全 文 ：第26卷 第8期
2014年8月
Vol. 26, No. 8
Aug., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)08-0829-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014118
凝溶胶蛋白治疗阿尔茨海默症的研究进展
吉丽娜*，赵　熙，华子春*
(南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室，南京 210093)
摘　要：阿尔茨海默症 (Alzheimer’s disease, AD) 的病理学特征之一是患者脑内存在以 β- 淀粉样肽 (Aβ) 为
主要成分的老年斑。大量的实验证据表明，以 Aβ 为靶目标，清除老年斑有助于提高患者的认知能力，是
防治 AD 的一个重要研究方向。凝溶胶蛋白在细胞骨架结构重排和细胞运动等过程中都发挥重要作用。目
前多个小组的研究成果显示，凝溶胶蛋白与 AD 的发生、发展密切相关。凝溶胶蛋白能够抑制 Aβ 积聚形
成纤维，也能够引发已形成的 Aβ 纤维发生解聚。更重要的是，凝溶胶蛋白能够清除转基因 AD 模型小鼠
脑内的老年斑和降低 Aβ 的水平。未来凝溶胶蛋白有可能被应用于 AD 的预防和治疗。
关键词：阿尔茨海默症；老年斑；凝溶胶蛋白；β- 淀粉样肽
中图分类号：Q51 ；R749.16　　文献标志码：A
Recent advances in the treatment of Alzheimers disease by gelsolin
JI Li-Na*, ZHAO Xi, HUA Zi-Chun*
(The State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology, College of Life Sciences,
Nanjing University, Nanjing 210093, China)
Abstract: The presence of amyloid plaques is one of the neuropathological features of Alzheimers disease (AD).
Amyloid plaques consist mainly of β-amyloid peptide (Aβ). Accumulating evidence shows, targeting Aβ, clearance
of amyloid plaques is helpful for improving recognition ability, and will be an important strategy for the treatment
of AD. Gelsolin plays an important role in the regulation of cell skeleton rearrangement and cell mobility. Results
from several research groups show that gelsolin is closely related to the pathogenesis and development of AD.
Gelsolin inhibits the aggregation of Aβ into fibrils, and also disaggregates the preformed Aβ fibrils. More
importantly, gelsolin reduces amyloid plaques and decreases the level of Aβ in transgenic mouse models of AD. In
the future, gelsolin will be probably applied in the prevention and treatment of AD.
Key words: Alzheimers disease; amyloid plaque; gelsolin; β-amyloid peptide
阿尔茨海默症 (Alzheimer’s disease, AD) 是一种
以学习、记忆和认知障碍为主要特征的神经退行性
疾病。随着人类平均寿命的延长和人口老龄化问题
的出现，AD 对人类健康的危害日益严重。AD 的
病理学特征包括细胞外老年斑、细胞内神经纤维缠
结和神经元丢失等。AD 患者脑中老年斑的主要成
分是 β- 淀粉样肽 (amyloid β-peptide, Aβ)，主要以
Aβ1-40 和 Aβ1-42 两种形式存在。Aβ 由其前体蛋白
(β-amyloid precursor protein, APP) 经 β- 分泌酶和 γ-
分泌酶分步剪切后生成。AD 与 APP、早老素 1
(presenilin 1, PS1)、早老素 2 (presenilin 2, PS2) 和
收稿日期：2014-02-28； 修回日期：2014-03-18
基金项目：国家自然科学基金项目(31200583)；高等学
校博士学科点专项科研基金项目(20110091120045)；
江苏省自然科学基金项目(BK2011569)；分子生物学
国家重点实验室开放课题
*通信作者：E-mail: jilina@nju.edu.cn (吉丽娜)；huazc@
nju.edu.cn (华子春)
载脂蛋白 ApoE 等基因突变相关 [1]。自从 100 多年
前发现 AD 以来，人们一直在探索各种治疗 AD 的
方案，然而迄今为止仍然没有办法根治 AD。目前
临床上用于治疗 AD 的药物只能够缓解 AD 的某些
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症状，但不能治疗疾病本身。
凝溶胶蛋白是一种重要的肌动蛋白结合蛋白，
广泛分布于从低等真核生物到高等哺乳动物的广大
物种中。目前已知凝溶胶蛋白与多种疾病相关，如
癌症、慢性炎性疾病以及急性损伤等。越来越多的
研究发现，凝溶胶蛋白与 AD 的发生、发展有关。
国际上多个研究小组尝试使用凝溶胶蛋白来治疗
AD，并且一致发现凝溶胶蛋白能够清除转基因 AD
模型小鼠中的老年斑和降低 Aβ 的水平。
1　AD中Aβ的异常积聚
在 AD 的病理学研究中，人们首先发现 Aβ 是
以细胞外老年斑的形式存在。后来的研究发现，
AD 患者和转基因 AD 模型小鼠 APP/PS1 的神经元
内也存在 Aβ。细胞内外的 Aβ 都能够自发积聚，由
可溶性的 Aβ 单体形成不同形式的具有毒性的积聚
物。如图 1 所示，Aβ 单体首先发生二级结构转换，
从 α- 螺旋结构变化为 β- 折叠结构，然后生成可溶
性的寡聚体，最后形成不可溶的纤维状积聚物。细
胞内外的 Aβ 积聚物都具有毒性，会导致神经元功
能损伤。随着受损神经元的死亡和裂解，细胞内逐
渐累积的 Aβ 会最终释放到胞外，并且和细胞外的
Aβ 一起参与老年斑的形成 [2]。老年斑的出现会引
发一系列 AD 的病理学变化，如神经元丢失和氧化
损伤等，这些病理学变化又会进一步促进 Aβ 的产
生和积聚，从而产生级联放大效应，最终引发出现
AD 的临床症状。
最初人们认为只有沉积于老年斑的不可溶的
Aβ 纤维才具有毒性，但是后来的研究发现可溶性
的 Aβ 寡聚体毒性最大，而 Aβ 纤维的毒性相对较
小 [3-6]。通过对多种转基因AD模型小鼠的研究发现，
在不可溶的 Aβ 纤维于脑内广泛沉积并形成老年斑
等病理改变之前，小鼠海马突触的可塑性已经受到
损伤，相应的行为学实验则表现出小鼠学习、记忆
能力的明显下降。事实上，临床研究也证实，与老
年斑沉积和神经纤维缠结等病理变化相比，AD 早
期患者的认知功能障碍程度与脑内 Aβ 寡聚体的表
达水平更为密切。现已发现细胞内外都存在 Aβ 寡
聚体。目前 Aβ 寡聚体的毒性主要体现在引起氧化
损伤、破坏细胞内钙稳态、激活神经胶质细胞和引
发炎症反应、损害突触可塑性以及导致神经元凋
亡等。
虽然对细胞内 Aβ 寡聚体的毒性研究相对较少，
但由于其处于细胞内可能会直接破坏细胞内膜系统
的稳定性以及影响细胞器的功能，这一领域的研究
正在受到越来越多的关注 [3-6]。细胞内的 Aβ 来源于
两种途径：一种是细胞外生成的 Aβ 通过内吞作用
或者与受体的相互作用进入细胞内；另一种是细胞
内 APP 被剪切的产物，主要位于内质网、高尔基体、
线粒体、内体、溶酶体以及胞质溶胶。现已知细胞
内和细胞外 Aβ 寡聚体的毒性既有相同之处，又有
不同之处。细胞内 Aβ 寡聚体的毒性主要表现在 [3-6]：
(1) 破坏溶酶体膜的稳定性，导致溶酶体中包被的
水解酶和待降解的 Aβ 泄漏入胞质溶胶，进而导致
Aβ 的累积和细胞损伤；(2) 抑制蛋白酶体的活性，
从而抑制了蛋白酶体对 Aβ 的降解作用，使得 Aβ
在胞质溶胶内累积，促进 Aβ 的毒性；(3) 造成线粒
体损伤，表现为线粒体代谢受损、呼吸链复合物 III
和 IV 的酶活性下降。由于能量代谢障碍，受损的
线粒体生成过多氧自由基，进一步导致氧化应激损
伤；(4) 引起内质网应激反应，导致细胞内钙稳态
失衡；(5) 损害突触的可塑性并导致 AD 患者或转
基因小鼠表现出一定程度的认知功能障碍。以上列
出的第 (1) 和 (2) 条是细胞内寡聚体所特有的毒性，
与 AD 的病理学特征密切相关。细胞内 Aβ 的降解
主要通过泛素 - 蛋白酶体途径和溶酶体途径。现有
图1 Aβ的单体及其积聚物
吉丽娜，等：凝溶胶蛋白治疗阿尔茨海默症的研究进展第8期 831
研究已经表明，AD 患者中溶酶体和蛋白酶体功能
障碍，对 Aβ 的降解作用减弱，而且 Aβ 寡聚体又
可破坏溶酶体膜的完整性、抑制蛋白酶体活性，从
而进一步加剧 Aβ 在细胞内的累积和积聚 , 使得溶
酶体功能障碍、蛋白酶体活性下降与 Aβ 积聚之间
形成恶性循环。
2　以Aβ为靶点治疗AD的研究现状
现在普遍认为淀粉样肽级联假说在 AD 发病机
制中占据重要地位。该假说认为 Aβ 在启动 AD 的
级联反应方面处于中心地位，是 AD 发生和发展的
核心因素。大量病理学、遗传学和转基因动物实验
等方面的证据表明，以 Aβ 为靶标，抑制老年斑的
生成或者清除已有老年斑将有助于提高认知能力，
是未来防治 AD 的一个重要策略。
2.1　Aβ免疫治疗AD
目前以 Aβ 为靶点的主动免疫及被动免疫治疗
来清除 AD 患者脑内 Aβ 沉积是一个研究热点。Aβ
主动免疫包括注射人工合成 Aβ 多肽、Aβ 片段结合
载体蛋白和佐剂，然后刺激宿主产生细胞免疫和体
液免疫反应以产生抗 Aβ 抗体。被动免疫是直接向
宿主注射抗 Aβ 特异性抗体，从而激活宿主的免疫
系统。1999 年，Schenk 等 [7] 首次报道了利用 PDAPP
转基因小鼠进行的 AD 主动免疫治疗研究。其中一
组年轻小鼠的年龄为 6 周 ( 脑内尚未出现大量的老
年斑 )，另一组年老小鼠的年龄是 11 个月 ( 脑内已
经出现了大量老年斑 )。结果发现，接种了 Aβ 疫苗
AN1792 后，年轻小鼠中老年斑的形成受到抑制，
神经轴突的生长状态也得以恢复；年老小鼠脑内
Aβ 的沉积明显减少，与 AD 相关的神经病理学变
化也明显减轻。Schenk 等 [7] 从而提出了利用 Aβ 的
主动免疫来抑制老年斑的新生成和清除已有老年
斑，并开创了免疫预防和治疗 AD 的新领域。随后
大量的动物实验表明，主动免疫和被动免疫治疗均
能有效清除转基因 AD 模型小鼠脑内的 Aβ，减轻
Aβ 相关的病理改变，并改善认知能力。后来 Aβ 的
主动免疫治疗被用于临床试验，但是在 II 期临床试
验中，Aβ 疫苗引起了 AD 患者中枢神经系统的自
身免疫性炎症反应，直接导致相关的临床试验被迫
终止 [8]。研究最终证明，Aβ 疫苗激活了 T 细胞介
导的免疫应答是产生免疫损伤的主要原因。
针对 Aβ 免疫治疗中存在的问题，如主动免疫
时高特异性疫苗的制备和被动免疫时弱免疫原性抗
体的制备，目前许多相关的研究正在进行中。另外，
随着对 Aβ 和 AD 的研究逐渐加深，人们认识到 Aβ
单体在大脑中有正常的生理功能，如神经保护及调
节脂质转运蛋白。因此，以有毒的 Aβ 寡聚体作为
免疫靶点可以避免对 Aβ 正常生理功能的潜在干扰。
目前许多研究小组正在研制以 Aβ 寡聚体为靶点的
Aβ 免疫治疗，但是还没有取得突破性成果。
2.2　靶向Aβ的小分子化合物治疗AD
除免疫治疗外，人们分别针对 Aβ 的产生、积
聚和降解过程设计合成出一系列小分子化合物：(1)
因为 Aβ 是由其前体蛋白 APP 经 β- 分泌酶和 γ- 分
泌酶分步剪切生成，β- 分泌酶和 γ- 分泌酶的抑制
剂被用于减少 Aβ 的产生；(2) 抑制 Aβ 积聚的各种
化合物；(3) 利用小分子化合物来提高脑啡肽酶和
胰岛素降解酶等参与降解 Aβ 的酶的活性，从而达
到清除老年斑的效果。迄今为止，直接针对 Aβ 的
小分子药物还没有应用于临床。
3　凝溶胶蛋白
近年来越来越多的研究结果提示，凝溶胶蛋白
在 AD 的治疗中可能有良好的应用前景 [9-10]。凝溶
胶蛋白主要有两种存在形式，包括胞质凝溶胶蛋白
和血浆凝溶胶蛋白。胞质凝溶胶蛋白和血浆凝溶胶
蛋白为同一个凝溶胶蛋白基因所编码，都是由 6 个
同源结构域组成。血浆凝溶胶蛋白比胞质凝溶胶蛋
白在 N 端多出由 25 个氨基酸残基组成的信号肽，
其余序列完全相同。
3.1　胞质凝溶胶蛋白
胞质凝溶胶蛋白的经典功能为调节肌动蛋白
丝聚合、解聚和剪切。通过对肌动蛋白的调节，胞
质凝溶胶蛋白在细胞骨架结构重排、细胞的运动以
及凋亡等过程中都发挥着重要作用 [11]。胞质凝溶
胶蛋白的活性主要受到 Ca2+ 浓度、4,5- 二磷酸磷脂
酰肌醇 (PIP2) 和细胞内 pH 值等因素的调节。如图
2 所示，胞质凝溶胶蛋白的结构域包含有 3 个肌动
蛋白结合位点 (G1、G2 和 G4)、3 个 Ca2+ 结合位点
(G1、G4 和 G6) 以及一个 PIP2 的结合位点 (G2)。
其中，肌动蛋白结合位点 G1 和 G4 片段能够结合
肌动蛋白单体，G2 可以结合纤维状肌动蛋白。在
缺乏 Ca2+ 时，胞质凝溶胶蛋白保持紧密折叠的结构，
不能与肌动蛋白结合。当 Ca2 + 存在时，Ca2+ 与胞
质凝溶胶蛋白结合使其构象发生改变，暴露出肌动
蛋白的结合位点，继而使胞质凝溶胶蛋白发挥对肌
动蛋白丝的切断、封端作用。凝溶胶蛋白对肌动蛋
白丝的切断和封端可被 PIP2 制约和调节。PIP2 与凝
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溶胶蛋白结合后能诱导凝溶胶蛋白与肌动蛋白分
离。目前已知胞质凝溶胶蛋白具有抗细胞凋亡的功
能。过量表达凝溶胶蛋白的细胞可以抵抗 Fas 抗体
或营养缺失引起的凋亡。如图 2 所示，体外实验发
现，胞质凝溶胶蛋白在凋亡过程中被 Caspase-3 剪
切形成 N 端片段 (G1~G3) 和 C 端片段 (G4~G6)。N
端片段仍然能够剪切肌动蛋白丝，但是其剪切过程
不再受到 Ca2+ 的调控，而且 N 端片段丧失了与肌
动蛋白单体结合的能力。与胞质凝溶胶蛋白能够抑
制细胞凋亡的功能相比，其 N 端片段会促进细胞凋
亡。另一方面，C 端片段具有依赖于 Ca2+ 的肌动蛋
白单体的结合活性，而且保留了胞质凝溶胶蛋白抑
制细胞凋亡的功能。
3.2　血浆凝溶胶蛋白
血浆凝溶胶蛋白存在于血液和脑脊液中，在急
性损伤和慢性炎性疾病的病理过程中发挥保护作
用 [12]。在严重创伤或疾病等病理条件下，组织受损
和细胞破裂会导致大量肌动蛋白丝从细胞中释放至
血液中，导致血液黏度增加，造成血液循环阻塞，
从而加重组织和器官的损伤。血浆凝溶胶蛋白能够
清除血液中大量的肌动蛋白丝，消除其毒性作用，
维持内环境稳定，从而起到促进疾病及损伤恢复的
作用。此外，血浆凝溶胶蛋白能够结合大量具有生
物活性的炎症介质，如溶血磷脂酸、细菌脂多糖和
血小板活化因子等，干扰其介导的炎症反应信号和
转导途径，从而保护组织和器官功能。大量动物实
验和临床研究均表明，血浆凝溶胶蛋白与烧伤、急
性肺损伤以及脓毒症等多种疾病的病理过程密切相
关。目前血浆凝溶胶蛋白已在美国进行了 II 期临床
试验，用于治疗囊性纤维化肺病。
4　凝溶胶蛋白与AD
目前多个研究小组的最新研究成果提示，凝溶
胶蛋白与 AD 的发生和发展有关，主要证据如下。(1)
凝溶胶蛋白在中枢神经系统中大量表达，而且能够
促进神经突起的生长。凝溶胶蛋白对脑缺血引起的
神经元损伤有显著的保护作用 [13-14]。(2) 病理学研
究结果显示，AD 中凝溶胶蛋白的表达水平下降，
并且被蛋白酶剪切。与正常对照相比，AD 患者血
液中血浆凝溶胶蛋白表达量显著下降，而且其下降
程度与 AD 患者临床症状的严重程度呈正相关 [15]。
另一个研究小组发现 AD 患者的脑脊液中凝溶胶蛋
白水平下降 [16]。脉络丛上皮细胞是构成神经系统和
血液之间选择性屏障的结构基础。AD 患者的脉络
丛上皮细胞中胞质凝溶胶蛋白表达水平下降 [16]。另
外，本课题组的研究显示，AD 患者脑中存在胞质
凝溶胶蛋白的显著剪切，凝溶胶蛋白的剪切产物与
其被 Caspase-3 剪切生成的 C 端片段的相对分子质
量一致，而且被剪切程度与 AD 患者临床症状的严
重程度呈正相关 [17]。本课题组还发现在脑部出现老
年斑的唐氏综合征患者中也存在胞质凝溶胶蛋白的
剪切 [18]。此外，其他研究小组在转基因 AD 模型小
鼠脑中也发现了凝溶胶蛋白的显著性剪切 [19]。(3)
凝溶胶蛋白能够与 Aβ 相互作用，抑制 Aβ 积聚形
成纤维和引发 Aβ 纤维发生解聚，并且能够保护细
胞免受 Aβ 的毒性 [16,20-23]。体外分离的凝溶胶蛋白
能够以浓度依赖的方式结合 Aβ，形成复合物 [20-22]。
脉络丛上皮细胞或大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞
PC-12 中表达的凝溶胶蛋白也能够结合 Aβ[16,23]。进
一步的体外实验发现，凝溶胶蛋白能够显著抑制
Aβ 生成纤维，还可以结合已经形成的 Aβ 纤维，并
使其发生解聚 [21]。细胞中过量表达的胞质凝溶胶蛋
白能够抑制由 Aβ 诱导的 PC-12 的凋亡 [24]。胞质凝
溶胶蛋白的存在也会抑制 Aβ 对脉络丛上皮细胞的
毒性 [16]。
鉴于凝溶胶蛋白的神经保护功能，以及在 AD
中的病理学变化及其表现出的抑制 Aβ 纤维化和引
发 Aβ 纤维解聚的功能，凝溶胶蛋白有望被应用于
图2 胞质凝溶胶蛋白的结构
吉丽娜，等：凝溶胶蛋白治疗阿尔茨海默症的研究进展第8期 833
治疗 AD。目前已有多个研究小组尝试使用凝溶胶
蛋白来治疗 AD，并且一致发现凝溶胶蛋白能够清
除 AD 中的老年斑，结果如下：2003 年，哈佛大学
医学院 Duff 研究小组利用外周注射的方法向
APPswe/PS1M146L 转基因 AD 模型小鼠 (9~10 周龄，
脑部出现少量老年斑 ) 中补充了从牛血中分离的血
浆凝溶胶蛋白，连续注射 3 周后，处死小鼠并进行
相关分析 [25]。结果表明，与对照组相比，血浆凝溶
胶蛋白能够将 APPswe/PS1M146L 小鼠脑中不可溶的
Aβ 的水平降低 50% 以上，同时将老年斑的生成减
少了 50%。在实验组动物中没有观察到凝溶胶蛋白
对机体的副作用，也没有发现神经系统的炎症反应。
2007 年，佛罗里达大学 Hughes 小组构建了能够表
达人源血浆凝溶胶蛋白的载体，使得凝溶胶蛋白在
APPswe/PS1σE9 转基因 AD 模型小鼠 (32~36 周龄，脑
部已经出现大量的老年斑 ) 中过量表达 [22]。结果表
明，与对照组相比，重组人源血浆凝溶胶蛋白能够
将小鼠脑中 Aβ 的总量减少 49%，同时清除了小鼠
脑中 60% 的老年斑。2009 年，西班牙的 Carro 小
组构建了能够表达人源胞质凝溶胶蛋白的病毒载
体，使得 APPswe/PS1M146L 转基因 AD 模型小鼠 (32
周龄，脑部已经出现大量的老年斑 ) 中大量表达重
组人源胞质凝溶胶蛋白 [16]。结果表明，重组人源胞
质凝溶胶蛋白能够将小鼠脑中不溶性 Aβ 的量减少
50%，清除 37% 的老年斑。同时，胞质凝溶胶蛋白
表现出对细胞的保护作用，主要体现在细胞存活率
增高以及线粒体复合物的酶活性增加。相反地，当
使用 RNA 干扰的方法来抑制小鼠中内源性胞质凝
溶胶蛋白的表达时，小鼠脑中老年斑增加，同时表
现出细胞凋亡增加和线粒体活性下降的症状。2012
年，哈佛大学医学院附属麻省总医院的 Bacskai 小
组报道，给 APPswe 转基因 AD 模型小鼠外周注射凝
溶胶蛋白，能够抑制小鼠脑血管中 Aβ 的沉积，并
且没有引起免疫反应 [26]。
最近有研究小组尝试通过抑制组蛋白去乙酰化
酶的活性来增加机体中凝溶胶蛋白的表达，从而达
到清除老年斑和调节 Aβ 水平的效果。Trichostatin
A (TSA) 是一种常见的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，
能够上调凝溶胶蛋白的表达。2014 年，Yang 等 [27]
发表了利用 TSA 诱导 AD 转基因小鼠 APPswe/PS1δE9
表达凝溶胶蛋白的最新研究成果。他们发现 TSA
能够提高 AD 转基因小鼠血浆中凝溶胶蛋白的表达
水平，同时血浆中 Aβ 的量也有所增加。进一步的
数据分析发现，小鼠血浆中凝溶胶蛋白的量与 Aβ
的量存在正相关性。这一结果提示，在 TSA 作用
下表达上调的凝溶胶蛋白可能发挥了其清除 AD 转
基因鼠中老年斑的作用，从而导致部分老年斑中的
Aβ 被释放到血浆中，进而导致血浆中 Aβ 的水平升
高。以上是一些初步的实验结果，关于 TSA 对 AD
转基因小鼠中老年斑的影响还需要进一步研究。
4　结论
经过多年的研究，国际上不同研究小组的动物
实验数据都发现凝溶胶蛋白能够抑制 AD 中老年斑
生成和降低 Aβ 的水平。凝溶胶蛋白清除老年斑的
作用机制还不清楚。综合本课题组和其他小组的研
究成果，目前认为凝溶胶蛋白清除老年斑的可能机
制如下：(1) 凝溶胶蛋白与 Aβ 相互作用，抑制了
Aβ 沉积形成老年斑；(2) 细胞内的凝溶胶蛋白能够
与 Aβ 结合，阻断 Aβ 寡聚体引起的线粒体损伤，
保护神经元，从而避免细胞内 Aβ 外泄，部分抑制
了老年斑的形成；但是目前这两种机制本身还不完
善，还有待进一步研究。除了线粒体以外，Aβ 寡
聚体在细胞内有多个靶目标，如内质网、溶酶体和
蛋白酶体等。非常值得关注的是，泛素 - 蛋白酶体
途径和溶酶体途径是降解细胞内 Aβ 的主要途径。
凝溶胶蛋白可能通过与胞质内 Aβ 的相互作用，抑
制 Aβ 寡聚体对溶酶体膜的破坏作用，从而阻止溶
酶体内包被的大量 Aβ 和水解酶泄露到胞质溶胶内。
更重要的是，细胞内凝溶胶蛋白与 Aβ 的结合还有
助于解除 Aβ 寡聚体对蛋白酶体活性的抑制作用，
从而保证 Aβ 的正常降解，避免细胞内 Aβ 积聚形
成寡聚体。因此，凝溶胶蛋白可能通过与 Aβ 的相
互作用，阻断 Aβ 寡聚体增加与溶酶体功能障碍和
蛋白酶体活性下降之间形成的恶性循环，从而发挥
其清除 AD 中老年斑的功能。基于上述功能，凝溶
胶蛋白在将来很有可能被应用于AD的预防和治疗。
[参　考　文　献]
[1] Gandy S, DeKosky ST. Toward the treatment and
prevention of Alzheimers disease: rational strategies and
recent progress. Annu Rev Med, 2013, 64: 367-83
[2] LaFerla, FM, Green KN, Oddo S. Intracellular amyloid-β
in Alzheimers disease. Nat Rev Neurosci, 2007, 8(7):
499-509
[3] Tseng BP, Green KN, Chan JL, et al. Aβ inhibits the
proteasome and enhances amyloid and tau accumulation.
Neurobiol Aging, 2008, 29(11): 1607-18
[4] Ono K, Yamada M. Low-n oligomers as therapeutic
targets of Alzheimers disease. J Neurochem, 2011, 117(1):
生命科学 第26卷834
19-28
[5] Kayed R, Lasagna-Reeves CA. Molecular mechanisms of
amyloid oligomers toxicity. J Alzheimers Dis, 2013, 33
(Suppl 1): S67-78
[6] Demuro A, Parker I. Cytotoxicity of intracellular Aβ42
amyloid oligomers involves Ca2+ release from the
endoplasmic reticulum by stimulated production of
inositol trisphosphate. J Neurosci, 2013, 33(9): 3824-33
[7] Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al. Immunization with
amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in
the PDAPP mouse. Nature, 1999, 400(6740): 173-7
[8] Schenk D. Amyloid-β immunotherapy for Alzheimers
disease: the end of the beginning. Nat Rev Neurosci, 2002,
3(10): 824-8
[9] Carro E. Gelsolin as therapeutic target in Alzheimers
disease. Expert Opin Ther Targets, 2010, 14(6): 585-92
[10] Chauhan V, Ji L, Chauhan A. Anti-amyloidogenic, anti-
oxidant and anti-apoptotic role of gelsolin in Alzheimers
disease. Biogerontology, 2008, 9(6): 381-9
[11] Li GH, Arora PD, Chen Y, et al. Multifunctional roles of
gelsolin in health and diseases. Med Res Rev, 2012, 32(5):
999-1025
[12] Bucki R, Levental I, Kulakowska A, et al. Plasma gelsolin:
function, prognostic value, and potential therapeutic use.
Curr Protein Pept Sci, 2008, 9(6): 541-51
[13] Endres M, Fink K, Zhu J, et al. Neuroprotective effects of
gelsolin during murine stroke. J Clin Invest, 1999, 103(3):
347-54
[14] Yildirim F, Gertz K, Kronenberg G, et al. Inhibition of
histone deacetylation protects wildtype but not gelsolin-
deficient mice from ischemic brain injury. Exp Neurol,
2008, 210(2): 531-42
[15] Guntert A, Campbell J, Saleem M, et al. Plasma gelsolin is
decreased and correlates with rate of decline in
Alzheimers disease. J Alzheimers Dis, 2010, 21(2): 585-
96
[16] Antequera D, Vargas T, Ugalde C, et al. Cytoplasmic
gelsolin increases mitochondrial activity and reduces Aβ
burden in a mouse model of Alzheimers disease.
Neurobiol Dis, 2009, 36(1): 42-50
[17] Ji L, Chauhan A, Wegiel J, et al. Gelsolin is proteolytically
cleaved in the brains of individuals with Alzheimers
disease. J Alzheimers Dis, 2009, 18(1): 105-11
[18] Ji L, Chauhan V, Mehta P, et al. Relationship between
proteolytically cleaved gelsolin and levels of amyloid-β
protein in the brains of Down syndrome subjects. J
Alzheimers Dis, 2010, 22(2): 609-17
[19] Calon F, Lim GP, Morihara T, et al. Dietary n-3
polyunsaturated fatty acid depletion activates caspases and
decreases NMDA receptors in the brain of a transgenic
mouse model of Alzheimers disease. Eur J Neurosci,
2005, 22(3): 617-26
[20] Chauhan VP, Ray I, Chauhan A, et al. Binding of gelsolin,
a secretory protein, to amyloid β-protein. Biochem
Biophys Res Commun, 1999, 258(2): 241-6
[21] Ray I, Chauhan A, Wegiel J, et al. Gelsolin inhibits the
fibrillization of amyloid β-protein, and also defibrillizes its
preformed fibrils. Brain Res, 2000, 853(2): 344-51
[22] Hirko AC, Meyer EM, King MA, et al. Peripheral
transgene expression of plasma gelsolin reduces amyloid
in transgenic mouse models of Alzheimers disease. Mol
Ther, 2007, 15(9): 1623-9
[23] Ji L, Chauhan A, Chauhan V. Cytoplasmic gelsolin in
pheochromocytoma-12 cells forms a complex with
amyloid β-protein. Neuroreport, 2008, 19(4): 463-6
[24] Qiao H, Koya RC, Nakagawa K, et al. Inhibition of
Alzheimers amyloid-β peptide-induced reduction of
mitochondrial membrane potential and neurotoxicity by
gelsolin. Neurobiol Aging, 2005, 26(6): 849-55
[25] Matsuoka Y, Saito M, LaFrancois J, et al. Novel
therapeutic approach for the treatment of Alzheimers
disease by peripheral administration of agents with an
affinity to β-amyloid. J Neurosci, 2003, 23(1): 29-33
[26] Gregory JL, Prada CM, Fine SJ, et al. Reducing available
soluble β-amyloid prevents progression of cerebral amy-
loid angiopathy in transgenic mice. J Neuropathol Exp
Neurol, 2012, 71(11): 1009-17
[27] Yang W, Chauhan A, Mehta S, et al, Trichostatin A
increases the levels of plasma gelsolin and amyloid
β-protein in a transgenic mouse model of Alzheimers
disease. Life Sci, 2014, 99(1-2): 31-6