜行为 ?
果蝇的昼夜行为主要表现为两极化的日常活动
( 图 2B)，即发生在日出 ( 实验室里为灯亮前 ) 的晨
间活动 (morning anticipation) 和发生在日落 ( 实验
室里为熄灯前 ) 的夜间活动 (evening anticipation)。
早在 1976 年，Pittendrigh 和 Daan [61] 就提出了一个
被广泛接受的模型来解释这种两极化行为的产生。
依据这个模型，在生物体内存在两个不同的昼夜节
律振荡器，分别为晨间振荡器 (morning oscillator,
MO) 和夜间振荡器 (evening oscillator, EO)。MO 负
责晨间行为并被光加快，EO 负责夜间行为并被光
减慢。两个振荡器相互作用，形成一个耦合振荡器。
直到近 30 年后，果蝇的研究终于为 MO 和 EO
的存在提供了强有力的证据。l-LNvs 和 4 个 s-LNvs
(5th s-LNvs 除外 ) 都表达一种神经肽 PDF (pigment
dispersing factor) [62-63]。Pdf 或 Pdf 受体 (Pdfr) 的突变，
或表达 PDF 的神经元缺失都会导致晨间行为急剧
减少，但是夜间行为不受影响 [64-66]。另外，当生物
钟仅于 PDF (+) 的神经元内工作时，也可以驱动晨
间行为 [67]。因此，这些 PDF (+) 细胞被称为晨细胞
(morning cells, M-cells)。破坏 PDF (−)s-LNv、LNd，
以及部分 DN1 和 DN3 会导致夜间行为的缺失，但
不影响晨间行为，因而这些细胞被称为暮细胞
(evening cells, E-cells)[68]。M-cells 中的 l-LNvs 还促
使果蝇从睡眠中觉醒，这与其驱动晨间行为的功能
是相辅相成的 [69-72]。
以上只是简化了的昼夜节律神经调控模型，事
实上，M-cells 和 E-cells 并不是各自独立地调控晨
间或夜间行为。M-cells 可以调节夜间行为，E-cells
也可以介导晨间行为 [63,68,73-76]。Pdf 或 Pdfr 突变，
以及破坏表达 PDF 的神经元虽然并没有导致夜间
行为的减少，却使得该行为出现的时间提前 [64-66]。
另外，部分 E-cells, 包括 LNd 和 DN1 的生物钟也发
生了变化，说明由 M-cells 分泌的 PDF 调节 E-cells
的生物钟 [77-81]。在 Pdfr 突变的果蝇中，只在 E-cells
表达 Pdfr 可以挽救由于 Pdfr 突变导致的晨间和夜
间行为的变化，说明 E-cells 不仅调控夜间行为，也
同时介导晨间行为 [73,75]。这一系列的结果或许正体
现了 MO 与 EO 之间的耦合，从而再次验证了
Pittendrigh 和 Daan 的模型。那么这个耦合存在的意
义是什么 ?
果蝇的晨间和夜间行为会随着季节性的日照长
度 ( 又称光周期 ) 的变化而变化。M-cells 与 E-cells
之间的互作也随光周期的变化而变化 ( 图 3)。光周
期短时 ( 如冬季 )，调控昼夜节律的神经网络由
M-cells 控制。M-cells 决定晨间和夜间行为发生的
时间 [82]。在持续黑暗 (DD) 中，M-cells 可以在一定
范围内调控其他昼夜神经元的生物钟，同时也调控
果蝇活动节律的周期 [83-84]。光周期长时 ( 如夏季 )，
昼夜神经网络由 E-cells 控制。E-cells 决定晨间和夜
间行为发生的时间 [82]。在持续光照 (LL) 中，E-cells
驱动果蝇的活动节律 [85-86]。更为复杂的是，不仅是
光周期，光强和温度也可能会影响 M-cells 与 E-cells
的互作 [76]。当生物钟仅于部分 DN1s 内工作时，
强光时只驱动晨间行为，而弱光时则驱动晨间和
夜间行为。强光时，低温会抑制晨间行为却促进
夜间行为。
2014 年，Chiu 等 [42] 研究发现，s-LNvs 与 DN1s
形成突触连接，DN1s 则与脑内 PI (pars intercerebralis)
区域的细胞形成突触连接，构成一个果蝇活动的神
经输出网络。果蝇脑内的 PI 区域被认为功能上类
似哺乳动物的下丘脑。部分 PI 神经元表达脑内促
肾上腺皮质激素释放因子的同源基因 DH44。正常
的昼夜节律活动需要 DH44，激活或破坏表达 DH44
的 PI 神经元会导致节律丧失。
3　光调控昼夜节律的机制
环境的昼夜变化可以调控生物钟，从而调控行
为和生理过程的昼夜节律，使生物体得以适应环境。
环境因素中，昼夜变化是最显著的，对生物体产生
最大影响的就是光的明暗变化。光对果蝇昼夜节律
的调控在很大程度上呈现细胞自主性。离体培养的
果蝇组织，包括翅膀、触角、喙等，其生物钟都可
被光调控 [87]。那么这种细胞自主性是如何产生的 ?
cry (cryptochrome) 的发现为这个问题提供了答
案 [88-89]。果蝇的 cry 为植物蓝光受体 cryptochrome
的直向同源基因 [90-91]。较短时间的光照 ( 比如长度
为 10 min 的光脉冲 ) 可以导致果蝇昼夜节律的
变化，而这种光脉冲引起的变化必须依靠 CRY 介
导 [89]。另外，持续光照 (LL) 会破坏正常果蝇的昼
夜节律 [92]，而 cry 突变的果蝇则不受影响 [93]。分子
水平的研究显示，光照导致 CRY 构象改变而与
TIM 结合，然后 TIM 于蛋白酶体中降解 [94-97]。光
照也导致 CRY 在蛋白酶体中降解，但是这个过程
比 TIM 的降解缓慢 [96-98]。这是因为 CRY 和 TIM 的
降解都由 F-box 蛋白 JETLAG (JET) 介导 [99-101]，而
生命科学：生物钟专刊 第27卷1350
JET 对于 TIM 的亲和度比 CRY 高，所以 TIM 在 CRY
之前降解 [101]。光照引发的 TIM 降解需要 COP9 信号
小体 [102]。COP9 作用于 JET 的下游来促进 TIM 的
降解。jet或COP9突变的果蝇与 cry突变的果蝇一样，
在 LL 的情况下其昼夜节律不受影响 [93,99-100,102]，进一
步证明这些基因可能作用于相同的通路来介导光对
生物钟的影响。
不难理解，光照引发 TIM 的降解，从而改变
生物钟，最终改变行为节律 [103-105]。然而，光照引
发 TIM 的降解发生在一天中不同的时间，对于生
物钟会产生不同的效果。当光照发生于夜间较早的
时候会减慢生物钟，因为，此时 tim mRNA 较多，
而新生成的 TIM 蛋白可于几个小时内补偿降解的
TIM。相反，当光照发生于夜间较晚时会加快生物
钟，因为此时 tim mRNA 较少，所以，光照会提前
使生物钟变成日出 ( 实验室里为灯亮 ) 时的状态。
白天时光照对于生物钟的影响基本可以忽略，因为
这个时候 TIM 很少，无法进一步减少。
CRY 信号通路可以很好地解释光对昼夜节律
的调控所呈现出的细胞自主性，那么 CRY 在哪里
作用来调控昼夜节律？在 cry 突变的果蝇里，只在
调控昼夜节律的神经元内表达 CRY，可以挽救由
cry 突变导致的行为节律的改变 [106]，说明 CRY 于
昼夜神经元内介导光对行为节律的作用。更深入的
研究表明，发生在夜间较晚时候，可加速生物钟和
行为节律的光照会导致 LNvs、LNds 和 DNs 内的
TIM 降解，而发生在夜间较早时候，可减慢生物钟
和行为节律的光照则只导致 LNds 和 DNs 内的 TIM
降解，LNvs 内的 TIM 不受影响 [107]。光对行为节律
的减慢作用，与 LNvs 内 TIM 的降解无关，但是光
对行为节律的改变却需要 LNvs 内的 CRY。研究人
员对于这个现象的解释为，发生在夜间较早时候，
可减慢生物钟和行为节律的光照可能作用于 LNds
和 DNs, 这些神经元再传递信号至 LNvs, 最终减慢
行为节律。这些复杂的结果说明，虽然在单个细胞
层面光可以以一种细胞自主性的方式调控生物钟，
但是在系统水平上，光对于行为节律的调控却要依
赖于细胞与细胞之间的信号传递。另外，CRY 还参
与调节 M-cells 与 E-cells 之间的互作 [81]。如第 2 部
分所述，当处于长光周期时，E-cells 控制昼夜神经
元网络，改变 M-cells 的生物钟只改变晨间行为发
生的时间，不影响夜间行为发生的时间 [82]。然而，
在 cry 突变的果蝇里，当光周期长时，改变 M-cells
的生物钟可以改变晨间和夜间行为发生的时间 [81]。
A，在较短的光周期中，M-cells (红色)主宰调控昼夜节律的神经元网络。改变M-cells的分子时钟(由虚线构成的曲线)导致晨
间和夜间行为发生的时间都随之改变(由虚线构成的折线)。B，在较长的光周期中，E-cells (绿色)主宰昼夜神经元网络。改变
E-cells的分子时钟(由虚线构成的曲线)导致晨间和夜间行为发生的时间都随之改变(由虚线构成的折线)。黑色和白色的矩形分
别表明黑暗和光照的时间。黑色的曲线代表分子时钟的波动，而由虚线构成的曲线则代表发生了改变(即被加快或减慢)的分
子时钟。黑色的折线代表果蝇的活动，包括晨间和夜间行为，而由虚线构成的折线则代表发生时间有所改变(提前或推迟发
生)的晨间和夜间行为。带箭头的红色或绿色方框代表昼夜神经元网络的输出分别由M-cells或E-cells决定。
图3 不同光周期下M-cells和E-cells的功能组织模式图
张珞颖，等：果蝇昼夜节律的调控机制第11期 1351
这说明 cry 的缺乏导致即便在长光周期中，M-cells
也可以控制昼夜神经网络。
当果蝇缺乏 cry 时，较短的光照不能影响昼夜
节律，但较长时间的光照 ( 比如光的昼夜变化 ) 仍
然可以调控昼夜节律 [89]。这是由果蝇的视觉系统介
导的，包括复眼、单眼和视网膜下的 Hofbauer-Buchner
(H-B) 单眼 [108]。除此之外，部分 DN1s 以及尚未发
现的感光色素可能也具有光受体功能 [60,108-109]。
4　总结
果蝇的生物钟由一系列反馈环路组成，并且存
在转录、翻译及翻译后水平的调控。多层次的调控
导致生物钟的核心成员在 mRNA 和蛋白质水平的
昼夜波动，为 24 h 的节律提供了分子基础。果蝇生
物钟由脑内约 150 个表达昼夜节律蛋白的神经元控
制。这些昼夜神经元通过信号传递相互作用，共同
调控果蝇的行为节律。昼夜神经元通过 CRY 和视
觉系统感受环境中光的变化，而光通过调控昼夜神
经元内的生物钟，以及神经元之间的信号传递，最
终调控行为节律。
生物钟存在于几乎所有的物种中，从细菌、植
物到人类，且参与调控的基因和分子机制具有高度
的相似性。在演化上如此保守，说明生物钟对于物
种生存的重要性。那么生物钟存在的意义是什么，
一个显而易见的功能是为了让生物更好地适应外界
环境的变化。对于植物和野外的动物，不能及时适
应环境的日常变化，其结果可能是毁灭性的。而对
于人类，不能很好地适应环境的日常变化，会导致
社会生活上诸多不便。更重要的是，这会使身体处
于一种亚健康的状态，从而增加罹患多种疾病的风
险，如精神疾病、新陈代谢类疾病等 [110-112]。鉴于
果蝇与人生物钟的高度相似性，用果蝇来研究环境
如何调控生物钟，以及生物钟如何调控生理过程，
尤其是与疾病有关的生理过程，将有助于开发药物
和疗法来改善我们的生物钟，使之更适应环境，从
而让我们处于整体上更健康的状态。
正如前文第 2 和第 3 部分所述，节律性的行为
和生理过程并不是简单地由生物钟驱动。生物钟存
在于生物体内许多组织和细胞中。生物钟驱动细胞
的节律性活动，而不同的细胞和组织之间又可以通
过信号传导影响对方的生物钟。我们所观察到的行
为和生理过程的节律是诸多组织细胞的生物钟共同
作用的结果。不同组织细胞里的生物钟互作失调会
危害我们的健康。最常见的生物钟互作失调的影响
就是飞行时差导致的多种不适，这些不适多为短期
的。而对于长期上夜班或倒班的人群，这种不适则
会是长期的。长期的时钟互作失调会增加罹患多种
疾病的风险 [110-111]。果蝇因其相对简单的组织结构，
以及极其丰富的遗传学工具，为研究不同组织细胞
之间如何作用并共同调控行为提供了得天独厚的条
件。了解不同组织细胞的生物钟互作机制，将会为
治疗失调以及由此引发的问题提供理论基础。
致谢：感谢张勇博士给本文提出的修改意见和建议。
[参　考　文　献]
[1] Konopka RJ, Benzer S. Clock mutants of Drosophila
melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA, 1971, 68(9):
2112-6
[2] Bargiello TA, Young MW. Molecular genetics of a
biological clock in Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA,
1984, 81(7): 2142-6
[3] Bargiello TA, Jackson FR, Young MW. Restoration of
circadian behavioural rhythms by gene transfer in
Drosophila. Nature, 1984, 312(5996): 752-4
[4] Reddy P, Zehring WA, Wheeler DA, et al. Molecular
analysis of the period locus in Drosophila melanogaster
and identification of a transcript involved in biological
rhythms. Cell, 1984, 38(3): 701-10
[5] Zehring WA, Wheeler DA, Reddy P, et al. P-element
transformation with period locus DNA restores rhythmicity
to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell,
1984, 39(2 Pt 1): 369-76
[6] Baylies MK, Bargiello TA, Jackson FR, et al. Changes in
abundance or structure of the per gene product can alter
periodicity of the Drosophila clock. Nature, 1987,
326(6111): 390-2
[7] Yu Q, Jacquier AC, Citri Y, et al. Molecular mapping of
point mutations in the period gene that stop or speed up
biological clocks in Drosophila melanogaster. Proc Natl
Acad Sci USA, 1987, 84(3): 784-8
[8] Nambu JR, Lewis JO, Wharton KA Jr, et al. The
Drosophila single-minded gene encodes a helix-loop-helix
protein that acts as a master regulator of CNS midline
development. Cell, 1991, 67(6): 1157-67
[9] Huang ZJ, Edery I, Rosbash M. PAS is a dimerization
domain common to Drosophila period and several
transcription factors. Nature, 1993, 364(6434): 259-62
[10] Liu X, Zwiebel LJ, Hinton D, et al. The period gene
encodes a predominantly nuclear protein in adult
Drosophila. J Neurosci, 1992, 12(7): 2735-44
[11] Sehgal A, Price JL, Man B, et al. Loss of circadian
behavioral rhythms and per RNA oscillations in the
Drosophila mutant timeless. Science, 1994, 263(5153):
1603-6
[12] Vosshall LB, Price JL, Sehgal A, et al. Block in nuclear
localization of period protein by a second clock mutation,
timeless. Science, 1994, 263(5153): 1606-9
生命科学：生物钟专刊 第27卷1352
[13] Hardin PE, Hall JC, Rosbash M. Feedback of the
Drosophila period gene product on circadian cycling of its
messenger RNA levels. Nature, 1990, 343(6258): 536-40
[14] Hardin PE, Hall JC, Rosbash M. Circadian oscillations in
period gene mRNA levels are transcriptionally regulated.
Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89(24): 11711-5
[15] Zerr DM, Hall JC, Rosbash M, et al. Circadian fluctuations
of period protein immunoreactivity in the CNS and the
visual system of Drosophila. J Neurosci, 1990, 10(8):
2749-62
[16] Edery I, Zwiebel LJ, Dembinska ME, et al. Temporal
phosphorylation of the Drosophila period protein. Proc
Natl Acad Sci USA, 1994, 91: 2260-64
[17] Zeng H, Hard in PE , Rosbash M. Cons t i tu t ive
overexpression of the Drosophila period protein inhibits
period mRNA cycling. EMBO J, 1994, 13(15): 3590-8
[18] Sehgal A, Rothenfluh-Hilfiker A, Hunter-Ensor M, et al.
Rhythmic expression of timeless: a basis for promoting
circadian cycles in period gene autoregulation. Science,
1995, 270(5237): 808-10
[19] Gekakis N, Saez L, Delahaye-Brown AM, et al. Isolation
of timeless by PER protein interaction: defective
interaction between timeless protein and long-period
mutant PERL. Science, 1995, 270(5237): 811-5
[20] Hao H, Allen DL, Hardin PE. A circadian enhancer
mediates PER-dependent mRNA cycling in Drosophila
melanogaster. Mol Cell Biol, 1997, 17(7): 3687-93
[21] Allada R, White NE, So WV, et al. A mutant Drosophila
homolog of mammalian Clock disrupts circadian rhythms
and transcription of period and timeless. Cell, 1998, 93:
791-804
[22] Bae K, Lee C, Sidote D, et al. Circadian regulation of a
Drosophila homolog of the mammalian Clock gene: PER
and TIM function as positive regulators. Mol Cell Biol,
1998, 18(10): 6142-51
[23] Darlington TK, Wager-Smith K, Ceriani MF, et al. Closing
the circadian loop: CLOCK-induced transcription of its
own inhibitors per and tim. Science, 1998, 280(5369):
1599-603
[24] Rutila JE, Suri V, Le M, et al. CYCLE is a second bHLH-
PAS clock protein essential for circadian rhythmicity and
transcription of Drosophila period and timeless. Cell,
1998, 93: 805-14
[25] Kloss B, Price JL, Saez L, et al. The Drosophila clock
gene double-time encodes a protein kinase closely related
to human casein kinase Iε. Cell, 1998, 94: 97-107
[26] Price JL, Blau J, Rothenfluh A, et al. double-time is a
novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD
protein accumulation. Cell, 1998, 94: 83-95
[27] Kloss B, Rothenfluh A, Young MW, et al. Phosphorylation
of period is influenced by cycling physical associations of
double-time, period, and timeless in the Drosophila clock.
Neuron, 2001, 30(3): 699-706
[28] Kim EY, Ko HW, Yu W, et al. A DOUBLETIME kinase
binding domain on the Drosophila PERIOD protein is
essential for its hyperphosphorylation, transcriptional
repression and circadian clock function. Mol Cell Biol,
2007, 27(13): 5014-28
[29] Price JL, Dembinska ME, Young MW, et al. Suppression
of PERIOD protein abundance and circadian cycling by
the Drosophila clock mutation timeless. EMBO J, 1995,
14: 4044-9
[30] Curtin KD, Huang ZJ, Rosbash M. Temporally regulated
nuclear entry of the Drosophila period protein contributes
to the circadian clock. Neuron, 1995, 14: 365-72
[31] Zeng H, Qian Z, Myers MP, et al. A light-entrainment
mechanism for the Drosophila circadian clock. Nature,
1996, 380: 129-35
[32] Lin JM, Kilman VL, Keegan K, et al. A role for casein
kinase 2α in the Drosophila circadian clock. Nature, 2002,
420(6917): 816-20
[33] Akten B, Jauch E, Genova GK, et al. A role for CK2 in the
Drosophila circadian oscillator. Nat Neurosci, 2003, 6(3):
251-7
[34] Lin JM, Schroeder A, Allada R. In vivo circadian function
of casein kinase 2 phosphorylation sites in Drosophila
PERIOD. J Neurosci, 2005, 25(48): 11175-83
[35] Smith EM, Lin JL, Meissner RA, et al. Dominant-negative
CK2α induces potent effects on circadian rhythmicity.
PLoS Genetics, 2008, 4: 99-109
[36] Meissner RA, Kilman VL, Lin JM, et al. TIMELESS is an
important mediator of CK2 effects on circadian clock
function in vivo. J Neurosci, 2008, 28(39): 9732-40
[37] Martinek S, Inonog S, Manoukian AS, et al. A role for the
segment polarity gene shaggy/GSK-3 in the Drosophila
circadian clock. Cell, 2001, 105: 769-79
[38] Ko HW, Kim EY, Chiu J , e t a l . A hierarchica l
phosphorylation cascade that regulates the timing of
PERIOD nuclear entry reveals novel roles for proline-
directed kinases and GSK-3β/SGG in circadian clocks.
Neurosci, 2010, 30(38): 12664-75
[39] Yuan Q, Lin F, Zheng X, et al. Serotonin modulates
circadian entrainment in Drosophila. Neuron, 2005, 47(1):
115-27
[40] Lee C, Bae K, Edery I. PER and TIM inhibit the DNA
binding activity of a Drosophila CLOCK-CYC/dBMAL1
heterodimer without disrupting formation of the
heterodimer: a basis for circadian transcription. Mol Cell
Biol, 1999, 19(8): 5316-25
[41] Chiu JC, Vanselow JT, Kramer A, et al. The phospho-
occupancy of an atypical SLIMB-binding site on PERIOD
that is phosphorylated by DOUBLETIME controls the
pace of the clock. Genes Dev, 2008, 22(13): 1758-72
[42] Chiu JC, Ko HW, Edery I. NEMO/NLK phosphorylates
PERIOD to initiate a time-delay phosphorylation circuit
that sets circadian clock speed. Cell, 2011, 145(3): 357-70
[43] Sathyanarayanan S, Zheng X, Xiao R, et al. Posttranslational
regulation of Drosophila PERIOD protein by protein
phosphatase 2A. Cell, 2004, 116(4): 603-15
[44] Fang Y, Sathyanarayanan S, Sehgal A. Post-translational
regulation of the Drosophila circadian clock requires
protein phosphatase 1 (PP1). Genes Dev, 2007, 21: 1506-
18
[45] Nawathean P, Rosbash M. The doubletime and CKII
kinases collaborate to potentiate Drosophila PER transcriptional
repressor activity. Mol Cell, 2004, 13(2): 213-23
张珞颖，等：果蝇昼夜节律的调控机制第11期 1353
[46] Lim C, Lee J, Choi C, et al. The novel gene twenty-four
defines a critical translational step in the Drosophila clock.
Nature, 2011, 470(7334): 399-403
[47] Lim C, Allada R. ATAXIN-2 activates PERIOD translation
to sustain circadian rhythms in Drosophila. Science, 2013,
340(6134): 875-9
[48] Zhang Y, Ling J, Yuan C, et al. A role for Drosophila
ATX2 in activation of PER translation and circadian
behavior. Science, 2013, 340(6134): 879-82
[49] Cyran SA, Buchsbaum AM, Reddy KL, et al. vrille, Pdp1,
and dClock form a second feedback loop in the Drosophila
circadian clock. Cell, 2003, 112: 329-341
[50] Glossop NR, Houl JH, Zheng H, et al. VRILLE feeds back
to control circadian transcription of clock in the
Drosophila circadian oscillator. Neuron, 2003, 37(2): 249-
61
[51] Zheng X, Koh K, Sowcik M, et al. An isoform-specific
mutant reveals a role of PDP1 ε in the circadian oscillator.
J Neurosci, 2009, 29(35): 10920-7
[52] Blau J, Young MW. Cycling vrille expression is required
for a functional Drosophila clock. Cell, 1999, 99(6): 661-
71
[53] Kadener S, Stoleru D, McDonald M, et al. Clockwork
orange is a transcriptional repressor and a new Drosophila
circadian pacemaker component. Genes Dev, 2007,
21(13): 1675-86
[54] Lim C, Chung BY, Pitman JL, et al. Clockwork orange
encodes a transcriptional repressor important for
circadian-clock amplitude in Drosophila. Curr Biol, 2007,
17(12): 108-9
[55] Matsumoto A, Ukai-Tadenuma M, Yamada RG, et al. A
functional genomics strategy reveals clockwork orange as
a transcriptional regulator in the Drosophila circadian
clock. Genes Dev, 2007, 21(13): 1687-700
[56] Ewer J, Frisch B, Hamblen-Coyle MJ, et al. Expression of
the period clock gene within different cell types in the
brain of Drosophila adults and mosaic analysis of these
cells influence on circadian behavioral rhythms. J
Neurosci, 1992, 12(9): 3321-49
[57] Helfrich-Forster C. The neuroarchitecture of the circadian
clock in the brain of Drosophila melanogaster. Microsc
Res Tech, 2003, 62(2): 94-102
[58] Shafer OT, Helfrich-Forster C, Renn SC, et al. Reevaluation
of Drosophila melanogasters neuronal circadian pacemakers
reveals new neuronal classes. J Comp Neurol, 2006,
498(2): 180-93
[59] Peng Y, Stoleru D, Levine JD, et al. Drosophila free-
running rhythms require intercellular communication.
PLoS Biol, 2003, 1(1): E13
[60] Veleri S, Brandes C, Helfrich-Forster C, et al. A self-
sustaining, light-entrainable circadian oscillator in the
Drosophila brain. Curr Biol, 2003, 13(20): 1758-67
[61] Pittendrigh CS, Daan S. A functional analysis of circadian
paemaker in nocturnal rodents. IV. Entrainment:
pacemaker as clock. J Compar Physiol A, 1976, 106: 291-
331
[62] Kaneko M, Helfrich-Forster C, Hall JC. Spatial and
temporal expression of the period and timeless genes in
the developing nervous system of Drosophila: newly
identified pacemaker candidates and novel features of
clock gene product cycling. J Neurosci, 1997, 17(17):
6745-60
[63] Rieger D, Shafer OT, Tomioka K, et al. Functional
analysis of circadian pacemaker neurons in Drosophila
melanogaster. Neurosci, 2006, 26: 2531-43
[64] Renn SC, Park JH, Rosbash M, et al. A pdf neuropeptide
gene mutation and ablation of PDF neurons each cause
severe abnormalities of behavioral circadian rhythms in
Drosophila. Cell, 1999, 99(7): 791-802
[65] Hyun S, Lee Y, Hong ST, et al. Drosophila GPCR Han is
a receptor for the circadian clock neuropeptide PDF.
Neuron, 2005, 48(2): 267-78
[66] Lear BC, Merrill CE, Lin JM, et al. A G protein-coupled
receptor, groom-of-PDF, is required for PDF neuron action
in circadian behavior. Neuron, 2005, 48(2): 221-7
[67] Grima B, Chelot E, Xia R, et al. Morning and evening
peaks of activity rely on different clock neurons of the
Drosophila brain. Nature, 2004, 431(7010): 869-73
[68] Stoleru D, Peng Y, Agosto J, et al. Coupled oscillators
control morning and evening locomotor behaviour of
Drosophila. Nature, 2004, 431(7010): 862-8
[69] Parisky KM, Agosto J, Pulver SR, et al. PDF cells are a
GABA-responsive wake-promoting component of the
Drosophila sleep circuit. Neuron, 2008, 60(4): 672-82
[70] Shang Y, Griffith LC, Rosbash M. Light-arousal and
circadian photoreception circuits intersect at the large PDF
cells of the Drosophila brain. Proc Natl Acad Sci USA,
2008, 105(50): 19587-94
[71] Sheeba V, Fogle KJ, Kaneko M, et al. Large ventral lateral
neurons modulate arousal and sleep in Drosophila. Curr
Biol, 2008, 18(20): 1537-45
[72] Chung BY, Kilman VL, Keath JR, et al. The GABA(A)
receptor RDL acts in peptidergic PDF neurons to promote
sleep in Drosophila. Curr Biol, 2009, 19(5): 386-90
[73] Lear BC, Zhang L, Allada R. The neuropeptide PDF acts
directly on evening pacemaker neurons to regulate
multiple features of circadian behavior. PLoS Biol, 2009,
7(7): e1000154
[74] Rieger D, Wulbeck C, Rouyer F, et al. Period gene
expression in four neurons is sufficient for rhythmic
activity of Drosophila melanogaster under dim light
conditions. J Biol Rhythms, 2009, 24(4): 271-82
[75] Zhang L, Chung BY, Lear BC, et al. DN1(p) circadian
neurons coordinate acute light and PDF inputs to produce
robust daily behavior in Drosophila. Curr Biol, 2010,
20(7): 591-9
[76] Zhang Y, Liu Y, Bilodeau-Wentworth D, et al. Light and
temperature control the contribution of specific DN1
neurons to Drosophila circadian behavior. Curr Biol,
2010, 20(7): 600-5
[77] Klarsfeld A, Malpel S, Michard-Vanhee C, et al. Novel
features of cryptochrome-mediated photoreception in the
brain circadian clock of Drosophila. J Neurosci, 2004,
24(6): 1468-77
[78] Lin Y, Stormo GD, Taghert PH. The neuropeptide
pigment-dispersing factor coordinates pacemaker
生命科学：生物钟专刊 第27卷1354
interactions in the Drosophila circadian system. J
Neurosci, 2004, 24(36): 7951-7
[79] Yoshii T, Wulbeck C, Sehadova H, et al. The neuropeptide
pigment-dispersing factor adjusts period and phase of
Drosophilas clock. J Neurosci, 2009, 29(8): 2597-610
[80] Cusumano P, Klarsfeld A, Chelot E, et al. PDF-modulated
visual inputs and cryptochrome define diurnal behavior in
Drosophila. Nat Neurosci, 2009, 12(11): 1431-7
[81] Zhang L, Lear BC, Seluzicki A, et al. CRYPTOCHROME
photoreceptor gates PDF neuropeptide signaling to set
circadian network hierarchy in Drosophila. Curr Biol,
2009, 19: 1-6
[82] Stoleru D, Nawathean P, de la Paz Fernandez M, et al. The
Drosophila circadian network is a seasonal timer. Cell,
2007, 129(1): 207-19
[83] Stoleru D, Peng Y, Nawathean P, et al. A resetting signal
between Drosophila pacemakers synchronizes morning
and evening activity. Nature, 2005, 438(7065): 238-42
[84] Yao Z, Shafer OT. The Drosophila circadian clock is a
variably coupled network of multiple peptidergic units.
Science, 2014, 343(6178): 1516-20
[85] Murad A, Emery-Le M, Emery P. A subset of dorsal
neurons modulates circadian behavior and light responses
in Drosophila. Neuron, 2007, 53(5): 689-701
[86] Picot M, Cusumano P, Klarsfeld A, et al. Light activates
output from evening neurons and inhibits output from
morning neurons in the Drosophila circadian clock. PLoS
Biol, 2007, 5(11): e315
[87] Plautz JD, Kaneko M, Hall JC, et al. Independent
photoreceptive circadian clocks throughout Drosophila.
Science, 1997, 278(5343): 1632-5
[88] Emery P, So WV, Kaneko M, et al. CRY, a Drosophila
clock and light-regulated cryptochrome, is a major
contributor to circadian rhythm resetting and photosensitivity.
Cell, 1998, 95(5): 669-79
[89] Stanewsky R, Kaneko M, Emery P, et al. The cryb
mutation identifies cryptochrome as a circadian photoreceptor
in Drosophila. Cell, 1998, 95(5): 681-92
[90] Ahmad M, Cashmore AR. HY4 gene of A. thaliana
encodes a protein with characteristics of a blue-light
photoreceptor. Nature, 1993, 366(6451): 162-6
[91] Lin C, Yang H, Guo H, et al. Enhancement of blue-light
sensitivity of Arabidopsis seedlings by a blue light
receptor cryptochrome 2. Proc Natl Acad Sci USA, 1998,
95(5): 2686-90
[92] Konopka RJ, Pittendrigh C, Orr D. Reciprocal behaviour
associated with altered homeostasis and photosensitivity of
Drosophila clock mutants. J Neurogenet, 1989, 6(1): 1-10
[93] Emery P, Stanewsky R, Hall JC, et al. A unique circadian-
rhythm photoreceptor. Nature, 2000, 404(6777): 456-7
[94] Ceriani MF, Darlington TK, Staknis D, et al. Light-
dependent sequestration of TIMELESS by CRYPTOCHROME.
Science, 1999, 285(5427): 553-6
[95] Naidoo N, Song W, Hunter-Ensor M, et al. A role for the
proteasome in the light response of the timeless clock
protein. Science, 1999, 285(5434): 1737-41
[96] Busza A, Emery-Le M, Rosbash M, et al. Roles of the two
Drosophila CRYPTOCHROME structural domains in
circadian photoreception. Science, 2004, 304(5676): 1503-6
[97] Dissel S, Codd V, Fedic R, et al. A constitutively active
cryptochrome in Drosophila melanogaster. Nat Neurosci,
2004, 7(8): 834-40
[98] Lin FJ, Song W, Meyer-Bernstein E, et al. Photic signaling
by cryptochrome in the Drosophila circadian system. Mol
Cell Biol, 2001, 21(21): 7287-94
[99] Koh K, Zheng X, Sehgal A. JETLAG resets the
Drosophila circadian clock by promoting light-induced
degradation of TIMELESS. Science, 2006, 312(5781):
1809-12
[100] Peschel N, Veleri S, Stanewsky R. Veela defines a
molecular link between Cryptochrome and Timeless in the
light-input pathway to Drosophilas circadian clock. Proc
Natl Acad Sci USA, 2006, 103(46): 17313-8
[101] Peschel N, Chen KF, Szabo G, et al. Light-dependent
interactions between the Drosophila circadian clock
factors cryptochrome, jetlag, and timeless. Curr Biol,
2009, 19(3): 241-7
[102] Knowles A, Koh K, Wu JT, et al. The COP9 signalosome
is required for light-dependent timeless degradation and
Drosophila clock resetting. J Neurosci, 2009, 29(4): 1152-
62
[103] Hunter-Ensor M, Ousley A, Sehgal A. Regulation of the
Drosophila protein Timeless suggests a mechanism for
resetting the circadian clock by light. Cell, 1996, 84(5):
677-85
[104] Myers MP, Wager-Smith K, Rothenfluh-Hilfiker A, et al.
Light-induced degradation of TIMELESS and entrainment
of the Drosophila circadian clock. Science, 1996,
271(5256): 1736-40
[105] Zeng H, Qian Z, Myers MP, et al. A light-entrainment
mechanism for the Drosophila circadian clock. Nature,
1996, 380(6570): 129-35
[106] Emery P, Stanewsky R, Helfrich-Forster C, et al.
Drosophila CRY is a deep brain circadian photoreceptor.
Neuron, 2000, 26(2): 493-504
[107] Tang CH, Hinteregger E, Shang Y, et al. Light-mediated
TIM degradation within Drosophila pacemaker neurons
(s-LNvs) is neither necessary nor sufficient for delay zone
phase shifts. Neuron, 2010, 66(3): 378-85
[108] Helfrich-Forster C, Winter C, Hofbauer A, et al. The
circadian clock of fruit flies is blind after elimination of all
known photoreceptors. Neuron, 2001, 30(1): 249-61
[109] Dolezelova E, Dolezel D, Hall JC. Rhythm defects caused
by newly engineered null mutations in Drosophilas
cryptochrome gene. Genetics, 2007, 177(1): 329-45
[110] Karlsson B, Knutsson A, Lindahl B. Is there an association
between shift work and having a metabolic syndrome?
Results from a population based study of 27,485 people.
Occupat Environ Med, 2001, 58(11): 747-52
[111] Di Lorenzo L, De Pergola G, Zocchetti C, et al. Effect of
shift work on body mass index: results of a study
performed in 319 glucose-tolerant men working in a
Southern Italian industry. Inter J Obes Relat Metab Disord,
2003, 27(11): 1353-8
[112] Katz G. Jet lag and psychotic disorders. Curr Psychiatr
Rep, 2011, 13(3): 187-92