全 文 ：第27卷 第9期
2015年9月
Vol. 27, No. 9
Sep., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)09-1133-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2015156
收稿日期：2015-02-11； 修回日期：2015-04-25
基金项目：国家自然科学基金项目(81270576)
*通信作者：E-mail: jingliucsu@hotmail.com
miR-150在造血发育中的功能研究
彭元亮，孙志卫，韩　旭，杨　秦，刘　静∗
(中南大学生命科学学院&医学遗传学国家重点实验室，长沙 410078)
摘　要：miR-150是一个在哺乳动物中表达的含 22个核苷酸的 miRNA，能通过抑制靶基因的翻译来调控
细胞增殖、分化和凋亡等重要的生理、病理过程。miR-150的表达水平在造血发育不同谱系和不同阶段都
存在明显差异，而造血发育异常也同样伴随着 miR-150的表达异常，提示 miR-150能够调控机体造血发育
过程，参与了造血发育异常的发生。在机体造血系统中，miR-150主要通过调控其靶基因的表达来影响造
血发育过程以及各谱系细胞的成熟、活化与功能效应。目前已报道的 miR-150靶分子主要有 c-Myb、
Notch3、GAB1、FOXP1、Cxcr4、Prf1等。现就近年来 miR-150在造血发育过程中的研究作一综述。
关键词：miRNA；miR-150；造血发育；功能
中图分类号：Q462；Q522.6 文献标志码：A
The function of miR-150 in hematopoietic development
PENG Yuan-Liang, SUN Zhi-Wei, HAN Xu, YANG Qin, LIU Jing∗
(State Key Laboratory of Medical Genetics & School of Life Sciences, Central South University, Changsha 410078, China)
Abstract: miR-150 is a kind of miRNA which has a length of 22 nucleotides and expresses in mammals. miR-150
participates in the regulation of cell proliferation, differentiation, apoptosis and other biological processes by
inhibiting its target genes. During hematopoiesis, the expression of miR-150 is significantly distinct from different
lineages and stages. Furthermore, the hematopoietic disorders also show an abnormal expression profile of miR-
150. All the evidences indicated that miR-150 can regulate normal and malignant hematopoiesis, and a lot of
researches have showed that miR-150 involves in hematopoiesis and the maturation, activation, and function of
different hematopoietic lineages mostly through its target genes such as c-Myb, Notch3, GAB1, FOXP1, Cxcr4, and
Prf1. Here, the recent research progress of miR-150 in hematopoiesis is summarized.
Key words: miRNA; miR-150; hematopoiesis; function
microRNAs (miRNAs)是一系列含有 18~25个
核苷酸的非编码小分子 RNA，能在转录后水平与
靶 mRNA上的特定核酸序列直接相互作用来调节
基因表达 [1]。在多个物种中发现的 miRNAs具有高
度同源性，表明其在进化上高度保守。miRNA能
与内源性的 mRNA的 3′端非翻译区 (3′ untranslated
regions, 3′ UTRs)结合，从而导致其所结合的 mRNA
被降解或者翻译被抑制，调控细胞增殖、分化、凋亡、
代谢，以及发育等多个生理过程。miRNAs的表达
受到转录水平以及转录后水平的精确调控 [2-4]。目
前在人类转录组中已有超过 2 000个 miRNA被发
现确定，它们在人体整个生命过程中发挥重要作用。
miRNAs在造血发育过程中的作用是目前
miRNA研究的一个热点。研究发现，许多 miRNA
在造血发育的整个过程中扮演重要角色，如 miR-
181a被检测到在小鼠骨髓中 lineage−(LIN−)未分化
细胞中有表达，且在 B细胞 (B220+)中表达上调，
其在造血干细胞中的异常高表达将导致 CD19+B细
胞生成增加而 CD8+T细胞生成减少 [5]。另外，miR-
15和 miR-16基因在 B细胞型慢性淋巴细胞白血病
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(B cell chronic lymphocytic leukemia, B-CLL)中缺失
或表达水平极低，提示 miR-15和 miR-16可能是肿
瘤抑制基因 [6]。由此可见，miRNA的表达谱在不
同的肿瘤类型中显著不同，其具体作用也随细胞类
型的变化而有所改变。miR-150在哺乳动物中表达，
在造血发育过程中扮演重要角色。
1　miR-150与正常造血发育过程
1.1　miR-150与巨核-红系祖细胞
造血干细胞谱系定向分化是发育与再生生物学
中一个至关重要的生理过程，miRNAs是该过程的
重要参与者。c-成髓细胞血症转录因子(c-myeloblastemia,
c-Myb)是细胞内一种非常重要的调节细胞增殖、分
化的原癌性转录因子，与造血调控密切相关。研究
证实，c-Myb是 miR-150保守靶标，miR-150主要
通过负调控 c-Myb的表达来影响机体生理功能 [7-8]。
Barroga等 [9]研究发现，miR-150能影响巨核 -
红系祖细胞 (megakaryocyte-erythrocyte progenitors,
MEPs)的最终分化命运。通过体外和体内功能增强
(缺失 )实验发现，在巨核系分化过程中，血小板
生成素 (thrombopoietin, TPO)能通过上调 miR-150
的表达进而抑制 c-Myb表达，促使MEPs向巨核系
分化 [10]。这一发现揭示 miRNA在哺乳动物多能干
细胞谱系分化过程中扮演重要角色。另外，小鼠经 5-
氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-FU)化疗后，miR-150的
表达致使骨髓损伤后外周血常规延迟恢复 [11]。miR-
150促进后期巨核细胞分化和血小板生成，但可能
通过作用于早期巨核系祖细胞而抑制小鼠骨髓受损
后的恢复 [12]。
1.2　miR-150与单核-巨噬细胞
单核 -巨噬细胞在机体非特异性免疫和炎症反
应中发挥重要作用。miR-150在小鼠急性心肌梗塞
(acute myocardial infarction, AMI)损伤后的血浆中
显著下调，临床上 AMI患者的单核细胞以及脓毒
症患者血清中也出现类似状况 [13-14]。进一步研究发
现，miR-150能抑制单核细胞迁移聚集 [15]和炎症因
子的产生，从而保护心肌免受 AMI诱导的损伤 [14]。
另外，Manoharan等 [16]在髓系特异性 Krüppel样转录
因子2 (Krüppel-like factor 2, KLF2)敲除小鼠(myeKlf2−/−)
中分离得到的腹膜巨噬细胞中检测到 miR-150和
miR-124a的表达显著下调，同时细胞趋化因子
Ccl2、Ccl5、Ccl7、Cxcl1、环氧合酶 -2 (cyclooxygenase-2,
Cox-2)以及白介素 -6 (interleukin-6, IL-6)等炎症介
质的 mRNA水平均显著上调。在 Klf2+/+和 Klf2−/−
小鼠中，miR-150与 Cxcl1的表达呈直接反向关系，
即降低 miR-150的表达会导致 Cxcl1的 mRNA表
达水平上调，而恢复 miR-150的表达则导致小鼠巨
噬细胞中 Cxcl1的表达显著下降。这一研究证实，
在巨噬细胞中 miR-150参与调控 KLF2介导的促炎
因子的产生。此外，miR-150在肿瘤相关巨噬细胞
(tumor-associated macrophages, TAMs)所分泌的微泡
(microvesicles, MVs)中的表达水平出现上调，深入
研究发现，MVs中的 miR-150能促进体外培养的内
皮细胞分泌血管内皮生长因子 (vascular endothelial
growth factor, VEGF)，进而促进血管生成 [17-18]。
1.3　miR-150与B淋巴细胞
在小鼠骨髓移植后的造血干细胞中，miR-150
的异常表达对成熟 B淋巴细胞的影响很大。miR-
150的过早表达将阻滞原始 B淋巴细胞 (pro-B)到
前 B淋巴细胞 (pre-B)阶段的过渡，这表明 miR-
150的表达异常能阻断B淋巴细胞的进一步发育 [19]。
在 B淋巴细胞分化成熟过程中，miR-150特异性表
达在成熟 B淋巴细胞以及静止 B淋巴细胞中而不
是淋巴祖细胞，这种在分化过程中阶段特异性的表
达提示miR-150参与了B淋巴细胞的分化成熟过程，
并且在抗原诱导的淋巴细胞活化过程中也同样扮演
重要角色 [20]。在 miR-150基因敲除小鼠中，miR-
150的缺失导致 B1细胞 (CD5+B cell)扩增，机体体
液免疫增强。另外，miR-150的过表达将增加体外
培养的 pre-B细胞死亡 [21]。为明确 miR-150在淋巴
细胞分化过程中的作用机制，研究者通过靶向抑制
或增强 miR-150的功能，以及条件性敲除 c-Myb 这
两方面对 B淋巴细胞的分化过程造成的影响进行研
究，发现在小鼠体内 miR-150在很小浓度范围内以
剂量依赖性方式直接负调控 c-Myb的表达，进而影
响 B淋巴细胞的发育与功能效应 [22]。
1.4　miR-150与T淋巴细胞
miR-150在小鼠以及人的淋巴系发育过程中扮
演重要角色，在人脐带血来源 CD133+细胞向 T淋
巴细胞分化过程中，过表达 miR-150和 (或 )miR-
146后，RT-qPCR检测到细胞 Ikaros、CD4、CD25
以及 TCR-α表达显著升高，提示 miR-150和 miR-
146a能促进 CD133+细胞向 T淋巴细胞分化。流式
分析 (fluorescence activated cell sorter, FACS)结果显
示，其对分化的促进作用具有时间依赖性，提示
miRNAs能作为常规促分化方案的替代或补充而提
高细胞分化效率 [23]。
miR-150在 B淋巴细胞和 T淋巴细胞的祖细胞
彭元亮，等：miR-150在造血发育中的功能研究第9期 1135
中低水平表达，在成熟的淋巴细胞中高水平表达 [24]，
而在初始 T细胞向效应性 T细胞分化的过程中其表
达又出现下调 [25]。进一步研究发现，活化的 T淋
巴细胞通过形成外泌体将 miR-150分泌到血清中，
从而导致 miR-150在血清中的高表达 [26]。因此，外
泌体内的 miR-150可以作为淋巴细胞活化的重要标
志 [27-28]。
Trifari等 [29]的研究表明，miR-150还参与了对
细胞毒性 T淋巴细胞 (cytotoxic T lymphocytes, CTLs)
生成的调节，miR-139和 miR-150能调控已分化的
CTLs细胞内穿孔素 (perforin, Prf)、脱中胚蛋白
(Eomes)以及白介素 -2受体 α (interleukin-2 receptor,
IL-2Rα)的表达，其活性能被 IL-2、炎症反应和抗
原刺激等许多因素调节。深入研究发现，IL-2通过
抑制 miR-150的表达来上调 CTLs细胞表面 CD25
的表达，进而促进 CTLs的活化。这与在记忆性 T
淋巴细胞和初始 CD8+T淋巴细胞中 miR-150表达
水平被下调的结果相符 [20,30]。另外，Lachmann等 [31]
在有关转基因治疗的研究中发现，miRNA-150能通
过与靶序列结合，特异性抑制淋巴细胞中某些基因
的表达，防止转基因诱导的淋巴细胞毒性。
1.5　miR-150与NK和NKT细胞
miRNAs在自然杀伤细胞 (nature killer, NK)和
稳定性自然杀伤 T细胞 (invariant NKT, iNKT)发育、
成熟以及功能发挥等生理过程中具有重要作用 [32]。
在 miR-150靶向敲除小鼠的骨髓内，NK细胞的发
育和成熟严重受阻。相应地，过表达 miR-150则能
促进 NK细胞的发育成熟，且 NK细胞表型比野生
型正常小鼠中的 NK细胞更为成熟，更容易被激活，
对凋亡信号的刺激也更为敏感 [33]。Kim等 [34]研究
发现，miR-150能结合人和小鼠 Prf1基因的 3′UTR，
从而下调其表达。在小鼠野生型 NK细胞中，IL-15
的活化导致 miR-150的表达下调，进而促使 Prf1高
表达，使 NK细胞表现出较高的细胞毒性；相应地，
过表达 miR-150后 NK细胞中 Prf1表达水平显著下
降，NK细胞介导的细胞毒效应大大减弱。
另外，miR-150在 CD1d限制的 Vα14稳定性
自然杀伤性 T细胞调节各种免疫反应的过程中扮演
重要角色 [35]。Zheng等 [36]研究发现，在胸腺 iNKT
细胞成熟过程中 miR-150的表达明显上调，在 miR-
150敲除小鼠的胸腺及其外围组织中 iNKT细胞的
最终成熟受阻，同时 iNKT细胞中 c-Myb的表达也
显著上调，这极可能是导致 iNKT细胞发育缺陷的
重要原因之一。
Bezman等 [33]研究发现，miR-150的缺失会轻
微抑制 iNKT细胞发育，但过表达 miR-150同样会
导致胸腺以及其他外周淋巴组织中 iNKT细胞大量
减少。这种过表达与敲低结果不一致的可能原因是
iNKT 细胞发育过程中对 miR-150的剂量非常敏感，
适当的 miR-150表达水平是维持 iNKT正常发育的
重要条件。另外一种原因是，在 iNKT细胞发育的
不同阶段，miR-150的靶基因种类和 (或 )表达水
平不同，具体是什么原因造成 miR-150对 iNKT细
胞发育调控的复杂性还需大量的实验证明。
2　miR-150与造血发育异常
2.1　miR-150与白血病
正常的 miRNA表达在正常的造血发育与分化
过程中发挥重要作用。相反，异常的 miRNA表达
则是白血病的一个重要特征。Fayyad-Kazan等 [37]
应用 TaqMan低密度芯片 (taqMan low density array,
TLDA)技术分析发现，在急性髓系白血病 (acute
myeloid leukemia, AML)患者中 miR-150下调最为
明显。进一步研究发现， miR-150在大多数 AML患
者体内中的表达均出现下调。Morris等 [38]也发现
miR-150在 AML和急变期慢性髓系白血病 (blast
crisis chronic myeloid leukemia, BC-CML)患者中表
达较低，甚至缺失；当使 AML细胞系等细胞中
miR-150的表达水平接近于正常骨髓时，这些细胞
均出现了不同程度的分化。进一步深入研究发现，
该过程中存在明显的MYB介导的表型变化，且在
AML细胞系中 miR-150表达引起的细胞分化与视
黄酸受体 α (retinoic acid receptor α, RARA)信号通
路无关。高通量基因表达谱分析结果显示，在
AML细胞系 HL60、PL21和 THP-1细胞中，miR-
150的表达有利于 CEPBA、CEBPE以及其他髓系
分化相关细胞因子促进细胞分化。Machová Poláková
等 [39]在加速期慢性髓系白血病 (accelerated phase
chronic myeloid leukemia, AP-CML) 和 BC-CML 患
者中同样发现，miR-150表达水平远低于正常个体。
进一步的研究发现，miR-150负调控 c-Myb在白血
病发生过程中的抑制作用。
miR-150不仅在髓系白血病的发生发展过程中
扮演重要角色，在淋巴细胞白血病中也同样以抑癌
基因的身份广泛参与该发病进程。miRNAs比对分
析与微阵列数据结果显示，在双阳性、CD4+单阳
性和 CD8+单阳性胸腺细胞中均呈现特殊的 miRNA
表达谱，双阳性期后 T淋巴细胞的成熟过程中涉及
生命科学 第27卷1136
到多种 miRNA表达上调，其中 miR-150的表达上
调最为显著 [40-41]。Aifantis等 [41]研究发现，miR-
150能靶向作用于 Notch受体家族中的 Notch3，而
Notch受体家族在 T淋巴细胞成熟和白血病生成过
程中扮演重要角色。在人类 T细胞型急性淋巴细
胞白血病 (T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL)
细胞系中，过表达 miR-150后能导致 Notch3的表
达水平下调，同时对 T-淋巴细胞的增殖与存活产
生不利影响。由于 c-Myb在造血发育过程中，特别
是 T淋巴细胞的分化以及白血病生成过程中发挥重
要作用，这种效应的原因是否就是 Notch3的抑制
还需进一步的实验验证 [42]。
miR-150同样参与抑制慢性淋巴细胞白血病
(chronic lymphocytic leukemia, CLL)细胞的生长与
存活。大量研究表明，B细胞受体信号通路是 CLL
的生长 /存活的重要信号通路。在 CLL患者体内，
接头蛋白 GAB1和 FOXP1是 B细胞受体信号通路
的重要促进因子，而 miR-150的高水平表达能降低
GAB1和 FOXP1基因的表达而使 B细胞受体信号
受到抑制，从而抑制 CLL细胞生长与存活 [43]。另外，
miR-150在 CLL患者体内骨髓和淋巴组织肿瘤细胞
的活化和增殖中心 (proliferation centres, PC)区 [44]
及其周围细胞中呈现相反的表达，即在 PC区低表
达而在周围组织中高表达，而 BIC/miR-155与之相
反。低表达的 miR-150与高表达的 BIC/miR-155是
B-CLL患者骨髓和淋巴组织中 PC区的一个重要特
征 [45]。
在混合系白血病 (mixed lineage leukaemia, MLL)
中，包括 miR-150在内的几乎所有 miRNA的表达
均下调 [46]；但是，miR-150的表达并非简单的直接
被抑制，而主要是通过混合系白血病融合蛋白
(mixed lineage leukemia fusion protein, MLL-FP) 以
及MLL-FP与其他蛋白质组成的复合物在转录和转
录后水平上复杂调控后所导致的结果。在MLL患
者体内，首先由MLL/MYC融合蛋白上调 miR-150
的初级转录水平，而后MYC/LIN28融合蛋白则显
著抑制 miR-150的成熟，从而导致成熟 miR-150的
表达水平下调。在此过程中 miR-150作为肿瘤抑制
因子发挥其生理功能，通过直接结合MYB/FLT3融
合蛋白来抑制MLL融合蛋白诱导的细胞转化和白
血病生成，进而干扰 HOXA9/MEIS1/FLT3/MYB/
MYC/LIN28信号网络。研究者描绘了一个在MLL
相关的白血病中以前没被重视的调控回路，即
MLL/MYC/LIN28 ⊣ miR-150 ⊣ FLT3/MYB/HOXA9/
MEIS1，miR-150在该调控回路中是重要的肿瘤抑
制调控点，它显著抑制MLL融合蛋白下游的主要
原癌基因的表达。因此，恢复 miR-150的表达水平，
使其发挥抑癌功能，具有治疗MLL相关白血病的
巨大潜能。更为重要的是，除了对正常骨髓祖细胞
的增殖产生轻微的抑制作用外，miR-150对正常造
血发育过程几乎没有副作用 [47]。
综上所述，miR-150能抑制体外培养的白血病
细胞的增殖 /转化，同时也能抑制体内白血病形成
过程。
2.2　miR-150与淋巴瘤
miR-150在机体淋巴瘤 (lymphoma)的发生发
展过程中同样发挥重要作用。在淋巴瘤的形成过
程中，miR-150的表达和功能与淋巴瘤的类型密切
相关。
鉴于 miR-150在淋巴细胞中特异性表达，Chen
等 [48]检测到 miR-150在 4株淋巴瘤细胞中的表达
水平都非常低。通过恢复 miR-150的表达至生理水
平后，EBV+ BL的细胞株细胞增殖能力减弱，出现 B-
细胞的终末期分化现象，而 c-Myb的表达与 miR-
150刚好相反，表明 miR-150的下调与 c-Myb的活
化及其内在相互作用在淋巴瘤的形成过程中扮演重
要角色 [49-50]。
miR-150在大多数淋巴瘤细胞系中充当抑癌因
子，其表达都是下调的，如其在弥漫性大 B细胞淋
巴瘤细胞系中持续下调表达 [51]，在 B细胞淋巴瘤
中同样如此 [49,52]。在 NK/T细胞淋巴瘤中，miR-150
的表达更是异常的低。深入研究发现，NK/T细胞
淋巴瘤中，miR-150能直接下调 DKC1和 AKT2的
表达，miR-150的超低表达所造成的 PI3K/AKT信
号通路的持续激活可能是 NK/T细胞淋巴瘤形成的
重要原因之一 [53]。另外，在进行性皮肤 T细胞淋
巴瘤中，miR-150通过结合趋化因子受体 6 (human
chemokine receptor 6, CCR6) 抑制肿瘤的侵袭和
转移 [53]。但是，有报道指出，在黏膜相关组织型
(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤边
缘区miR-150表达显著上调，这意味着miR-150能作
为原癌性质的miRNA参与MALT淋巴瘤的形成 [55]。
目前，淋巴瘤的发病机制还不是很明确，miRNA
在淋巴瘤细胞株的表达变化可能是一个很好的研究
切入点，但 miRNA在淋巴瘤发病过程中的功能还
需要大量的研究。
2.3　miR-150与其他血液系统疾病
除了常见的白血病、淋巴瘤等血液疾病外，
彭元亮，等：miR-150在造血发育中的功能研究第9期 1137
miR-150也在其他血液系统疾病中同样扮演重要
角色。许多研究发现，在骨髓增生异常综合征
(myelodysplastic syndromes, MDS)患者中，异常表
达的 miR-150、miR-221和 miR-222与相应的靶分
子 MYB、p27和 c-KIT之间的相互作用参与了正
常和恶性造血，以及造血功能缺失等生理病理过
程 [56-60]。此外，Tano等 [61]研究发现，miR-150还
参与小鼠外周血中骨髓来源的单个核细胞 (bone
marrow-derived mononuclear cells, BM-MNCs)的缺血
动员与迁移。在小鼠 AMI模型中，发生 AMI损伤
后第五天小鼠外周血中 BM-MNCs显著增加，且细
胞中的 miR-150表达水平显著下调；同时，FACS
检测发现 BM-MNCs中趋化因子受体 4 (chemokine
receptor type 4, Cxcr4)阳性细胞所占比例也显著升
高。进一步研究发现，在 BM-MNCs中敲除 miR-
150后 Cxcr4 蛋白表达水平显著升高，表明在缺血
动员过程中 Cxcr4可能是 miR-150的调控靶标；当
机体组织发生局部缺血症状时，miR-150的表达受
抑制，而其靶分子 Cxcr4则被激活，活化的 Cxcr4
进而与其配体——基质细胞衍生因子 -1 (stromal cell-
derived factor, SDF-1)相互作用。miR-150/CXCR4以
及 CXCR4/SDF-1之间这种级联放大效应大大加强
了 BM-MNCs的动员与迁移。
3　结语
miR-150在造血发育的不同系谱之间的功能有
所不同 (图 1)。miR-150能促使造血干细胞向巨核
细胞分化，也能与 miR-155一起调控 B细胞和 T
细胞的分化。此外，在各种白血病和淋巴瘤中也检
测到 miR-150的表达异常。由于 miR-150在各种白
血病、淋巴瘤中的抑癌作用，恢复 miR-150的表达
与功能对于治疗血液恶性肿瘤具有很大的潜在意
义。而 miR-150在造血系统中功能的复杂性却明显
阻碍了临床应用的研究，因此，更加系统地研究
miR-150在造血发育过程中的作用，寻找新的潜在
靶分子，绘制更全面的 miR-150调控网络仍将是
miR-150在造血发育过程中研究的重点和难点。
[参　考　文　献]
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