全 文 ：第27卷 第10期
2015年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 10
Oct., 2015
文章编号：1004-0374(2015)10-1274-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015177
收稿日期：2015-05-19；修回日期：2015-06-28
基金项目：国家自然科学基金面上项目(81371455)
*通信作者：E-mail: jiaiguo@sdu.edu.cn
MMPs在动脉粥样硬化中的作用及其抑制剂的研究进展
安登坤1,2，梁　浩1,2，宋淑亮1,2，吉爱国1,2,3*
(1 山东大学(威海)海洋学院，威海 264209；2 山东大学(威海)国际生物技术研发中心，
威海 264209；3 山东大学药学院，济南 250012)
摘　要：基质金属蛋白酶 (MMPs)是一类肽链内切酶，因其降解细胞外基质 (ECM)和具有金属依赖性而得名。
MMPs能调节单核细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞 (VSMCs)的黏附、迁移、增殖等，广泛参与动脉粥样
硬化 (AS)发展的各个阶段。正常生理情况下，MMPs与组织金属蛋白酶抑制物 (TIMPs)保持平衡；而在
AS病理情况下，因MMPs/TIMPs升高而失衡。因此，通过使用特异性抑制剂来抑制某些MMPs可能为治
疗 AS提供新思路。现就MMPs在 AS中的作用及其抑制剂研究做一综述。
关键词：MMPs；动脉粥样硬化；MMPs抑制剂
中图分类号：R543.5；R972.6 文献标志码：A
Research advances on the role of MMPs and their inhibitors in atherosclerosis
AN Deng-Kun1,2, LIANG Hao1,2, SONG Shu-Liang1,2, JI Ai-Guo1,2,3*
(1 Marine College, Shandong University, Weihai 264209, China;
2 Weihai International Biotechnology Research & Development Centre, Shandong University Weihai 264209, China;
3 School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012, China)
Abstract: Matrix metalloproteinases (MMPs) are a kind of endopeptidases, named for the metal-dependent
characteristics and their ability to degrade the extracellular matrix (ECM). MMPs can adjust adhesion, migration
and proliferation capacities of monocytes, macrophages and vascular smooth muscle cells (VSMCs), thus widely
participating in the development of atherosclerosis (AS). Under normal physiological conditions, MMPs keep in
balance with tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). However, the ratio of MMPs to TIMPs can increase in
the pathological process of AS. Therefore, specific inhibitors of MMPs may help to provide new ideas for the
treatment of AS. This review summarizes research advances on the role of MMPs in atherosclerosis and their
inhibitors.
Key words: MMPs; atherosclerosis; MMPs inhibitors
动脉粥样硬化 (AS)是一种慢性炎症疾病，且
与自身免疫相关。它的主要症状是在动脉血管壁上
形成含有脂质成分的斑块，并附着纤维帽结构。斑
块一旦破裂将导致心肌梗死、中风、周围性血管病
变等。大量研究表明，血管损伤处的多种基质金属
蛋白酶 (matrix metalloproteinases, MMPs)水平发生
变化，如 MMP-1、2、3、7、8、9、11、13、14[1]。
因此，有必要阐明MMPs在 AS形成、发展和斑块
破裂的病理过程中的作用方式，并针对致病性
MMPs设计出特异性的MMPs抑制剂，从而寻找出
针对 AS靶细胞或者靶分子的特异性治疗方案。
1　MMPs
MMPs的催化结构域中含有一个与锌离子结合
的序列，属于锌金属蛋白酶家族。MMPs参与了形
态发生、伤口愈合、组织修复与重塑等诸多生理
过程，并在 AS、神经退行性疾病、自身免疫性疾
安登坤，等：MMPs在动脉粥样硬化中的作用及其抑制剂的研究进展第10期 1275
病以及癌症等多种疾病的病理过程中发挥重要
作用 [2]。
目前，在人体内共发现 24种 MMPs。MMPs
的表达受炎症细胞因子、生长因子、激素等多重因
素的调节，其家族成员间具有高度的结构同源性，
大多数 MMPs，包含以下 4个部分：(1) N端包含
有疏水性信号肽以及高度保守的前导肽，后者使
MMPs处于非活化状态；(2)中间部分为能够结合
锌离子的催化结构域，赋予MMPs内切蛋白酶活性；
(3) C端有一个与血液结合素高度相似的结构域；
(4)催化结构域与血液结合素样结构域之间是铰链
区，该区不仅起连接作用，且对稳定酶活性及底物
特异性具有重要作用 [2-3]。
根据 MMPs结构和底物上的差异，MMPs可
分为 6大类，包括胶原酶 (MMP-1、8、13)、明胶
酶 (MMP-2、-9)、间质溶素 Stromelysins (MMP-3、
10、11)、基质溶素Matrilysins (MMP-7、26)、膜型
MMPs (MMP-14、15、16、17、24、25)及其他类
(MMP-12、19、21、28等 )[2]。
2　MMPs与AS
AS发病过程复杂，普遍认为遗传因素与环境
因素对该病具有重要影响。其病理进展大体分为以
下几个过程：脂质条纹形成、纤维斑块及粥样斑块
形成、斑块破裂等继发病变 [4]。参与上述病理过程
的细胞主要涉及单核细胞、内皮细胞、血管平滑肌
细胞 (VSMCs)等 [5-8]。MMPs能分解细胞外基质
(ECM)和基底膜，影响上述细胞的黏附、迁移、增
殖等，广泛参与了 AS病理过程。因此，进一步详
细了解MMPs在 AS发病过程中的具体作用机制，
对预防和治疗该病具有重要的现实意义。
2.1　MMPs与脂质条纹形成
化学及机械性因素，如低密度脂蛋白、剪切力、
活性氧等可损伤动脉内皮，导致动脉内皮细胞表达
血管细胞黏附分子 -1 (VCAM-1)等黏附因子，继而
招募血液中的单核细胞与淋巴细胞。这些细胞一旦
黏附就会在趋化因子的诱导作用下穿过内皮细胞侵
入血管内膜。单核细胞侵入内膜分化成巨噬细胞，
后者表达清道夫受体并吸收氧化型脂蛋白，最终转
化成泡沫细胞 [9]。这些荷脂泡沫细胞在动脉内膜上
形成的黄色斑点或条纹，被称为脂质条纹 [10]。脂质
条纹可在青少年期，甚至儿童期出现，虽然不造成
临床症状，但是可作为 AS的早期阶段。
单核细胞黏附、侵入血管壁是脂质条纹形成的
前提，这一过程与MMPs降解 ECM等生理作用密
切相关。采用 C166小鼠内皮细胞及 MMP-8基因
敲除小鼠进行体内外实验，发现 MMP-8可能具有
将血管紧张素 I转化为血管紧张素 II的活性，并增
加损伤处 VCAM-1的表达，从而招募炎症细胞在
内皮损伤部位进行黏附 [11]。除了上述增加黏附因
子以促进单核细胞进行黏附的作用外，MMPs的主
要作用是降解 ECM，方便单核细胞向内皮侵入。
侵入内膜的单核细胞分化成巨噬细胞，是脂质条纹
形成过程中的重要病理变化，在该过程中 MMPs
表达量也发生变化。有研究采用人单核细胞模拟人
体内细胞黏附、炎症刺激、分化 3个过程，并测定
相关MMPs的 mRNA水平，发现：(1) MMP-1、7、
10在非黏附细胞中基本不表达，而细胞黏附后表达
显著增高，例如，MMP-1激增 6 000余倍，这可能
帮助单核细胞在黏附后侵入损伤部位；(2)采用细
菌脂多糖处理后细胞MMP-1、7、9、10、14表达
升高，而组织金属蛋白酶抑制物 (TIMPs)中仅
TIMP-1的表达量升高，因此，MMPs/TIMPs比值
升高，这些变化赋予了被招募单核细胞强大的
ECM分解能力；(3)单核细胞在分化为巨噬细胞时
MMP-1、10转录下调，MMP-7、9、12、14和 TIMP-3
上调 [12]。
2.2　MMPs与斑块形成
侵入内皮后巨噬细胞可继续分泌趋化因子，进
一步招募血液中的单核细胞、淋巴细胞以及血管中
膜内的 VSMCs。VSMCs在侵入内膜后会由收缩型
转变为合成型，开始分泌以 I型胶原、II型胶原、
蛋白聚糖为主要成分的 ECM。同时，内膜本身存
在的 VSMCs及中膜迁移来的 VSMCs开始增殖 [13]。
泡沫细胞、淋巴细胞、平滑肌细胞等在内膜不断富
集，结合胞外基质的改变，逐渐发展为 AS斑块。
脂质条纹是否能直接形成纤维斑块一直存在争
议，但普遍认为基底膜和弹性膜的破坏是上述过程
所必需的。采用MMP-12转基因兔进行实验，1%
胆固醇饮食 6周后，与正常兔相比MMP-12转基因
兔的动脉内弹性膜降解明显。随后有更多的巨噬细
胞和 VSMCs侵入损伤部位，提示MMP-12可能在
AS发展过程中起重要作用 [14]。MMP-13也能促进
VSMCs的迁移，其表达很可能受 Akt-ERK信号通
路调控 [15]。
钙黏素可维持细胞间连接，并调节β-连环蛋白。
β-连环蛋白是Wnt信号通路中的重要信号分子，可
参与细胞的增殖、分化、迁移等。最新研究显示，
生命科学 第27卷1276
MMP-8能通过激活解聚素与金属蛋白酶 10，调节
后续 N-钙黏素和 β-连环蛋白相关信号通路，促进
VSMCs的迁移和增殖，从而促进斑块形成 [16]。体
内外实验证实，MMP-8还能够通过加速斑块处血
管的生成，促进斑块的形成和发展，从血管生成方
面证实了MMP-8加快 AS进程的机制 [17]。
2.3　MMPs与斑块破裂
VSMCs在血管内膜处产生包含胶原和弹性蛋
白的 ECM，形成覆盖在斑块上的纤维帽。纤维帽
下包含着巨噬细胞源性泡沫细胞，其中一些泡沫细
胞凋亡产生细胞碎片并释放脂质，成为脂质核心。
纤维帽一旦破裂，就会促使组织因子、脂质等促血
栓因子释放入血液，引发凝血反应，致使血栓形成，
进而导致心肌梗死、中风等。
AS斑块是否容易破裂主要取决于纤维帽的厚
度、脂质核心的大小、炎症细胞的数目等。稳定型
斑块具有大量 VSMCs与胶原物质填充，脂质及巨
噬细胞少，并且纤维帽较厚。相反，不稳定的斑块
VSMCs与胶原物质少，核心富含脂质，斑块两翼
含有大量的巨噬细胞，并且纤维帽薄。
值得一提的是，在 AS斑块形成期，VSMCs
从中膜到内膜的迁移及其增生能促进斑块发展。相
反地，在 AS斑块发展晚期，VSMCs的积累对于斑
块稳定性起保护作用。VSMCs凋亡则可直接破坏
斑块稳定，而 VSMCs凋亡所导致的胶原合成减少
也是导致斑块不稳定的重要因素。MMPs一方面可
分解维持斑块稳定的胶原；另一方面通过影响
VSMCs增殖，间接影响 VSMCs所产生的胶原含量。
在不稳定斑块的易破裂部分，MMP-2、7、11、12、
13、14、16的表达量升高 [18]。它们的生理作用具
有多样性，ApoE−/−小鼠经 MMP-2基因敲除后发现
斑块减小，但 VSMCs数量降低，这意味着MMP-2
对斑块稳定性可能同时具有保护性和破坏性。研究
较多的 MMP-9亦是如此，MMP-9能分解 ECM，
从而破坏斑块稳定性，也能促进 VSMCs增殖提高
纤维帽厚度，保持斑块稳定。而 MMP-7基因敲除
后 VSMCs积聚增加，这可能与 MMP-7促小鼠
VSMCs凋亡的作用相关 [19]。可见，MMPs影响 AS
斑块稳定性的作用是多方面的。
3　MMPs抑制剂
MMPs广泛参与 AS病理进程。某些MMPs表
达增加会表现出内膜增厚、斑块发展等作用，这使
得通过抑制MMPs活性来延缓和治疗AS成为可能。
因此，研究MMPs的“内源性抑制剂”和开发“外
源性抑制剂”就显得尤为重要。
3.1　MMPs内源性抑制剂
MMPs被激活后可由内源性抑制剂调控，这些
抑制剂包括 TIMPs、α2巨球蛋白和 Kazal基序逆向
诱导半胱氨酸丰富蛋白 (reversion-inducing cysteine-
rich protein with kazal motifs, RECK)。α2巨球蛋白
可与MMPs不可逆结合形成复合物，然后被清道夫
受体介导的内吞作用消除。RECK是一种位于细胞
表面可抑制MMPs活性的蛋白。TIMPs位于组织内，
可与MMPs以非共价键 1:1可逆结合抑制其活性，
在上述 3种内源性抑制剂中活性最强 [20-21]。
在脊椎动物中发现了 4种 TIMPs。在正常生理
条件下，生物体的MMPs与 TIMPs保持平衡状态，
这对维持机体内 ECM稳态是至关重要的，一旦这
一平衡被打破，将会导致 ECM成分重构，引发诸
如心血管、癌症、神经系统等方面的疾病。普遍认
为MMPs升高导致的 ECM降解和后续相关细胞的
迁移、增殖等，是其促进 AS等疾病发展的原因。
而有研究提出，TIMPs的 N端与 MMPs结合，C
端可以与细胞表面受体结合引起信号转导。当
MMPs表达过多时，大量结合 TIMPs影响了其与细
胞表面受体的结合，妨碍了相关信号转导，从而影
响了疾病进程 [21]。这为进一步了解MMPs与 TIMPs
提供了新视角。
3.2　MMPs外源性抑制剂
Zn2+是维持MMPs催化活性所必需的。因此，
其螯合剂能抑制MMPs活性，如异羟肟酸衍生物
BB-94 (巴马司他 )、BB-1101、BB-2293、BB-2516 (马
立马司他 )和 CT1746。令人失望的是，此类抑制
剂未能取得可靠的治疗效果，反而表现出肌肉骨骼
毒性 [22]。这一类抑制剂被称为第一代广谱抑制剂。
第二代抑制剂亦可与 Zn2+螯合产生作用，螯合作用
较弱，但治疗效果却比第一代抑制剂好。第二代抑
制剂包括化学修饰的四环素类 (chemically modified
tetracyclines, CMTs)，其发挥 MMPs抑制作用与其
抗菌机制无关，CMTs包括 6-去甲基 -6-脱氧 -4-
去二甲基氨基四环素 (CMT-3、COL-3)、米诺环素
和强力霉素等。通过给大鼠口服给药，发现 CMT-3
可抑制大鼠颈动脉球囊损伤术造成的内膜增生，这
主要是因为 CMT-3抑制了内膜和中膜处 VSMCs的
增殖及 VSMCs由中膜向内膜的迁移，同时，CMT-3
还减少了内膜处弹性蛋白和胶原蛋白的积累 [23]。牙
周炎一直被认为与心血管疾病紧密相关，一项以同
安登坤，等：MMPs在动脉粥样硬化中的作用及其抑制剂的研究进展第10期 1277
时患有动脉粥样硬化和牙周炎的患者为研究对象的
临床试验发现，非抗菌浓度的强力霉素能提高高密
度脂蛋白 (HDL)及其主要成分载脂蛋白A-I (apoA-I)
的水平，这可能因为强力霉素能抑制MMP-8，从
而降低了其对 apoA-I的降解 [24]。
上述抑制剂以MMPs催化基团的 Zn2+为作用
靶点，属于广谱抑制剂，可以与多种 MMPs及含
Zn2+的非MMPs蛋白酶作用。MMPs在 AS发病过
程中发挥多重作用，不同MMPs之间有时作用相反，
因此，此类抑制剂未能取得足够有益的临床效果。
而且，“非MMPs蛋白酶”抑制作用可能正是其产
生肌肉骨骼毒性等副作用的原因 [25]。
基于上述广谱抑制剂的不良表现，高度选择性
的MMPs抑制剂成为目前研究的热点，称为第三代
MMPs抑制剂。噻吩 [2,3-d]嘧啶 -2-甲酰胺是一种
高效高选择性的口服MMP-13抑制剂，该化合物根
据 MMP-13结构进行设计，使其能与 MMP-13特
异性结合 [26]。除化学合成药外，蛋白质类药物也可
以设计成特异性抑制剂，例如 APP-IP-TIMP-2，即
TIMP-2的 N端连接 β-淀粉样前体蛋白衍生物
MMP-2特异性抑制多肽 (APP-IP)。APP-IP部分与
MMP-2的活性位点结合，TIMP-2部分与 MMP-2
的血液结合素样结构域结合。这样，TIMP-2的广
谱MMPs抑制活性可被 APP-IP封闭，从而表现出
对 MMP-2的高度选择性。实验数据表明，重组
APP-IP-TIMP-2对 MMP-2表现出强烈抑制活性，
而其对 MMP-1、3、7、8、9和 MT1-MMP的抑制
活性则降低了 6个数量级 [27]。
一些天然药物也表现出MMPs抑制活性，如
芒果甙能通过 PI3K/Akt和 MAPK信号通路抑制
NF-κB、AP-1与MMP-9启动子的结合，从而选择
性抑制MMP-9的基因表达 [28]。能抑制MMPs的天
然药物，还包括青蒿素、白藜芦醇、小檗碱、槲皮素、
类胡萝卜素等，这些天然药物具有副作用少、毒性
低等优点，为开发MMPs抑制剂提供了新思路 [29-32]。
较为有趣的是，主要用于调血脂的他汀类药物
也表现出MMPs抑制活性。随着研究的深入，该类
药物表现出降脂作用以外的多重药理活性，包括抗
炎、抗氧化、抗凝血等。MMPs抑制作用可能为其
治疗心血管系统疾病提供新的药理基础。研究显示，
辛伐他汀和阿托伐他汀能降低人脐静脉内皮细胞
(human umbilical vein endothelial cells, HUVEC)
MMP-9活性，阿托伐他汀和普伐他汀能降低 HUVEC
中MMP-2的活性 [33]。
4　结论与展望
AS主要由遗传因素与环境因素诱发，病因复
杂，发病率高。在人类疾病谱中，动脉粥样硬化性
疾病是导致死亡的首要原因 [10]。近年来，大量研究
发现，MMPs与 AS的发病进程密切相关。在细胞
及动物实验层面通过 MMPs或 TIMPs基因沉默、
基因敲除、特异性抑制剂等方法，已经逐渐揭开其
参与 AS病理过程的神秘面纱。但是，由于动物模
型与人体相比存在很多差异，例如：(1)人类动脉
内膜本身包含 VSMCs，而用于 AS研究的动物内膜
不含 VSMCs[9]；(2)鼠类与人类巨噬细胞所表达的
MMPs种类和数量存在巨大差异，在研究斑块破裂
方面并不能成为一种合适的动物模型 [19]，这使得很
多以鼠类为对象进行研究的成果在应用时颇受局
限。因此，从实验研究过渡到临床应用仍有诸多问
题需要解决。
尽管如此，MMPs在人类 AS方面的研究仍表
明，两者之间存在密切联系。比如：(1)部分MMPs
在人类 AS发病过程中的水平发生显著变化 [1]；(2)
血液及尿液中的某些MMPs的水平可反映 AS相关
疾病，并有望成为标志物用于疾病诊断 [34-35]；(3)
MMPs基因多态性研究发现，某些MMPs基因型的
改变可能使某类人群更易罹患该类疾病 [36-38]。因此，
随着表达调控、作用机制、特异性抑制剂开发等方
面研究的继续深入，MMPs有望成为 AS及相关疾
病的新靶标，为该类疾病的治疗、诊断提供新思路。
[参　考　文　献]
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