全 文 ：第27卷 第3期
2015年3月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 3
Mar., 2015
文章编号：1004-0374(2015)03-0268-12
DOI: 10.13376/j.cbls/2015037
收稿日期：2015-01-05
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2013CB530602)；国家自然科学基金重点项目(31430040)
*通信作者：E-mail: li-peng@mail.tsinghua.edu.cn；Tel：86-10-62797133
肥胖的基础研究
于进海，周林康，吴丽贞，李　蓬*
(清华大学生命科学学院清华-北大生命科学中心，北京 100084)
摘　要：肥胖是指机体脂肪总含量过多和 (或 )局部含量增多及分布异常，是一种由遗传和环境等因素共
同引起，并对健康造成一定影响的慢性代谢性疾病。肥胖正在成为包括中国在内的全球性的流行病，给社
会带来巨大的经济负担。更为严重的是，肥胖患者发生慢性炎症、2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、肿
瘤等疾病的风险显著增高。肥胖发生的最根本原因是脂肪稳态失衡，从而引起脂肪细胞中脂肪的过量积累。
从细胞生物学的角度，肥胖是由于脂肪细胞数量的增加以及脂肪细胞体积的变大双重作用引起的。CIDE (cell
death-inducing DFF45-like effector)通过介导一种新型的脂滴融合机制调节脂肪细胞和肝脏细胞中的脂肪储
存，在肥胖发生中起重要作用。
关键词：肥胖；脂肪肝；脂肪稳态；脂滴融合；炎症；CIDE家族蛋白
中图分类号：Q591.5；R589 文献标志码：A
Basic research in obesity
YU Jin-Hai, ZHOU Lin-Kang, WU Li-Zhen, LI Peng*
(Tsinghua-Peking Center for Life Sciences, School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing100084, China)
Abstract: Obesity is characterized by an excess accumulation of fat in whole and/or part of the body due to the
energy intake exceeding energy expenditure. Obesity has been connected to the development of fatty liver, diabetes,
cardiovascular diseases and cancer. Genetic and environmental factors including diet and physical exercise have
contributed to the development of obesity. Obesity has emerged as one of the most serious world-wild epidemics,
which brought enormous economic burden. The essential mechanism of obesity development is the disruption of
adipose homeostasis by nutrients and environmental factors. From cell biology point of view, obesity is the result of
李蓬，长江学者特聘教授，国家杰出青年基金获得者，“973”项目首席科学家，
代谢领域国际知名科学家。长期从事脂代谢、肥胖症和脂肪肝发生发展机制的研究，
运用分子生物学、细胞生物学和生理学等手段系统而深入地研究和阐明了脂代谢
稳态调控——脂滴融合的新型调控机制。其研究代表了国际代谢性疾病分子机理
研究的先进水平，为该类疾病的干预提供了新的理论基础和药物筛选靶点。在顶
尖杂志发表论文 60多篇，论文被引用次数 8 000余次。多次受邀在顶尖国际会议
如 Gordon Research Conference、FASEB等作特邀报告。兼任国际多个杂志的编委。
曾任北京生物化学和分子生物学会副理事长、国家自然科学基金委员会咨询委员，
现任中国生物物理学会常委理事。曾获新加坡青年科学家奖和何梁何利科学与技
术进步奖。
于进海，等：肥胖的基础研究第3期 269
increased adipocyte number and volume. We have shown that CIDE proteins have emerged as important regulators
in the development of obesity and fatty liver disease by regulating lipid droplet fusion and growth in adipocyte and
hepatocyte.
Key words: obesity; fatty liver; lipid homeostasis; lipid droplet fusion; inflammation; CIDE family proteins
肥胖是因能量代谢失调而导致的身体多余能量
以脂肪的方式累积，达到可能会对健康产生副作用
的一个状态。肥胖是我国进入到 21世纪以来最大
的健康问题，它会诱发多种代谢性疾病，如脂肪肝、
2型糖尿病、心血管疾病、特定类型的癌症、视网
膜病变、关节炎，严重的会诱发心肌梗死和脑卒中
等。过量的能量摄入、体力活动的下降以及遗传背
景的易发性是肥胖发生的主要原因。肥胖的发生和
维持与中枢神经控制的饮食增加，脂肪细胞的分化、
生长、维持和转换的紊乱，外周器官包括肝脏、骨
骼肌、胰腺等的能量代谢失调相关。近年来的研究
还表明，肥胖的发生与肠道菌群、代谢失调引起的
炎症反应以及外界环境引起的应激反应密切相关。
本文将简单介绍肥胖的基础研究历史、现况以及将
来发展的趋势，着重探讨脂肪稳态与肥胖的关系，
以及 CIDE (cell death-inducing DFF45-like effector)家
族蛋白在肥胖及脂肪肝发生中的作用。
1　肥胖的临床诊断
目前用来表征肥胖程度的指标主要是体重指数
(body mass index, BMI)，近年的研究建议腰围 (waist
circumference, WC)作为辅助参数 [1]。虽然现在已
经将 BMI作为常规的流行病学研究和临床诊断标
准，但是它并不能准确表明患者的肥胖程度，而
且不同种族、不同年龄的人群无法采用相同的标
准 [2-3]。因此，美国临床内分泌学协会在 2014年制
定了新的肥胖诊断标准。在新的标准中 BMI不再
是决定因素，而是以并发症为中心来判定 (表 1)。
BMI < 25 kg/m2 (特定人群 BMI < 23 kg/m2)且腰围
没有增加为正常人群，只需要预防不需要干预；
BMI ≥ 25~29.9 kg/m2 (特定人群 BMI在 23~25 kg/m2
且腰围增加 )且无并发症的人群被认为是超重；
BMI ≥ 30 kg/m2但无并发症的人群应诊断为零级
肥胖。这两类人群需要进行干预来防止进一步的
体重增加和肥胖相关并发症的发生。一级肥胖为
BMI ≥ 25 kg/m2，但伴有 1个或多个肥胖相关轻至
中度并发症人群；而二级肥胖为 BMI ≥ 25 kg/m2，
但伴有 1个或多个肥胖相关严重并发症。一级或二
级肥胖人群需要干预和进一步的治疗以防止病情的
恶化 [4]。
2　肥胖基础研究的历史回顾
随着肥胖人群的快速增长，全球对于肥胖的研
究及论文发表的数目逐年增加 (图 1A)。肥胖的基
础研究主要起源于 20世纪 40、50年代 Jackson实
验室培育的两株自发性单基因突变导致的肥胖型小
鼠：ob/ob小鼠和 db/db小鼠 [5-6]。肥胖研究的里程
碑式发现是 20世纪 90年代肥胖基因的克隆 (Leptin,
1994)和 Leptin被鉴定为脂肪组织分泌的重要激
素 [7]。紧接着Leptin的发现，Leptin受体在次年 (1995
年 )被发现和鉴定 [8]。Leptin的克隆和发现开启了
肥胖遗传学和分子生物学研究的新时代，引起了能
量代谢领域研究的热潮，白色脂肪组织也因此被定
义为新的非典型内分泌器官 [9]。过去 20年的研究
表明，Leptin的主要功能是通过中枢神经来控制食
物的摄取和能量的消耗 [10]。Leptin功能紊乱可能会
导致食物过量摄取以及能量消耗减少，由此导致白
色脂肪组织的扩张和生长，最终发生肥胖。后续的
研究发现脂肪组织还可分泌和释放多个脂肪因子
(adipokine) 如 Adiponectin、Resistin、TNFα (tumor
necrosis factor α)、IL-6 (interleukin 6)、 VEGF (vascular
endothelial growth factor)等，以及脂肪酸和其他代
谢产物 [11-13](图 1B)。这些分泌物可作用于全身的多
个靶器官调节能量代谢，其中 TNFα的发现第一次
将炎症与肥胖的发生联系在一起 [14]。
肥胖基础研究的另一个重大发现是鉴定了脂肪
细胞分化的分子机制，发现了 PPARγ (peroxisome
proliferator-activated receptor γ)、PGC1 (peroxisome
proliferator-activated receptor γ coactivator 1)等调节
脂肪细胞分化的重要转录因子和辅助因子。脂肪组
织依据其功能可分为白色和棕色脂肪。白色脂肪的
表1 美国临床内分泌学协会最新肥胖诊断标准
诊断 BMI (kg/m2) 临床表现(肥胖相关并发症)
超重 ≥ 25~29.9 无
零级肥胖 ≥ 30 无
一级肥胖 ≥ 25 一个或多个温和并发症
二级肥胖 ≥ 25 一个或多个严重并发症
杰出女科学家专刊 第27卷270
主要功能是储存脂肪，而棕色脂肪的功能是消耗脂
肪来产热维持体温 [15]。脂肪组织是从中胚层的干细
胞 (mesenchymalstem cells)经过一系列分化过程而
来 [16]。它的分化过程主要受到核受体家族蛋白
PPARγ及转录辅助因子的调控 [17-18]。随后的肥胖研
究呈现多样化，包括发现了脂滴 (lipid droplet, LD)
特异结合蛋白 Perilipin1 (1991年 )、脂滴水解酶
ATGL (adipose triglyceride lipase，2004 年 )、定位
于脂滴上的促进脂滴长大的甘油三酯合成酶DGAT2
(diacylglycerol O-acyltransferase 2，2009 年 ) 以及
介导脂滴融合 (fusion)的关键蛋白 Fsp27/Cidec (fat-
specific protein 27，2011年 )等，也就是这些发现
使脂滴以脂代谢调控的中心细胞器成为脂代谢和肥
胖研究的新热点 [19-24] (图 1B)。
3　肥胖基础研究的现状
随着人们对肥胖发生发展机制的认识以及技术
的发展和研究手段的多样化，现有肥胖的基础研究
包括中枢神经调控的摄食，脂肪细胞的发育分化、
生长、功能维持，肥胖与炎症以及胰岛素敏感性，
以及外周组织如骨骼肌、肝脏、胰腺和棕色脂肪组
织对能量代谢的调控 (图 2)等 4个方面。
3.1　能量的摄取
Leptin和 Leptin的受体 (LepR)的发现极大地
A，Pubmed中以“obesity”为关键词进行检索得到的文献报道数目(1945~2014年)，其中在2013年有18 059篇相关文献。B，
肥胖研究的里程碑事件和重大突破：1950年和1966年培育出ob/ob和db/db小鼠；1975年构建出白色脂肪前体细胞系3T3-L1；
1991年克隆和确认Plin1定位于脂滴表面；1994年导致ob/ob小鼠肥胖的基因—Leptin被克隆，PPARγ与脂肪分化的关系被发
现；1995年导致db/db肥胖小鼠的基因—Leptin receptor被克隆，发现炎症因子TNFα与肥胖存在相关性；2004年ATGL被鉴定
为脂滴甘油三酯水解酶；由DGAT2介导的脂滴长大和由Fsp27介导的脂滴融合模型分别在2009年和2011年被提出；2004年发
现肠道菌群与个体的脂质储存存在密切关系；2007年首次通过高通量测序的方法发现FTO基因与肥胖的发生存在着紧密的联
系；2009年通过正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography–computed tomography, PET-CT)在人体内发现存在
具有功能的棕色脂肪组织。PPARγ, peroxisome proliferatoractivated receptor gamma; ATGL, adipose triglyceride lipase; DGAT2,
diacylglycerol O-acyltransferase 2; Fsp27, fat-specific protein 27; FTO, fat mass and obesity-associated protein。
图1 肥胖基础研究的历史回顾
于进海，等：肥胖的基础研究第3期 271
改变了人们对于能量平衡调控的认识 [7-8]。这两种
基因功能的缺失分别对应了 ob/ob肥胖小鼠和 db/db
肥胖小鼠模型，随后这两种基因缺陷导致的食欲旺
盛和肥胖在临床得到确认 [25-26]。这清楚地表明，
Leptin在小鼠和人体中对食欲的调控起着重要的作
用。Leptin主要由白色脂肪组织合成和分泌到循环
系统中，其合成量与脂肪细胞的体积和数量成正比，
并且表现出生物节律的波动和随着营养水平的变化
而改变 [27-29]。Leptin介导的能量稳态主要是通过中
枢神经系统中的 LepRb来调控。Leptin在下丘脑弓
状核 (arcuate nucleus, ARC)中主要通过神经肽 Y
(neuropeptide Y, NPY)/刺鼠肽基因相关蛋白 (agouti-
related peptide, AgRP)神经元与阿黑皮素 (proopiome-
lanocortin, POMC)/可卡因和安非他明调节转录肽
(cocaine and amphetamine regulated transcript peptide,
CART)神经元来调控食欲。NPY/AgPR神经元激活
时刺激食欲，POMC/CART神经元激活时使食欲减
退。Leptin降低 NPY/AgPR神经肽基因的表达并抑
制 NPY/AgPR神经元；与此相对应，Leptin促进
POMC/CART神经肽基因的表达并激活 POMC/
CART神经元 [30]。禁食后，Leptin水平降低解除对
NPY/AgPR神经元的抑制，而 POMC/CART神经元
活性降低增加食欲；而当进食后，Leptin水平上升
从而使食欲减退。除脂肪组织分泌的 Leptin外，还
有其他激素能够调控摄食，如胰岛分泌的胰岛素、
胃和十二指肠分泌的脑肠肽 (Ghrelin)，以及肠道分
泌的 PYY3-36等
[31]。
3.2　能量的代谢
骨骼肌是葡萄糖代谢和脂肪酸氧化的主要器
官，并且是决定基础代谢率的重要器官。饮食摄取
的葡萄糖 70%~75%被骨骼肌通过胰岛素依赖的机
制吸收 [32]。持续运动时，骨骼肌对血液中的游离脂
肪酸 (free fatty acids, FFAs)吸收增多，这时 FFAs
变成骨骼肌代谢的主要能量来源。被骨骼肌吸收的
葡萄糖和脂肪酸主要是被线粒体通过 β-氧化以及
氧化磷酸化消耗掉。当进行运动时，机体消耗的能
量相比基础代谢会增加 15~25倍，因此，可以极大
的消耗机体储存的脂肪 [33]。
棕色脂肪是哺乳动物所特有的，它能够通过非
战栗性产热 (nonshivering thermogenesis)来使机体
温度保持恒定 [15, 34]。除此之外，棕色脂肪组织对维
持能量摄入和能量消耗的平衡起着重要的作用，如
进食引起的产热 [35]。米色脂肪 (beige cells)主要分
布在白色脂肪组织中，未被激活前在形态上类似于
白色脂肪细胞；当受到冷刺激或长时间的去甲肾上
腺素刺激时，米色脂肪细胞中脂滴 (lipid droplet,
LD)变为多室，并且 UCP1表达升高表现出棕色脂
肪的特性 [36-37]。虽然棕色脂肪和米色脂肪占体重的
比例非常小，但激活的棕色脂肪消耗掉的脂肪量是
非常可观的 [38-39]。棕色和米色脂肪在人类特定的时
肥胖的发生与机体各器官和组织的能量代谢，中枢神经的下丘脑控制的饮食，免疫体统的炎症反应，以及脂肪细胞的再生
成、重塑和脂滴生长密切相关。CNS, central nervous system; BAT, brown adipose tissue; PPARγ, peroxisome proliferator-activated
receptor gamma; DGAT2, diacylglycerol O-acyltransferase 2。
图2 肥胖基础研究的现状
杰出女科学家专刊 第27卷272
期或状态是存在的，如棕色脂肪在新生儿中非常丰
富，主要用于体温维持。棕色脂肪也能在健康偏瘦
的人群中检测到，而且与肥胖的发生呈负相关 [40]。
通过提高人类的棕色或米色脂肪含量而提高基础代
谢率，促进能量的消耗，是肥胖研究及其药物开发
的一个热点。
机体的其他器官也能够调控能量代谢，如肝脏、
胰腺和小肠等。肝脏能够将饮食摄入的多余葡萄糖
转换为糖原进行能量储存，而且会将从血液中吸收
的脂肪酸和乳糜微粒残余物以及自身合成和储存的
脂质以极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein,
VLDL)的形式释放到血液中供给其他器官和组织，
或者以甘油三酯 (triglyceride, TG)的形式储存在脂
滴中 [41]。在禁食状态下肝脏还能通过脂肪酸氧化产
生酮体 (ketone body)为其他组织提供能量 [41]。因此，
肝脏在维持机体能量稳态中起着非常关键的作用。
胰腺分泌各种激素如胰岛素和胰高血糖素，对糖
脂代谢和能量平衡起中心的调节作用。另外，消
化系统如小肠是能量吸收的重要器官。这些器官
相互协调从而调节能量平衡。一旦能量的摄取超过
能量的消耗，多余的能量将会以甘油三酯的方式
储存于白色脂肪组织中。
3.3　能量的储存
脂肪组织是机体中储存能量的最主要的器官。
在脂肪细胞中能量以甘油三酯的形式储存在脂滴
中。脂滴 (LD)是由单层磷脂膜和中性脂及其特异
结合蛋白组成的细胞器，其主要功能是储存中性脂
(甘油三酯和胆固醇酯 (cholesterol ester, CE))。脂滴
广泛存在于各种生物中，人们普遍认为脂滴是在内
质网的双层膜中积累中性脂到一定程度由内质网外
膜向外出芽，形成由内质网外层膜包裹着中性脂的
结构 [42-43]。除了储存脂肪外，越来越多的研究表明
脂滴是一个高度动态的细胞器，脂滴通过与其他细
胞器如内质网、线粒体、高尔基体等相互作用参与
细胞内多种生物学过程 [44-45]。不同细胞中，脂滴大
小及其储脂功能差异很大 [46]。脂滴的大小及其动态
变化包括脂滴的生成、融合、生长以及降解等过程
(图 3)。脂滴同时又是一个接受上游激素和营养信
号的关键细胞器。在脂肪细胞中，依据其储存脂肪
的能力，脂滴的大小变化很大，脂滴直径最大可达
100 µm。在食物丰富的饱食状态下，食物中的葡萄
糖和脂肪酸可通过脂肪合成 (lipogenesis)的途径转
化成甘油三酯而储存于脂滴中，导致脂滴生长、变
大，较小的脂滴也可通过融合增大 [43]。在饥饿条件
下，机体激活脂肪细胞 β-肾上腺素信号通路，激
活蛋白激酶 A (protein kinase A, PKA)，PKA直接激
活 HSL (hormone sensitive lipase) 和 间 接 地 通 过
CGI-58 (comparative gene identification 58) 来 激 活
ATGL水解脂滴中的甘油三酯，将脂肪酸和甘油释
放到血液中供外周器官使用，为机体提供能量 [47]。
脂滴除了通过脂水解途径降解，在饥饿条件下，还
可以通过自噬 (autophagy)途径被降解 [48]。因此，
脂滴是脂肪细胞内能量储存的细胞器，同时也是
感受上游激素、营养刺激以及脂代谢调控的中心
细胞器。
3.4　研究肥胖的新技术和新方法
技术的发展和新技术的开发对于肥胖的基础研
究起了极大的推动作用。脂滴纯化技术和质谱技术
的成熟，使得被鉴定的脂滴表面蛋白数目急剧上升，
也为研究脂滴的功能提供了基础 [49-52]。高通量测序
技术的发展和成本的降低推动了全基因组关联研究
(genome-wide association study, GWAS)和肠道菌群
(microbiota)的研究。目前已发现了许多与肥胖发生
相关的易感基因或基因区域，如 FTO (fat mass and
脂滴(LD)是由单层磷脂膜包围甘油三酯(TG)和胆固醇酯(CE)的细胞器。脂滴在激素或营养分子刺激下，经历脂合成，脂滴长
大过程；饥饿条件下，在酯酶的作用下发生脂水解(lipolysis)，释放出游离脂肪酸(FFAs)。FA, fatty acid。
图3 脂滴是介导脂代谢稳态的重要细胞器
于进海，等：肥胖的基础研究第3期 273
obesity-associated protein)、MC4R (melanocortin
receptor 4)和 HOXB5 (homeobox protein Hox-B5)等；
通过高通量测序还发现机体的健康和代谢状态会影
响肠道菌群的变化，同时不同的菌群对于机体的代
谢也会产生不同的影响，如将 Christensenellaminuta
给实验动物灌食后能够缓解体重增加并改变其肠道
菌群 [53-65]。更灵敏的脂质组学 (lipidomics)和代谢组
学 (metabolomics)极大地促进了与肥胖相关的脂质
代谢产物和其他代谢产物的发现、鉴定以及功能研
究 [13, 66-67]。总之，这些新的技术和方法将大大加快
人们对肥胖的发生和发展机制的研究。
4　肥胖的本质是脂肪稳态失衡
肥胖是能量在脂肪细胞内过量积累及其并发
症，如脂肪肝、糖尿病、心血管疾病的发生和发展
共同引发的一种慢性疾病，主要病因是机体对能量
的摄取，如食物摄入持续增加且超过能量的消耗。
脂肪组织的贮脂能力是由脂肪细胞的数目和体积决
定的。脂肪细胞数目的增加 (hyperplasia)和脂肪细
胞体积的变大 (hypertrophy)都可导致储脂能力的增
加。脂肪细胞数量的增多是通过脂肪前体细胞的分
化来实现的，核受体转录因子 PPARγ是调节脂肪
细胞分化的重要调节因子 [16]。而白色脂肪细胞体积
的增加主要是由于脂滴生长所引起的。脂肪细胞内
通常生成具有高效储存能量的单个大脂滴 (unilocular
LD)。脂肪细胞内脂滴的生长主要是由于脂肪合成
的速度增加、脂滴融合速度的增加或脂肪降解速
度的降低而造成的 [22, 68-71]。其中由 Fsp27介导的
脂滴融合是白色脂肪脂滴长大形成单室脂滴的主
要途径 [23, 72]。脂滴甘油三酯的水解主要是通过 HSL
和 ATGL来完成的 [47]。影响脂肪细胞内脂肪储存的
第三条途径是在白色脂肪组织中产生褐色或米色脂
肪细胞，以提高能量代谢的速度，降低脂肪的储存，
这条途径主要是通过 PRDM16 (PR domain containing
16)和 PGC-1α的共同作用来实现的 [73-74]。
另外，脂肪在皮下以及腹腔内的积累和分布与
肥胖的发生密切相关。研究认为积累一定数量的皮
下 (subcutaneous)脂肪有益于机体的健康，而过多
地腹腔内 (abdominal)脂肪的积累则与胰岛素抵抗、
肥胖并发症的发生呈现明显的正相关性 [75]。脂肪组
织中还有包括巨噬细胞 (macrophage)在内的多种免
疫细胞。这些免疫细胞的数量和活性与脂肪细胞功
能维持密切相关 [76-77]。在正常营养条件或激素刺激
下，脂肪细胞分化的速度、脂肪细胞的体积、脂肪
细胞在皮下和腹腔中的分布，以及脂肪组织中免疫
细胞的数量和种类都在一定的范围之内达到平衡和
稳态。当营养增加或重要内分泌激素水平发生变化
时，这种稳态被打破，会引起脂肪细胞的数目增加
和体积增大，脂肪细胞处于低氧胁迫状态，并诱发
内质网应激，免疫细胞的浸润和活化，炎症反应和
炎症因子如 IL-6和 TNFα的释放，最终导致脂肪细
胞的胰岛素抵抗，进而再次加剧肥胖的发展 [78-79](图
4)。因此，肥胖发生的本质是脂肪稳态的失衡。
5　CIDE蛋白与肥胖发生
CIDE家族蛋白与 DFF45 (DNA fragmentation
factor)在 N端高度同源 [80]。在小鼠中，CIDE家族
有 3个成员：Cidea、Cideb和 Fsp27，这 3种 CIDE
蛋白在人类中都存在相对应的同源物。CIDE家族
蛋白最早发现时被认为是一类调节细胞凋亡的蛋
白 [80]。本实验室通过基因敲除小鼠模型和各种分子
和细胞生物学手段，详细研究了 CIDE蛋白的生理
功能及其作用机制。研究发现 CIDE蛋白是重要的
调节脂代谢的蛋白，在脂肪和胆固醇合成、脂肪酸
氧化、AMPK活性的调控、脂肪分泌、脂滴融合等
过程中都起重要作用，并与肥胖、糖尿病和脂肪肝
的发生发展密切相关 [81-82]。
5.1　CIDE蛋白是肥胖、糖尿病和脂肪肝发生的重
要调节因子
本实验室发现在小鼠中 Cidea特异性表达于棕
色脂肪组织，Cideb则主要表达于肝脏、小肠和肾脏，
而 Fsp27在白色脂肪组织中有高水平的表达。通过
建立 Cidea、Cideb、Fsp27单基因以及双基因和三
基因敲除小鼠，详细研究了这类蛋白在脂肪细胞和
肝脏细胞的生理学功能。研究发现 Cidea缺失小鼠
能量代谢速度加快，葡萄糖耐受和胰岛素敏感性增
加，可抵抗高脂饮食诱导的肥胖和糖尿病 [83]。该研
究首次通过遗传学的方法证明 CIDE家族蛋白可调
节脂代谢，与代谢性疾病如肥胖和糖尿病的发生和
发展密切相关 [83]。此外，还发现 Fsp27基因敲除小
鼠白色脂肪组织显著变少，其白色脂肪细胞中脂滴
明显变小，数目变多，白色脂肪组织中线粒体的活
性明显增加，棕色脂肪标志性蛋白如 UCP1、Dio2
等明显增加，说明 Fsp27缺失小鼠的白色脂肪组织
具有棕色化 (browning)的特性 [84]。与 Cidea敲除小
鼠类似，Fsp27敲除小鼠的能量代谢速率和胰岛素
敏感性也升高 [84]。
作为肝脏高表达的蛋白，Cideb基因缺失的小
杰出女科学家专刊 第27卷274
鼠也表现出了较高的能量代谢率和胰岛素敏感性的
升高，并且可抵抗高脂引起的肥胖、糖尿病和脂肪
肝的发生 [85]。同时，也发现 Cideb基因敲除小鼠肝
脏中脂肪酸和胆固醇合成受到抑制 [86]。在分子机制
上，本实验室发现 Cideb可定位在内质网和脂滴上，
并且和载脂蛋白 B (apolipoprotein B, ApoB)存在相
互作用，调节肝脏 VLDL的脂化 (lipidation)和血脂
含量 [87]。有趣的是，研究还发现 Cideb和另一个脂
滴结合蛋白 ADRP在调节肝脏脂代谢和 VLDL分
泌中有拮抗作用 [88]。本实验室近来的研究还表明，
除了 Cideb外，Cidea和 Fsp27在高脂饮食的小鼠
和 ob/ob肥胖小鼠以及患有脂肪肝的人群的肝脏中
高度表达 [89]。综上，CIDE蛋白是介导营养和膳食
引起的脂肪肝发生的重要调节蛋白。
由于脂肪组织储脂能力有限，在肥胖发生时，
过多的脂肪会进入肝脏从而引起肝脏脂质过度累积
造成脂肪肝。然而，当脂肪细胞存在缺陷，储脂能
力下降时，如脂肪营养不良 (lipodystrophy)，在高
脂饮食的情况下，过多的脂质便会储存在肝脏中，
同样会引起严重的脂肪肝和胰岛素抵抗 (图 5)。本
实验室发现 Fsp27缺失的小鼠长时间高脂喂食与
ob/ob/Fsp27-/-小鼠 (Leptin和 Fsp27双敲小鼠 )都表
现出瘦的表型，脂肪组织积累明显变少，但肝脏中
脂类积累明显增加，并表现出全身的胰岛素抵抗 [90]。
临床研究也证实 Fsp27突变会导致脂肪营养不良，
并引起严重胰岛素抵抗和糖尿病的发生 [91]。
在脂代谢稳态的状态下，脂肪细胞的数目、细胞的体积、脂肪细胞在皮下与腹部的分布以及脂肪细胞与巨噬细胞的比例会
保持动态平衡。当稳态被打破时，上述因素都会发生变化，导致肥胖和炎症的发生，并最终导致胰岛素抵抗。JNK, c-Jun
N-terminal kinase; IKK, IκBkinase; TNFα, tumor necrosis factor alpha; IFNγ, Interferon gamma; MCP1, monocyte chemotactic
protein。
图4 肥胖的本质是脂肪稳态的失调
于进海，等：肥胖的基础研究第3期 275
除了对脂肪细胞和肝脏细胞中的脂代谢起重要
的调节作用外，本实验室还发现 Cidea在孕期和哺
乳期有特异性的高表达。Cidea可以作为重要转录
因子 C/EBPβ的调节因子，调控其下游基因的表达，
促进乳腺脂质的分泌，从而保证新生儿的存活 [92]。
另外，Cidea也可表达在皮脂腺细胞中，调节皮脂
的分泌。Cidea缺失的老龄小鼠表现为皮肤干燥、
毛发脱落和皮肤炎症增加 [93]。这一系列的研究证明
了 CIDE蛋白是调节脂代谢的重要蛋白，在肥胖、
脂肪肝、糖尿病的发生和发展中起重要作用。
5.2　CIDE蛋白调节脂滴的融合和动态变化
在研究 CIDE家族蛋白的生理功能时，本实验
室发现无论是在棕色或白色脂肪细胞、肝脏细胞、
乳腺细胞或皮脂细胞中，CIDE家族蛋白的缺失都
可以导致这些细胞中脂滴体积变小，数量增多，脂
肪降解速度加快 [82]。这些结果揭示 CIDE蛋白在促
进脂滴生长中起重要作用。利用新颖的细胞生物学
手段，本实验室发现，Fsp27在白色脂肪细胞的两
个脂滴接触处 (LD-LD contact site, LDCS)富集，并
形成一种潜在的通道，允许中性脂在两个脂滴之间
流通，通过表面张力和脂滴半径差形成的压力差，
导致小脂滴中的中性脂向大脂滴转移 (lipid transfer)，
最终两个脂滴融合形成一个大的脂滴 [23]。CIDE蛋
白家族中的另一个成员 Cidea也具有促进棕色脂肪
细胞中脂滴融合的功能 [23]。本实验室未发表的数据
也显示，Cideb在肝脏细胞中也可以富集于脂滴接
触处，介导肝脏中脂滴的融合和生长。CIDE蛋白
介导的这种新颖的脂滴融合方式，能够增加脂滴的
体积，减少脂滴的数量，从而间接降低脂滴的表面
积和脂滴降解的速度，是一种极有效的提高细胞内
能量储存的方式，对脂肪细胞和肝脏细胞的储脂能
力起到了极大的促进作用。
进一步的研究发现，脂滴表面结合蛋白 PAT
蛋白家族的一员 Perilipin1可与 Fsp27相互作用，
改变 Fsp27的构象，促进脂肪细胞内脂滴的有效融
合 [72]。因为 Fsp27和 Perilipin1都是脂肪细胞特异
表达蛋白，这两个蛋白的相互作用促进了白色脂肪
细胞中单个大脂滴的形成，极大提高了脂肪细胞的
储脂效率。通过 siRNA筛选的方法，本实验室还分
离和鉴定了调节 Fsp27介导的脂滴融合的重要蛋白
在脂肪稳态情况下，脂质主要储存在脂肪组织中，肝脏中只储存维持正常代谢所需要的脂质，并且只表达CIDE家族蛋白中
的Cideb。当肥胖发生时，机体所摄入的脂质超出脂肪组织的承载量，诱发脂肪肝和胰岛素抵抗的发生，同时会诱导CIDE家
族蛋白的其他两个成员Cidea和Fsp27表达。而当脂肪组织储存脂质的能力太低(如Fsp27缺失导致的脂肪营养不良)而摄入过量
的能量时，也会诱发脂肪肝和胰岛素抵抗的发生。
图5 脂肪稳态与脂肪肝的形成
杰出女科学家专刊 第27卷276
Rab8a。Rab8a是一个 RabGTPase，当与 GDP结合
时 (Rab8a-GDP)可与 Fsp27直接相互作用，从而将
Rab8a-GDP招募到脂滴表面并在脂滴接触处富集。
进一步的研究发现，Rab8a的 GAP (GTPase activating
protein)——AS160也可定位在脂滴上，并且通过与
Fsp27的相互作用在脂滴接触处与 Rab8a、Fsp27形
成三元复合体，将Rab8a稳定在与GDP结合的状态，
增强 Rab8a与 Fsp27的相互作用，从而促进脂滴的
融合 [94]。MSS4作为 Rab8a的 GEF (guanine nucleotide
exchange factor)可负向调控脂滴融合过程。综上所
述，CIDE蛋白如 Fsp27通过富集在脂滴接触处，
招募一系列蛋白，如 Perilipin1、Rab8a和 AS160，
在脂滴接触处形成特异性的结构，极大地促进了脂
滴的融合以及脂肪细胞或肝脏细胞内脂肪的积累
(图 6)。因此，在 CIDE蛋白缺失的脂肪细胞和肝
脏细胞中，脂滴体积变小，数目变多，脂肪降解的
速度加快，导致脂肪细胞和肝脏细胞储存脂肪的能
力降低。因其在肥胖发生中的重要性，CIDE蛋白
或许可以作为降脂减肥药物筛选的重要靶点。
6　总结与展望
综上所述，肥胖的本质是脂肪稳态失调而导致
的过量脂肪积累，是遗传、饮食和生活方式共同作
用的结果。多年来在能量的摄取、能量代谢的调控、
脂肪细胞分化、功能维持、脂肪组织与炎症、肠道
菌群等领域的研究大大拓展了人们对于肥胖及其并
发症的发生和发展的认识。然而，肥胖的基础研究
仍然还有许多问题需要进一步深入研究。未来肥胖
的基础研究可能会集中于以下几个方面：(1)脂肪
细胞由分化、重塑至脂稳态的形成是如何进行的；(2)
脂稳态，包括脂肪细胞内和机体内的脂稳态是如何
维持的；(3)脂肪组织微环境 (炎症因子、细胞因子
和脂肪因子 )与脂稳态如何相互影响的；(4)脂肪组
织与机体其他器官或组织 (中枢神经、重要的代谢
器官和免疫系统 )是如何互作的；(5)肠道菌群以及
肠道菌群代谢产物与机体能量代谢是如何相互作用
的；(6)脂肪代谢过程与机体其他重要生理过程是
如何相互影响的；(7) 外界的营养、信号和应激是
如何调节脂滴的动态变化和脂代谢的；(8)肥胖是
如何导致其并发症如脂肪肝、糖尿病、心血管疾病
发生和发展的。最重要的是肥胖的基础研究能与我
国临床研究相结合，制定出适应于我国人群的肥胖
诊断标准、预防措施和诊治手段。
[参　考　文　献]
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由交换。Perilipin1、Rab8a、AS160在LDCS上与CIDE蛋白形成复合体，促进CIDE蛋白介导的脂滴融合。
图6 CIDE蛋白介导脂滴融合
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