全 文 ：第27卷 第3期
2015年3月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 3
Mar., 2015
文章编号：1004-0374(2015)03-0262-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015036
收稿日期：2015-02-11
基金项目：国家重大科学研究计划(2012CB945103)；国家自然科学基金重点项目(31430057)；国家自然科学基金重大
研究计划培育项目(91439128)；国家自然科学基金面上项目(31171410, 81370596)
*通信作者：E-mail: yangx@bmi.ac.cn (杨晓)；rainyblue_1999@yahoo.com (兰雨)
血管管腔形成的遗传调控
曾　健，兰　雨*，杨　晓*
(军事医学科学院生物工程研究所发育和疾病遗传学研究室，北京 100071)
摘　要：血管系统是脊椎动物机体中最早发育并行使重要生理功能的复杂系统。血管管腔形成启始于心脏
开始跳动和所有其他组织器官形成之前，对于促进血管系统的精确建成和有效灌流，通过营养运输、气体
交换和代谢废物清除以确保所有组织器官的形成和生长至关重要。在血管发育过程的两个阶段，即血管发
生 (vasculogenesis)和血管形成 (angiogenesis)中，有效管腔的形成和维持均是保证血管正常发育并行使生理
功能的关键环节。血管管腔形成大致可以分为两个关键环节：血管管腔形成的诱导以及内皮细胞极性的建
立和维持。重点依据体内遗传修饰模式生物方面的研究结果，从上述两个环节分别阐述血管管腔形成的遗
传调控机制。
关键词：血管管腔形成；细胞极性；细胞骨架重排
中图分类号：Q344 文献标志码：A
Genetic control of vascular lumen formation
ZENG Jian, LAN Yu*, YANG Xiao*
(Genetic Laboratory of Development and Disease, Institute of Biotechnology, Beijing 100071, China)
Abstract: The blood vasculature is one of the first organ systems to form during vertebrate embryogenesis. Initiated
before heart beating and all other organ formation, vascular tubulogenesis plays essential roles in the proper
establishment and efficient perfusion of blood vessels which ensure organ formation and growth by meeting the
杨晓，军事医学科学院生物工程研究所研究员。她长期立足国内，带领课
题组在国内率先建立了小鼠条件基因敲除技术体系，系统地研究了转化生长因
子 -β (TGF-β)/Smad信号通路维持组织稳态的生理功能及其分子机制，揭示了该
信号通路失调导致组织稳态失衡与疾病发生间的因果联系，发现和阐明了多种重
大疾病的发病机制，为人类相关疾病的转化医学研究提供了新的理论基础和动物
模型。在 Developmental Cell、Cell Stem Cell等 SCI杂志上发表研究论文和综述
115篇，SCI他引 3 725次 (H指数 30)。主编和参编国内外专著 13部，获得国际
和国内发明专利各 2项。以第一完成人获得 2012年国家自然科学二等奖。曾经
荣获 JALAS国际奖、中国青年女科学家奖和求是杰出青年奖，2006年入选新世
纪百千万人才工程国家级人选，2013年入选国家创新人才推进计划首批科技创
新领军人才。目前兼任 Journal of Biological Chemistry等多种国际知名科学期刊
编委。
曾　健，等：血管管腔形成的遗传调控第3期 263
demands of a rapidly growing embryo in need of nutrients, gas exchange, and metabolic waste removal. During the
two major steps of vascular development, vasculogenesis and angiogenesis, the process of lumen formation is
critical for establishing a patent and functional vascular system. There are two crucial events during vascular lumen
formation: induction of vascular lumen formation, establishment and maintenance of endothelial cell polarity. In
this review, we will focus on the diverse mechanisms by which the vascular lumens are formed, based on in vivo
studies in genetically modified animal models.
Key words: vascular lumen formation; cell polarity; cytoskeleton rearrangement
血管系统是脊椎动物机体中最早发育并行使重
要生理功能的复杂系统。血管系统的精确建成和有
效灌流有助于营养运输、气体交换和代谢废物清除，
对于胚胎发育和成体稳态维持至关重要。脊椎动物
的血管发育过程可分成两个不同的阶段。第一个阶
段是血管发生 (vasculogenesis)。在这一阶段，中胚
层的非血管细胞发育为成血管母细胞 (angioblasts)，
迁移至内胚层与中胚层界面原位分化为内皮细胞，
并聚集成由实心细胞团组成的索样结构 [1]。这种血
管索在整个胚胎中形成具有许多结节的网状结构 [1]。
随后，血管索需要经历管腔形成 (lumen formation)
过程，即局部的结节状内皮细胞团中央开始形成空
腔，各管腔连通之后便成为具有贯流功能的血管管
道，形成初级血管网络 [1]。第二个阶段是血管形成
(angiogenesis)。原始血管网络通过生长、迁移、出
芽和修剪等复杂的血管重塑过程发育成具有精细复
杂等级结构的成熟血管网络 [1-2]。在这一阶段，也
需要经历管腔形成过程，但这一过程是在已有的血
管管腔基础上通过出芽最前端的端细胞 (tip cells)不
断迁移，从而在其后端的柄细胞 (stalk cells)之间形
成新的血管空腔 [1]。总之，无论在哪个阶段，有效
管腔的形成和维持都是保证血管正常发育和行使功
能的关键环节。然而，一直以来人们对于血管管腔
形成的遗传调控机制知之甚少。直到 2009年以后，
通过对具有血管管腔形成缺陷表型的体内遗传修饰
模式生物的深入研究，人们才渐渐揭开血管管腔形
成调控机制的面纱，发现了一些重要的调控分子和
相关信号通路。本文重点依据体内遗传修饰模式生
物方面的研究结果，对血管管腔形成的遗传调控机
制研究作一综述。
1　血管管腔形成的细胞学机制
形成管腔的单层内皮细胞层，毫无疑问是血管
管腔形成的始动者。对斑马鱼和小鼠体内模型的研
究证实，一般情况下，内皮细胞之间的空腔形成可
以通过两种不同的细胞学行为机制来完成。一是内
皮细胞通过胞饮 (pinocytosis)形成细胞内多个囊泡
(vacuole)，囊泡融合在细胞内形成空腔，并与相邻
细胞内空腔融合形成管腔。这种机制在斑马鱼的
体节间血管 (intersegmental vessel, ISV)有明确报
道 [3]。二是内皮细胞通过膜表面分子重排从而在
细胞之间拉伸形成管腔，这种形式在小鼠背主动
脉的管腔形成中起着主导作用 [4]。事实上，这两
种管腔形成模式并不是相互排斥独立存在的。例
如，在小鼠背主动脉管腔形成过程中，最初形成
的实心细胞束中内皮细胞内囊泡形成和膜表面分
子重排介导的模式可同时存在 [5]；在斑马鱼的 ISV
管腔形成过程中，出芽最前端的端细胞不断迁移，
在其后端的柄细胞之间形成的新的血管空腔，也
是两种模式伴随而行 [3,6]。近年来，研究人员在斑
马鱼的总主静脉 (common cardinal vein, CCV)中发
现了一种新的血管管腔形成模式：部分内皮细胞脱
离原来的位置并在已有的血管管腔内侧次序排列，
从而形成新的管腔 [7]。但这一模式是否存在于其他
类型的物种中还有待进一步验证。在血管管腔形成
期间，内皮细胞可以根据不同的生理环境采用不同
的细胞行为机制，以更高效地形成适应不同组织器
官需要的功能血管网络。考虑到血管内皮细胞高度
的异质性，也许还存在其他血管管腔形成的细胞学
机制。
2　血管管腔形成的分子调控机制
目前，基于遗传修饰模式生物的研究证据显示，
血管管腔形成的调控大致可以分为两个关键环节：
血管管腔形成的诱导以及细胞极性的形成和维持。
其中，血管内皮细胞极性的建立和维持贯穿于整个
管腔形成的过程，是管腔形成的必要条件。内皮细
胞的极性，指的是内皮细胞通常沿腔侧 -基底侧轴
向发生极化，细胞间及侧面形成黏附连接、紧密连
接等重要胞间结构；同时，其他重要蛋白，如极性
复合物、细胞膜蛋白、细胞骨架以及相关蛋白等也
发生不对称分布 [8]。
杰出女科学家专刊 第27卷264
2.1　血管管腔形成的诱导
血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth
factor, VEGF)信号通路在生理和病理情况下的血管
形成中具有强大调控作用。VEGF家族成员包括
6 种分泌型糖蛋白二聚体：VEGF-A、-B、-C、-
D、-E和胎盘生长因子 (placenta growth factor, PlGF)，
由多种组织细胞分泌表达 [9]。VEGF-A在血管形成
的调控中起主导作用，它与内皮细胞表面受体
VEGFR1和VEGFR2分别结合后会有不同的效应 [9]。
VEGF-A与 VEGFR2结合后激活下游信号通路，调
控内皮细胞的迁移、增殖、凋亡以及血管管腔形
成 [9]。而 VEGFR1与 VEGF-A结合后，主要效应
是竞争性阻断 VEGF-A与 VEGFR2的下游信号 [9]。
研究表明，VEGF-A/VEGFR2信号的诱导在血管管
腔形成中具有重要意义。VEGF-A杂合性缺失的小
鼠背主动脉管腔无法形成，但内皮细胞表面类足细
胞标记蛋白 (podocalyxin-like protein, PODXL)、膜
突蛋白 (Moesin)的极性分布正常，只是细胞与细胞
连接侧处的非肌肉肌球蛋白 II (non-muscle Myosin
II, nm-Myosin II)表达缺失 [4]。进一步的分析表明，
VEGF-A通过激活 Rho相关激酶 (Rho-associated kinase,
ROCK)信号通路招募 nm-Myosin II到细胞连接处，
与细胞骨架成分丝状肌动蛋白 (filamentous actin,
F-actin)偶联，从而驱动内皮细胞形态的拉长和管
腔的形成 [4]。基因敲入小鼠模型的研究还表明，
VEGF-A的不同异构体可以导致不同直径大小的血
管管腔 [10]。另外，在出芽过程中，柄细胞中VEGFR2
的磷酸化状态也可以影响细胞极性和血管管腔形
成 [11]。研究发现，在内皮细胞特异性磷酸酪氨酸磷
酸酶 (vascular endothelial-phosphotyrosine phosphatase,
VE-PTP)失活的小鼠胚胎或斑马鱼中，内皮柄细胞
中磷酸化VEGFR2过剩，磷酸化VE-cadherin (vascular
endothelial cadherin)增加，进而导致细胞连接不稳
定、细胞极性缺陷和管腔塌陷 [11]。近期研究证明，
在新生血管的出芽过程中，VEGF信号通路还能与
Notch信号通路合作调节VE-cadherin的动态组装 [12]。
这些研究提示，VEGF/VEGFR2信号通路可能通过
调节 VE-cadherin的活性和分布在血管管腔形成的
诱导和维持的整个过程中发挥重要作用。
2.2　内皮细胞极性的形成和维持
2.2.1　细胞黏附和连接分子
呈极性分布于内皮细胞之间而非面向管腔或者
基底侧的黏附连接分子在血管发育和稳态维持中起
着关键作用 [13]。VE-cadherin是钙依赖的细胞黏附
分子超家族成员，它在内皮细胞黏附连接中特异性
表达。VE-cadherin不仅是内皮黏附连接的标志物，
它还在细胞极性和血管管腔形成中有重要功能。
VE-cadherin完全基因敲除小鼠由于血管重塑缺陷
死于胚胎第 9.5 d [4]。在胚胎的更早期 (3体节期，
管腔形成之前 )，VE-cadherin缺失的背主动脉内皮
细胞表面腔侧标志物 CD34/PODXL、Moesin未出
现极性分布特征，细胞骨架 F-actin和 nm-Myosin II
表达减少甚至消失，内皮细胞形态不能进一步拉长，
血管管腔无法形成 [4]。在 VE-cadherin敲降的斑马
鱼模型中，ISV管腔变窄甚至闭合，同时紧密连接
分子 Claudin-5表达分布改变 [14]。这些数据证明了
VE-cadherin在内皮细胞极性建立以及血管管腔形成
中的关键作用。海绵状血管瘤基因 (cerebral cavernous
malformation, CCM)被证明能与 VE-cadherin在细
胞连接处相互作用，进而参与细胞极性和血管管腔
形成 [15]。在人体中，CCM1的突变会造成人脑微血
管病变，患者脑组织中血管内皮细胞表面的 VE-
cadherin和 PODXL表达分布异常，证实管腔形成
缺陷也许与海绵状血管瘤发生密切相关 [15]。最近，
研究人员通过类血管生成抑制素结合蛋白 2
(angiomotin like 2, AmotL2)的缺陷小鼠和斑马鱼建
立了新的背主动脉管腔缺陷的体内模型，发现 VE-
cadherin/AmotL2复合体可传递机械应力，通过与
F-actin相互作用调节内皮细胞的形态拉伸和管腔的
扩张 [16]。
在由膜表面分子重排机制介导的管腔形成模式
中，内皮细胞的极性一旦建立，腔侧表达分子，如
带有唾液酸基团的黏附分子 CD34家族和 PODXL
就被招募于细胞腔侧 [4]。这类腔侧表达分子不仅是
内皮细胞腔侧的极性标志物，还在管腔形成中具有
重要功能。在小鼠胚胎早期的 2体节期，唾液酸苷
酶注射或电中和处理均显著抑制了背主动脉管腔的
形成，而负电荷的再次引入能很好地挽救这种管腔
缺陷表型 [17]。这些数据有力证明了细胞腔侧膜表面
带电分子基团的排斥在血管管腔形成中的重要作
用。此外，Moesin分子也在内皮细胞腔侧的膜表面
表达，它是黏附分子CD34/PODXL和细胞骨架F-actin
之间的接头分子，属于 Ezrin/Radixin/Moesin (ERM)
基因家族，该家族在多种组织器官成管和细胞极性
中具有重要功能 [14]。在完全敲除 Moesin的小鼠模
型中，背主动脉管腔变窄甚至无法形成，但腔侧
PODXL的表达分布未受影响 [4]。在完全敲除 PODXL
的小鼠模型中，40%的背主动脉管腔均无法形成，
曾　健，等：血管管腔形成的遗传调控第3期 265
CD34/PODXL和 F-actin的极性分布发生紊乱 [4]。
在斑马鱼 ISV囊泡介导的成管模型中，Moesin1富
集于囊泡膜以及后期囊泡融合后形成的管腔腔侧
面 [14]。Moesin1基因敲降导致 ISV管腔无法形成，
而 VE-cadherin基因敲降阻断 Moesin1的极性分布
并导致血管管腔形成缺陷 [14]。 这些研究证实，腔
侧表达分子在血管内皮细胞极性建立和血管管腔形
成中具有关键作用。
分布于内皮细胞基底侧的黏连受体蛋白
Integrin在血管管腔形成中也发挥重要作用。在内
皮细胞特异性敲除 β1-integrin的小鼠模型中，中等
大小的动脉管腔内皮细胞极性产生缺陷，细胞形态
由正常的鹅卵石状变为立方体状，并出现多层内皮
现象，管腔缩窄闭合 [5]。在分子水平上，缺陷的内
皮细胞中与细胞黏附相关的 CD31、VE-cadherin、
Claudin-5以及作为腔侧标志物的 PODXL的排布丧
失了原来的极性分布特征 [5]。这些结果提示，β1-
integrin介导的信号对于内皮细胞极性以及单层内
皮状态的维持具有关键作用，进而影响动脉血管管
腔形成。
2.2.2　细胞极性复合体
许多研究证实，细胞极性复合体主要包括 Par
复合体、Scribble复合体以及 Crumbs复合体，在上
皮细胞极性建立和维持中具有至关重要的作用 [8]。
有一些证据提示，细胞极性复合体可能在血管内皮
细胞极性建立和维持以及血管管腔形成中也具有重
要的功能。在内皮细胞特异性敲除 β1-integrin的小
鼠模型中，Par3蛋白出现表达下调和分布改变，
Par3蛋白的体内过表达部分挽救了管腔缺陷表型，
提示细胞极性复合体参与调节血管管腔形成 [5]。
Ras结合蛋白 1 (Ras-interacting protein 1, Rasip1)在
内皮中特异表达，敲除这一基因的小鼠全身血管均
出现典型的管腔形成缺陷 [18]。Rasip1突变体内皮细
胞聚团，Par3表达下调并分布异常，与细胞黏附相
关的 VE-cadherin在细胞表面的极性分布消失，成
熟黏着斑形成障碍，提示 Par3可能参与调节黏附
分子的极性分布和管腔形成 [18]。然而，完全敲除
Par3的小鼠未发生血管极性或形态的异常 [19]，提
示其他极性分子可能代偿 Par3在血管内皮细胞极
性建立和管腔形成中的功能。其他的证据还包括，
Par复合物的组分 aPKC完全敲除小鼠视网膜血管
呈现内皮细胞极性缺陷以及管腔形成缺陷 [20]。Scrib
是 Scribble复合体的组分之一，它的缺失可以造成
哺乳动物肺组织中上皮管腔缺失 [21]。对血管系统的
研究表明，Scrib基因敲降的斑马鱼出现脑血管形
态异常并伴有散在性出血、体节血管发育延迟等现
象 [22]。而 Scrib突变小鼠出现包括背主动脉在内的
血管形态紊乱，但 Scrib在内皮细胞极性和管腔形
成中的功能有待进一步阐明 [22]。综上所述，全面理
解细胞极性复合体在内皮细胞极性建立和血管管腔
形成中的生理功能和机制依然需要更多的体内实验
证据。
2.2.3　细胞骨架
细胞骨架在内皮细胞极性建立和血管管腔形成
过程中发挥着决定性的作用 [23-25]。迄今为止，所报
道的内皮细胞极性和管腔形成缺陷突变体的表型都
直接或间接地与细胞骨架异常紧密相关 [4-5,16,18]。细
胞骨架通过对细胞形态的调整、胞间连接结构的形
成、关键分子的胞内运输等多种途径来参与细胞极
性和血管管腔形成。微丝骨架成核因子成蛋白
(formin-like 3, fmnl3)基因修饰的斑马鱼模型，为揭
示细胞骨架在血管管腔形成和维持中的功能提供了
重要的体内遗传学证据 [26]。该研究证明，内皮细胞
中 fmnl3的失活直接抑制微丝 F-actin的聚合并导致
细胞间连接稳态失衡，进而影响血管管腔的形成和
稳态维持 [26]。
小 GTP酶 Rho家族对细胞骨架组装、细胞极
性和细胞迁移有直接调节作用 [27-28]。RhoA、Rac1
和 Cdc42是小 GTP酶 Rho家族的重要组成分子 [27]，
体外和体内的研究结果都证明这些小 GTP酶在血
管管腔形成中具有重要的作用。Rac1和 Cdc42是
首次在体外血管管腔形成模型中被证明起明确调节
作用的小 GTP酶 [29]。内皮细胞特异性 Rac1基因敲
除小鼠出现血管重塑缺陷 [30]，而内皮缺失 Cdc42
的小鼠的初级血管网络形成受阻 [31]，提示 Rac1和
Cdc42在血管发育中具有重要功能。在斑马鱼 ISV
模型中，Cdc42与介导管腔形成的细胞内囊泡有明
显的共定位 [3]。在小鼠皮肤血管生成模型中，
Cdc42的显性负性突变在 VEGF的刺激下抑制了血
管管腔的形成，而激活型的 Cdc42则促进了管腔形
成 [32]。研究结果还显示，Rac1 和 Cdc42的表达下
降与 CCM1和 Rasip1突变体小鼠血管管腔形成缺
陷密切相关 [15,18]。这些结果证明 Rac1 和 Cdc42促
进血管管腔形成。
RhoA在血管管腔形成中的作用一直存在争议。
一些研究结果显示 RhoA信号通路促进血管管腔形
成。例如，在小鼠背主动脉成管模型中，注射
RhoA下游 ROCK的抑制剂后，内皮细胞表面 nm-
杰出女科学家专刊 第27卷266
Myosin II不能与 F-actin相连，背主动脉管腔变窄 [4]。
转录因子 CASZ1缺失的爪蟾血管管腔形态缺陷，
进一步的分析发现，这一缺陷是由 RhoA信号的下
调所介导的 [33]。然而，有研究结果显示 RhoA信号
通路异常激活也与血管管腔形成障碍相关。研究人
员在分析 Rasip1基因敲除导致管腔缺陷的分子机制
中发现，Rasip1基因敲降的内皮细胞中 RhoA及其
下游 ROCK活性显著升高，同时受 RhoA信号调节
的肌动蛋白聚合纤维 (微丝 )明显增多，而 Rasip1
基因敲降内皮细胞和缺陷小鼠胚胎中乙酰化微管蛋
白较对照显著减少，提示 RhoA信号的过分激活造
成微丝和微管之间的平衡被打破，从而导致了内皮
细胞形态异常和管腔形成障碍 [18]。RhoA信号异常
活化导致的细胞骨架的动态平衡紊乱在斑马鱼蛋白
磷酸酶2A Bα (Bα regulatory subunit of protein phosphatase
2A, PP2A Bα)基因敲降导致的 ISV管腔缺陷模型中
也被充分证明 [34]。此外，CCM2基因敲除小鼠出现
的血管管腔缺陷表型也被证明与过度激活的 RhoA
信号通路有关，因为 RhoA抑制剂处理挽救了突变
小鼠血管管腔缺陷的表型 [35]。这些看似矛盾的研究
结果提示，RhoA信号在正常生理过程中必须受到
严格调控，表达过低或异常激活都会导致血管管腔
形成和稳态异常。
3　结语与展望
血管管腔形成和维持的遗传调控机制是发育生
物学重要的科学问题。依赖于多种遗传修饰模式生
物的应用，人类对血管管腔形成的诱导、血管内皮
细胞极性的建立和维持的相关调控机制的认识有了
显著的进步。即便如此，依然存在很多有待解决的
科学问题：在不同组织器官的微环境下，不同特性
的血管内皮细胞如何面对复杂的信号做出精确的反
应并选择相应的血管管腔形成方式；细胞外基质如
何与细胞内分子网络相互作用，调控血管管腔的诱
导以及内皮细胞极性的建立；血管管腔稳态维持的
调控机制又是怎样的。随着基因组靶向修饰技术的
进步以及细胞谱系示踪技术的提高，相信会发现越
来越多关于血管管腔形成及其稳态维持的新机制。
例如，自噬 [36]、长非编码 RNA[37]等也许在血管管
腔形成中具有重要的功能。总之，深刻理解血管管
腔形成在时间和空间上的精确调控机制，将为组织
器官再生以及包括肿瘤血管新生、血管退化性疾病
等在内的各种病理条件下靶向血管管腔形成的干预
提供重要的理论基础。
[参　考　文　献]
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