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The study on the roles and mechanisms of BDNF and its receptors in anti-depression

BDNF及其受体在抗抑郁症中的作用及其机制研究



全 文 :第26卷 第4期
2014年4月
Vol. 26, No. 4
Apr., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号:1004-0374(2014)04-0357-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2014052
收稿日期:2013-08-02;修回日期:2013-10-31
基金项目:国家自然科学基金项目(81160162, U120-
2227);昆明理工大学医学神经生物学重点实验室项目
(14078142)和创新团队项目
*通信作者:E-mail:jiebai662001@126.com ; Tel: 0871-
65920761
BDNF及其受体在抗抑郁症中的作用及其机制研究
徐嘉珂,白 洁*
(昆明理工大学医学院,昆明 650500)
摘 要: 脑源性神经营养因子 (brain-derived neurothrophic factor, BDNF)广泛存在于中枢和外周神经系统,
具有神经再生和修复功能。近年来,研究发现 BDNF在改善抑郁发生过程中神经可塑性以及抗抑郁药物治
疗中发挥重要的作用。综述了 BDNF及其受体在抗抑郁症中的作用及其机制研究。
关键词:脑源性神经营养因子;抑郁症;TrkB受体;NMDA受体;氧化应激
中图分类号:R338;R749.1  文献标志码:A
The study on the roles and mechanisms of BDNF
and its receptors in anti-depression
XU Jia-Ke, BAI Jie*
(Medical Faculty, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China)
Abstract: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) extensively exists in the central nervous system and peripheral
nervous system, which functions in nerve regeneration and nerve repair. In recent years, it has been found that
BDNF plays important roles in neural plasticity in the progress of depression and in the treatment of antidepressant
medicines. This article reviews the research on the roles of BDNF and its receptors in anti-depression and the
mechanisms.
Key words: brain-derived neurothrophic factor; depression; TrkB receptor; NMDA receptor; oxidative stress
抑郁症是由各种原因引起的、以抑郁为主要临
床表现的心境障碍或情感障碍,约 15%的患者伴
有自杀倾向,对社会稳定与家庭造成了巨大影响。
世界卫生组织预测到 2020年抑郁症将成为第二大
致残疾病。抑郁症的发病机理十分复杂,目前认为
各种神经营养因子及其受体与抑郁症的发病和发展
密切相关,如酪氨酸激酶 B(tyrosine kinase B, TrkB)
和 p75神经生长因子受体等。因此,研究神经生长
因子抗抑郁症的作用及其机制,将为明确抑郁症的
发病机理及治疗方案提供重要的理论依据。
1 BDNF与抑郁症
脑源性神经营养因子 (brain-derived neurophic
factor, BDNF)是继神经生长因子 (nerve growth factor,
NGF)后发现的第 2个神经营养因子,两者同属于
NGF 家族。BDNF是神经营养素家族重要成员之一,
具有广泛的神经营养作用。BDNF的前体蛋白 (pro-
BDNF)相对分子质量为 3.0×104~3.5×104,在神经元
内或在胞外均可被加工为成熟的 BDNF (mature BDNF,
mBDNF),后者相对分子质量为 1.2×104~1.3×104,
最终在神经元外发挥生理作用 [1]。
神经可塑性及细胞再生能力的损伤可能是重症
抑郁发病的病理生理基础,“神经营养学理论”认
为一些抗抑郁药物是通过某些信号转导通路影响突
触可塑性及细胞结构来发挥作用的。神经营养因子
对诸如胆碱能、多巴胺能及 5-羟色胺能神经元起
重要作用,这些神经元主要分布于中枢神经系统的
海马、新皮层、杏仁核、小脑及下丘脑等调节情绪
生命科学 第26卷358
行为的关键脑区 [2]。在动物实验中,慢性应激和促
抑郁条件会导致海马部位 BDNF表达减少,海马区
神经元凋亡增加,再生能力降低,脑内其他部位的
BDNF表达也减少 [3]。同时, BDNF能促进海马区
神经元再生及调节突触可塑性,从而抑制由于
BDNF降低所致的焦虑症的发生 [4],这说明 BDNF
与抑郁相关。
Akinfiresoye和Tizabi[5]研究氯胺酮 (ketamine)和α-
氨基 -3-羟基 -5-甲基 -4-异恶唑丙酸 (α-amino-3-
hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid, AMPA)
在抗抑郁联合治疗时发现,小鼠抑郁症状得到好转,
同时其海马部位的 BDNF水平有显著的升高。有趣
的是,Yasui-Furukori等 [6]对 178名健康日本人进行
性格及血浆 BDNF水平的测试检测后发现,血浆中
BDNF水平与性格具有明显的相关性:沉闷性格的
健康人群中血浆中 BDNF浓度较低,且更易患抑郁
症;反之,血浆 BDNF水平较高的人群不易患抑郁
症,且性格开朗。
Val66Met是 BDNF基因的一个多态性位点,李
娜等 [7]研究表明,BDNF基因多态性位点 Val66Met
在陕西汉族抑郁症患者中及正常人群中的分布无差
异,但该基因多态性可能与抑郁症患者的认知功能
有关。然而,Lee等 [8]对来自 310名韩国人的基因
样品的 Val66Met基因多态性进行分析,发现相对
于 Val/Val基因型,Met/Met的 BDNF基因型具有
更高的长期患抑郁症的概率,而 Val/Met基因型的
概率次之。来自中国的 Zou 等 [9]也发现,抗抑郁治
疗对杂合基因型患者也有着更好的疗效。
Val66Met多态性与 BDNF水平的相关性在临
床上也因患者的种族、性别、年龄、体质等差异呈
现出不同的结果。Zhou 等 [10]对中国汉族人群的样
品分析显示,在伴随着抑郁症的糖尿病患者中,
Val66Met位点的多态性与患者血清中 BDNF水平
存在相关性;但 Vinberg等 [11]采集 262名抑郁症患
者血液样品研究发现,抑郁症患者的外周血 BDNF
水平明显低于正常人,而 BDNF的 Val66Met位点
的多态性与血液中 BDNF水平则无相关性。
Banerjee等 [12]对 21名因抑郁症而自杀的患者尸
体海马组织中的 BDNF及其受体 TrkB的 mRNA水
平进行检测,发现与对照组相比,均有显著下调,
且两者mRNA水平与蛋白质水平的变化一致。长期
抗抑郁治疗大脑边缘区特别是海马 BDNF的表达增
加,长时程抗抑郁剂预防性给药可阻断应激诱导海
马 BDNF的表达下调。物理治疗和抗抑郁剂联合应
用在大鼠强迫游泳实验中,均发现海马 BDNF的
mRNA表达增强。在获得性无助及强迫游泳动物模
型中,将 BDNF注射入两侧海马齿状回,产生的抗
抑郁效果与长时程系统应用化学性抗抑郁剂具有相
似性,进一步证实了BDNF抗抑郁治疗作用这一假说。
2 BDNF的抗抑郁作用机理
2.1 TrkB受体激活
BDNF通过与 TrkB受体结合发挥其生物效应。
Trk 属于受体型酪氨酸激酶,是原癌基因 Trk编码
的神经营养酪氨酸激酶受体家族的成员之一。大量
研究表明,BDNF/TrkB 通路在神经发育、功能维持
和神经元群的成形性上发挥重要作用。
BDNF发挥抗抑郁的神经保护机制,一方面,
通过与其受体 TrkB结合,进而使 cAMP反应元件
结合蛋白 (cAMP-response element binding protein,
CREB)磷酸化。CREB是与 BDNF表达直接相关的
核内转录因子,调节 BDNF的表达 [13]。抗抑郁药,
如氟西汀 (fluoxetine),可激活丝裂原活化蛋白激酶
(mitogen-activated protein kinase, MAPK)/胞外信号调
节激酶 (extracellular signal-regulated kinase, ERK) 通
路,提高 CREB及 ERK的磷酸化水平,通过调节
CREB的表达、磷酸化和转录活性,间接诱导下游
BDNF的表达 [14],从而促进海马神经元增殖和分化
(图 1)。另一方面,TrkB受体与BDNF结合被激活后,
TrkB受体形成同型二聚体,导致酪氨酸残基磷酸化,
这是其催化性和信号系统所必需的。被 TrkB受体
信号激活的下游多条信号通道包括磷脂酰肌醇 3激
酶 ( phosphatidy-linositol 3-kinase, PI3K)、ERK和磷
脂酶 C (phospho-1ipase C, PLC)等信号转导通路 [15],
这些通路对生理和病理情况下神经细胞的存活和分
化起重要作用,有助于神经元的正常发育、生存和
分化 [16](图 1)。
Kutiyanawalla等 [17]用半胱胺 (cysteamine, 150
mg/kg/d,饮水 )处理 TrkB受体缺陷小鼠 21 d,显
着改善了小鼠皮质酮诱导的焦虑和抑郁样行为,而
且恢复了前额叶皮层和海马中 TrkB受体的表达水
平。行为学测试发现,半胱胺对 TrkB受体缺陷小
鼠作用下降。这些结果表明,TrkB受体在半胱胺的
抗抑郁作用过程中起到重要的作用。TrkB受体的抑
制剂 k252a和 ANA-12可以使药物诱导的长时程增
强 (long-term potentiation, LTP)转变为长时程抑制
(long-term depression, LTD),而 LTD正是抑郁症发病
的一个必要因素。Yang等 [18]对西酞普兰 (citalopram)
徐嘉珂,等:BDNF及其受体在抗抑郁症中的作用及其机制研究第4期 359
结合针刺治疗抑郁小鼠模型的研究发现,小鼠在蔗
糖喜好测试、旷场实验、强迫游泳测试中的行为都
有显著改善,而且抑郁小鼠模型的海马中 BDNF和
TrkB受体的水平显著增加。Li等 [19]研究发现,汉
族人群的重度抑郁症患者中,BDNF与 TrkB受体
基因的多态性的相互作用在难治性抑郁症的发病中
起重要作用。Koike等 [20]研究发现,TrkB受体的
抑制剂 k252a可以阻断代谢性谷氨酸受体抑制剂
(氯胺酮 )对小鼠抑郁行为的持续性改善作用,表
明 BDNF/TrkB受体信号通路可能与氯胺酮的持续
抗抑郁效应有关。Doboszewska等 [21]在锌缺乏的抑
郁小鼠模型中发现,锌缺乏所导致 p-CREB、BDNF
和 TrkB受体的表达下调和锌缺乏诱导的抑郁样行
为是有联系的。对于锌缺乏引起的生化改变,海马
区比前额叶皮质区域表现得更为敏感。
Schildt等 [22]发现,在大脑中 BDNF通过 TrkB
受体对突触可塑性发挥至关重要的调节作用。在成
年的 BDNF敲除杂合型 (BDNF+/-)小鼠中,通过局
部电位记录发现,在 CA3区 N-甲基 -D-天冬氨酸
(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体依赖的MF-
LTP (mossy fiber - long term potentiation)大约削减
50%。使用 TrkB受体抑制剂 k252a和选择性 BDNF
清除剂 TrkB-Fc也能抑制 MF-LTP,效果与 BDNF
敲除杂合小鼠中的结果一致。Badowska-Szalewska
等 [23]通过免疫荧光染色,在进行了强迫游泳刺激
的幼年小鼠抑郁模型的 CA1区和齿状回区发现,
BDNF水平显著下降,而 TrkB受体水平无变化;而
在 CA3区中,BDNF水平无变化,但 TrkB受体水
平相对于对照组显著上升。
应用抗抑郁剂则增加 CREB和 CRE靶基因的
表达而上调 BDNF及 TrkB受体的表达,同时抗抑
郁剂可阻断应激诱导海马 BDNF的表达下调。BDNF/
TrkB受体信号通路激活,海马 CA3区锥体神经元
细胞树突分支密度增加,从而提高情绪,改善认知
功能,加强记忆,提高神经元活动性 [22]。因此,
BDNF通过激活 TrkB受体,阻断 BDNF/TrkB受体
的下调和 BDNF敲除小鼠导致的抑郁症症状,直接
证明了 BDNF是抗抑郁药物的重要靶点。
2.2 NMDA受体途径
NMDA受体与抑郁症相关,NMDA 受体拮抗剂
具有抗抑郁的作用,不仅可以促进建立新的突触连接,
而且还能够恢复因应激损伤的突触连接,对抑郁症
的治疗效果明显,为传统的抑郁症治疗提供了新的
思路 [24]。NMDA拮抗剂与促神经元存活密切相关,
NMDA受体被抑制可减弱由氧糖剥夺和由 NMDA
受体介导钙离子内流导致的神经兴奋性中毒 [25]。
BDNF可能通过 NMDA受体发挥作用。BDNF
通过由 NMDA受体参与介导的下游通路,增强海
马中依赖 AMPA受体的突触间信号 [26]。Wang等 [27]
用重复性经颅磁刺激 (transcranial magnetic stimulation,
TMS)的方法,增强了 BDNF/TrkB信号通路,与此
同时,大脑皮层中的 NMDA受体活性与 TrkB的活
化程度有很大的相关性。在培养的海马神经元细胞
和大鼠新皮质细胞中,TrkB的激活或慢性给予
BDNF可以通过转录激活增强 NMDA受体 NR1和
NR2A/2B的表达,BDNF还可通过突触前受体信号
转导途径促进谷氨酸的释放,同时通过突触后受体
途径增强 AMPA受体和 NMDA受体的活性,进而
参与并促进LTP的形成 [28]。Musazzi等 [29]研究发现,
阻断 NMDA受体可恢复皮质酮对海马中 BDNF表
达的抑制。
Duncan等 [30]通过对 30名抑郁患者的研究发
现,在氯胺酮治疗有效的抑郁症患者中,由 BDNF
导致的突触间通讯能力增强可能是由于氯胺酮的抗
抑郁作用。BDNF可以促进神经再生,也可以使
mTOR (mammalian target of rapamycin)水平下调;
同时,氯胺酮等 NMDA受体抑制剂也可以通过促
进神经再生而达到抗抑郁的效果。所以,BDNF促
进神经再生以及抗抑郁的作用与 mTOR信号通路之
间的联系,还有待进一步研究确定 [31]。
2.3 抗氧化机制
抑郁与氧化应激相关。抑郁症患者脑部的活性
图1 BDNF及其受体所介导的信号转导通路
生命科学 第26卷360
氧自由基 (reactive oxygen species, ROS)升高,进而
会导致神经细胞的功能障碍。慢性应激会导致氧化
还原系统相关基因表达的改变,如超氧化物歧化酶
(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶 (hydrogen
peroxidase, CAT)等的失衡,并最终导致抑郁症状的
出现 [32]。
BDNF通过诱导增加对抗氧化应激的抗氧化
酶,清除氧自由基,从而发挥神经保护作用。Kim
等 [33]研究发现,给予局部脑缺血大鼠氟西汀 40
mg/kg能够明显增加其海马 CA1区 BDNF的表达,
以及抗氧化酶如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶
(glutathione peroxidase, GPX)和超氧化物歧化酶 -1
(SOD1)的表达。Kwon等 [34]研究发现,运动可以
有效地减少 ROS,改善氧化应激,并上调 BDNF
的表达,从而改善由氧化应激引起的认知损伤等抑
郁样行为。
硫氧还蛋白 (thioredoxin, Trx)作为生物体内广
泛存在的一种抗氧化物,可以有效地保护氧化应激
导致的神经退行性疾病。Kong等 [35]研究发现,Trx
可以上调 BDNF的表达,并激活 AKT、ERK等存活
通路,同时,抑制细胞凋亡信号调节激酶 1 (apoptosis
signal regulating kinase-1, ASK1)/JNK凋亡通路。Wu
等 [36]发现,BDNF预处理可以有效地保护 3-硝基
丙酸通过氧化应激导致的小鼠大脑皮质神经元线粒
体损伤,而 BDNF的保护作用可能是通过 Trx的上
调实现的。
3 结语
综上所述,BDNF发挥抗抑郁作用是多方面的,
其机制也十分复杂。BDNF水平变化及其受体所介
导的信号转导通路为明确抑郁症的机制提供了较好
的解释。但它们的下游靶点还不清楚,尚需深入研
究。即将展开的研究可以从抗抑郁与突触可塑性的
关系入手,探明 BDNF及其受体如何通过影响突触
可塑性,进而对抗抑郁发挥作用。另外,BDNF及
其受体的相互作用可能影响学习及记忆能力,这一
点也可能成为其对抗抑郁发挥作用的研究突破口。
同时,BDNF的水平高低及功能状态亦可能作为抑
郁症的临床指标。因此,进一步明确 BDNF抗抑郁
症的作用及其机制,将对抑郁症患病机制的阐释及
新药的开发起到积极的推进作用。
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