全 文 ：第27卷 第3期
2015年3月
Vol. 27, No. 3
Mar., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)03-0249-13
DOI: 10.13376/j.cbls/2015035
收稿日期：2015-03-16
基金项目：国家自然科学基金重点项目(81130073)；国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2012CB-518000)；国家
重大科学研究计划(2012CB910402)；国家科技重大专项“重大新药创制”(2013ZX09508104，2013ZX09507001)；“细
胞钙信号研究”创新团队国家自然科学基金(31221002)
*通信作者：E-mail: xiaor@pku.edu.cn
β肾上腺素受体与心力衰竭
宋　颖，胡耀豪，肖瑞平*
(北京大学分子医学研究所，生命科学联合中心，代谢及心血管分子医学北京市重点实验室，北京 100871)
摘　要：β肾上腺素受体中的 β1和 β2亚型是调节心脏功能最重要的两种蛋白。在此将阐述 β肾上腺素受
体亚型信号转导对心脏的生理功能与心力衰竭的关系，并综合介绍 β肾上腺素受体系统中一些关键蛋白的
基因多态性与心力衰竭的易感性、预后及药物治疗效果的关联。最后，将探讨如何应用功能选择理论和基
因组学发现新的心衰治疗靶点和新药，为新药研发和个体化医疗提供思路。
关键词：β1肾上腺素受体；β2肾上腺素受体；G蛋白偶联受体激酶；信号转导；基因多态性；心力衰竭；
药物治疗
中图分类号：R541.6 文献标志码：A
β-adrenergic receptors and heart failure
SONG Ying, WOO Yiu-ho Anthony, XIAO Rui-Ping*
(Beijing Key Laboratory of Cardiometabolic Molecular Medicine, Center for Life Sciences,
Institute of Molecular Medicine, Peking University, Beijing 100871, China)
Abstract: β-adrenergic receptors, particularly the β1 and the β2 subtypes, are the most important regulators of
cardiac function. Here, we review the roles of β-adrenergic receptor subtype signaling in heart physiology and heart
failure, and summarize how genetic polymorphism in some of the key proteins in the β-adrenergic system could
肖瑞平，现任北京大学分子医学研究所所长，长江特聘教授、国家杰出青
年基金获得者、国家“千人计划”特聘专家，北京大学终生讲席教授。2010年
3月辞去美国 NIH终身资深研究员职位，全职在北京大学工作。肖瑞平教授兼
具分子生物学和转化医学背景，长期从事心血管及代谢疾病药物靶点研究；迄
今已在国际一流学术刊物上发表论文 100余篇，引用 8 000余次。担任包括 The
New England Journal of Medicine副主编在内的多个国际权威杂志副主编 /编委。
课题组以基础医学研究为主，重视学科交叉，走基础与临床相结合之路，总的
研究目标是在基因、蛋白质和整体水平上探讨心血管及代谢疾病的发病机理及
临床防治的同时，有效整合分子医学研究所在心血管疾病机理研究、药理及灵
长类动物模型等优势和潜力，推进转化医学。目前的研究着重于Mitsugumin 53
(MG 53)作为代谢综合征、2型糖尿病及其心血管并发症治疗靶点的基础及应用
研究。
杰出女科学家专刊 第27卷250
β肾上腺素受体 (β adrenergic receptor, βAR)是
G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor, GPCR)
超家族的一个典型成员。G蛋白偶联受体是一类非
常普遍的七次跨膜细胞膜受体，是现代医学最成功
的药物靶点。当前，市场上约有 36%的药物是以
人类的 G蛋白偶联受体为靶点的 [1]。β肾上腺素受
体广泛参与包括生长控制、细胞生存、代谢调节、
肌肉收缩和细胞死亡等在内的多种生理功能。在心
脏中，β肾上腺素受体的生理功能主要体现在身体
对外界压力的应激反应，或称为“战斗或逃跑”反应。
因为，应激时，由肾上腺分泌的儿茶酚胺作用于心
脏中的 β肾上腺素受体，能强而有力地增强心肌收
缩力 (正性肌力作用 )及加快心率 (正时性作用 )，
增加的心输出量使身体能更有效地调动其应激效能。
1　心脏中不同β肾上腺素受体亚型的信号体系
和亚型特异性功能
心脏表达的 β肾上腺素受体亚型包括 β1、β2
和 β3三种。其中，β1和 β2两种亚型对调节心脏的
功能及多种生理和病理过程至关重要。
1.1　正常生理条件下不同β肾上腺素受体亚型的信
号体系和功能
在正常的状态下，分别激活 β1和 β2肾上腺素
受体会表现出不同的效果。在成年大鼠心肌细胞中，
特异性单独激活内源 β1肾上腺素受体或单独激活
β2肾上腺素受体，均可增强细胞收缩的幅度，表现
出相似的正性肌力作用；而激活内源 β1肾上腺素
受体有更明显的正时性作用，可以更有效地缩短收
缩的时程 [2]。
具体到上述效果的信号通路，主要是由于 β肾
上腺素受体偶联的 Gs信号通路的活化。心肌细胞
中 β1肾上腺素受体的激活是通过激动剂引起受体
结构的改变，进而激活 Gs蛋白，引起第二信使
cAMP (环腺苷酸 )的合成，活化蛋白激酶 A (PKA)
和下游的信号分子。而 PKA底物 (包括 L型钙离
子通道、受磷蛋白、利阿诺定、心源性肌钙蛋白 I
和心源性肌球蛋白结合蛋白 C)的磷酸化能够增强
心肌细胞的收缩。β2肾上腺素受体的激活可以引发
与 β1肾上腺素受体类似时程的 Gs蛋白 -腺苷酸环
化酶 -环腺苷酸 -蛋白激酶 A (Gs-AC-cAMP-PKA)
信号级联，但是，β2肾上腺素受体激活引发的膜结
合 cAMP聚集量只有 β1肾上腺素受体激活引发的
一半。在心肌细胞收缩、底物蛋白磷酸化等方面，
β2肾上腺素受体的激活也有与 β1肾上腺素受体激
活不同的表现 [3]。
为什么同样的 Gs-AC-cAMP-PKA通路在这两
个不同的亚型中有所不同呢？稍后的研究令这个答
案水落石出：β1肾上腺素受体只与 Gs蛋白偶联，
而 β2肾上腺素受体同时与 Gs和 Gi两种蛋白偶联。
首先，在大鼠心肌细胞中，百日咳毒素 (pertussis
toxin, PTX；一种 Gi抑制剂 )可以增强 β2肾上腺素
受体的正力作用，而对 β1受体的正力作用无影响，
暗示 β2肾上腺素受体在偶联 Gs蛋白的同时，也偶
联对 PTX敏感的 Gi蛋白 [4]。随后，通过放射性同
位素 32P标记 GTP，证实在生理系统中的确有 Gi活
化 [5]。β2肾上腺素受体激活的 Gi蛋白信号在一定
程度上可以抵消激活 Gs-AC-cAMP-PKA信号途径
引起的正性肌力作用，所以，只有在 Gi蛋白通路
被抑制的情况下，β2肾上腺素受体才能显示出它全
部的正性肌力作用。
1.2　病理条件下不同β肾上腺素受体亚型的信号体
系和功能
心力衰竭 (heart failure)又称心肌衰竭，是指心
脏不能搏出同静脉回流及身体组织代谢所需相称的
血液供应的一种复杂的临床综合征。它的高死亡率
和持续上升的高发病率使其成为人类健康的一个重
大课题，其高昂的治疗费用也给患者和社会带来沉
重的负担。心力衰竭中，交感神经系统和肾素 -血
管紧张素系统均呈现活跃，这些系统活动的增强在
疾病发生之初代偿降低了的血压和心输出量，短期
内较为有效。但是，长期在血液循环中高浓度的儿
茶酚胺和血管紧张素增加了心脏工作量，导致适应
不良性心脏重塑和心肌细胞死亡。心力衰竭的一个
重要特征就是 β肾上腺素受体的系统异常，包括血
液中儿茶酚胺水平的持续升高 [6]。以下，将要展开
阐述心衰时 β肾上腺素受体的变化和下游信号通路
affect susceptibility, prognosis and responses to drug treatment in human heart failure. Finally, we discuss how the
concept of functional selectivity and a genomic approach could be applied in the discovery of new targets and new
drugs for heart failure, and help set the stage for personalized medicine.
Key words: β1 adrenergic receptor; β2 adrenergic receptor; G protein-coupled receptor kinase; signal transduction;
genetic polymorphism; heart failure; drug treatment
宋　颖，等：β肾上腺素受体与心力衰竭第3期 251
的变化。
1.2.1　激活β1肾上腺素受体导致心肌细胞的凋亡与
病理性心脏重塑
在心力衰竭等多种病理情况下，持续性激动
β1肾上腺素受体和 β2肾上腺素受体显示出截然不
同的结果。在体外 (in vitro)分离的 β1β2肾上腺素
受体双敲除的小鼠心肌细胞上过表达 β1肾上腺素
受体，持续性用异丙肾上腺素 (isoproterenol)激动
β1肾上腺素受体能够诱导心肌细胞凋亡 [7]。它并非
通过之前提及的经典 PKA信号通路，而是通过钙 /
钙调素依赖蛋白激酶 II (Ca2+/calmodulin-dependent
kinase II, CaMKII)途径导致的 [8]。该信号 (β1AR-
CaMKII)还参与儿茶酚胺诱导的乳鼠心肌细胞肥大
(cardiomyocyte hypertrophy)和异常增生，这也是扩
张型心肌病的成因之一 [9]。在体 (in vivo)水平观察
心脏特异性过表达 β1肾上腺素受体转基因小鼠的
心脏，同样看到持续性激活 β1肾上腺素受体导致
病理性心脏重塑、心肌肥大、扩张型心肌病和心功
能失常 [10]，部分转基因小鼠伴有腹腔积液和提前死
亡 [11]。所以，长时间激动 β1受体可以导致心脏毒
性作用。在 CaMKII的 δC亚型转基因小鼠中，也
出现了扩张型心肌病和心力衰竭，这表明 CaMKII
确实参与到心肌肥大中 [12]。在 β1肾上腺素受体敲
除的小鼠模型中，异丙肾上腺素诱导的 CaMKII活
性变化显著降低，而 β2肾上腺素受体敲除的小鼠
则和野生型小鼠的结果一样。这证明 β1肾上腺素
受体是儿茶酚胺介导心肌收缩和 CaMKII活性增高
的必需要素 [13]。
回到经典 PKA信号通路，病理条件下持续性
激动 β1肾上腺素受体导致的 PKA通路激活是否导
致类似的心脏毒性作用呢？在成年大鼠心肌细胞
中，长时间激动 β1肾上腺素受体可以通过 AC-
cAMP通路增加凋亡 [14]。在心脏中过表达 PKA催
化亚基的转基因小鼠会出现扩张型心肌病，伴随着
收缩下降、心律失常和骤死 [15]。过表达 Gsα蛋白
的转基因小鼠也出现了心肌病变、扩张型心肌病、
心律失常和死亡率的上升 [16]。然而，腺苷酸环化酶
(adenylate cyclase, AC)的两种亚型却呈现不同的功
能。V型 AC敲除小鼠应对长期儿茶酚胺刺激能使
受体脱敏更有效，从而保护心肌 [17]。在胸主动脉结
扎介导的压力过载和心力衰竭的发展中，V型 AC
敲除小鼠模型显示心脏保护功能 [18]，说明 V型 AC
有心脏毒性作用。而激活缺血性心肌病及严重充血
性心力衰竭的小鼠中过表达的 VI型 AC，可以回复
cAMP产生的能力 [19]，提高衰竭心脏的功能 [20-21]
并改善心肌肥大 [22]，表示VI型AC有心脏保护作用。
这使得病理条件下心肌细胞 PKA通路的好坏产生
分歧。
1.2.2　激活β2肾上腺素受体导致心肌保护
与持续性激活 β1肾上腺素受体导致心肌细胞
的凋亡和病理性心脏重塑不同，持续性激活 β2肾
上腺素受体对心脏有保护作用。从 β1β2肾上腺素
受体双敲除的小鼠中分离心肌细胞，用腺病毒转染
β2肾上腺素受体，用异丙肾上腺素激活后可以激活
Gi-磷酸肌醇 3激酶 (phosphoinositol 3-kinase, PI3K)
通路，从而提高Akt的活性，达到保护心脏的效果 [8]。
人们发现，持续激活 β2肾上腺素受体可以减少冠
状动脉结扎带来的梗死和左心室扩大，从而保护心
肌，减缓扩张型心肌病 [23]。大鼠乳鼠心肌细胞中低
氧损伤或过氧化氢损伤模型也证明了 β2肾上腺素
受体的心脏保护作用 [24]。小鼠心脏中，较低水平 (60
倍以下 )过表达 β2肾上腺素受体可以增强心功能，
降低死亡率 [25]；而高水平 (100倍 )过表达 β2肾上
腺素受体，会导致纤维化心肌病 [25]和心力衰竭 [26]。
反之，β2肾上腺素受体敲除的小鼠被异丙肾上腺素
刺激后，比野生型小鼠出现更高的死亡率和心肌凋
亡 [27]。在阿霉素 (doxorubicin)诱导心脏毒性模型中，
β2肾上腺素受体敲除小鼠全部在 0.5 h内死亡，而
β1肾上腺素受体敲除小鼠、β1β2肾上腺素受体双
敲除小鼠和野生型小鼠都没有心血管方面的严重影
响 [28]。这也表明了 β2受体的心脏保护作用。
1.2.3　心力衰竭时β肾上腺素受体系统的病理学变化
在健康人群的心室组织中，β1和 β2肾上腺素
受体的比率分别为 77%和 23%，而在衰竭心脏中
比率变为 60:40。造成这种变化的原因是心衰时 β1
肾上腺素受体在蛋白质水平和 mRNA 水平均下
调 [29]，β2肾上腺素受体的量几乎未产生变化 [30]。
健康心肌中，β1在激动剂引起的收缩反应中占主要
作用，在衰竭心脏中则相反 [31]。从而，在衰竭的心
脏中，β2肾上腺素受体更加重要，β激动剂的激活
也因为 β1的脱敏效应而主要是在 β2上起作用。
早在 1988年，人们就发现衰竭心脏中 Gi蛋白
的上调 [32-33]。心衰时，β2肾上腺素受体 -Gi蛋白信
号通路明显增强。β2肾上腺素受体通过偶联 Gi蛋
白，并激活下游 Gβγ-PI3K-Akt细胞存活通路，保
护心脏的作用也因此增强 [7,24]。但在另一方面，上
调的 Gi蛋白及信号不仅会削弱 β2肾上腺素受体本
身的 Gs-cAMP-PKA信号通路对心肌收缩的刺激效
杰出女科学家专刊 第27卷252
应，还减弱了 β1肾上腺素受体的 Gs下游信号的作
用，通过抑制 L型钙离子通道的活性 [34-36]来降低
正性肌力作用，最终抑制了收缩反应 [37]。综上所述，
β2肾上腺素受体 -Gi信号确实有抗凋亡的心肌保护
作用，但却是以妥协了心肌的收缩反应为代价的 [38]。
G蛋白偶联受体激酶 2 (G protein-coupled receptor
kinase 2，GRK2；又名 β-adrenergic receptor kinase 1，
βARK1)是 GRK家族的典型成员，也是心脏中最丰
富的 GRK [39]。在 β1肾上腺素受体激活后，GRK2
参与受体的脱敏过程，以终止 G蛋白信号。首先，
激活的受体与 G蛋白偶联，通过活化及解离的
Gβγ，使 GRK2募集到细胞膜；然后，GRK2使 β1
肾上腺素受体磷酸化，从而降低受体对 Gs蛋白的
亲和力而大大增加对 β抑制蛋白 (β-arrestin)的亲和
力；最后，β抑制蛋白取代 Gs蛋白，并使受体内
吞 [40]。在心脏中，β1肾上腺素受体的脱敏使 Gs偶
联减少，cAMP产生减少，导致正性肌力作用降低。
在衰竭心脏中，GRK2的表达水平显著上升 [41]。
GRK2水平增高还发生在心肌缺血、心肌肥大和高
血压等大鼠 [42]或小鼠 [43]实验模型中，而这些疾病
最终都会导致心力衰竭。在人类晚期心衰心脏中，
GRK2的表达水平和活性显著增高 [41]。GRK2的上
调具有降低 β1肾上腺素受体信号转导效率的作用，
能部分抑制衰竭心脏中过度激活的 β1肾上腺素受
体的细胞毒性作用。
GRK2全身敲除的纯合基因型小鼠由于严重的
心衰和心畸形，胚胎致死率极高 [44]；而心脏特异性
GRK2敲除小鼠心脏发育良好，说明 GRK2全身敲
除小鼠的胚胎发育不全应该归因为心外 GRK2敲除
的影响。心脏特异性 GRK2敲除成年小鼠与野生型
小鼠的一系列心脏反应实验表明，心脏 GRK2通过
使 β肾上腺素受体脱敏对异丙肾上腺素诱导的心肌
病有保护作用 [45]。杂合的 GRK2敲除小鼠并未发
现心脏畸形，心脏收缩能力反而有所增强 [46]。有研
究者令胚胎发育中 GRK2表达正常的小鼠在出生后
敲除 GRK2，可以发现这种 GRK2缺失的小鼠提高
了对于冠状动脉结扎心肌梗死模型中心力衰竭的存
活率，增强了心脏收缩，停止了心室重构 [47]。反之，
心脏特异性过表达 GRK2的转基因小鼠心脏的肾上
腺素受体功能紊乱 [48]。以上说明适当的 GRK2对
心脏有保护作用，而过量 GRK2则促成心力衰竭。
但是，过量的 GRK2如何导致心力衰竭？近期，
在转基因小鼠的体内研究和心肌细胞体外的研究发
现，GRK2过度活化会增加 β2肾上腺素受体的磷
酸化，使受体偏向性偶联 Gi，导致收缩反应降低，
在心力衰竭的发展中起到重要作用 [49]。这项研究也
意味着 Gi偏向性 β2肾上腺素受体信号是 GRK病
理性上调导致适应不良性心脏重塑、心力衰竭和心
功能障碍的首要事件。因此，在衰竭心脏中，增强
的 β2肾上腺素受体 -Gi蛋白信号虽然有抗心肌细
胞死亡作用，但也同时参与心力衰竭的病理进程，
导致心功能下降。
心脏中另外一种重要的 GRK亚型是 GRK5，
在心衰的动物模型和人类患者中它也同样上调 [50]。
过表达或转基因 GRK5小鼠证实过多的 GRK5会导
致病理性心肌肥厚，加速了心力衰竭的进程 [51]。无
论是全身还是心脏特异性敲除 GRK5，都可以显示
心脏保护功能，并减少心肌肥大、心力衰竭和重塑
的发生 [52]。以上研究显示 GRK5在病理性心肌肥
大中扮演一个重要角色。
1.2.4　β阻断剂在心力衰竭治疗中的应用
多年来，大量临床数据表明，积极、稳妥地使
用 β肾上腺素受体阻断剂能够改善心力衰竭患者的
症状并降低死亡率 [53-56]。β阻断剂阻滞了儿茶酚胺
类物质与心脏 β1肾上腺素受体的结合，使 β1肾上
腺素受体上调 [57]，并通过降低 GRK2的表达来恢
复受体的敏感性 [58]，使 β肾上腺素受体系统趋于正
常。非亚型选择性的 β阻断剂在早期曾经引发了一
些严重的不良反应，比如支气管狭窄 [59]和血管痉
挛 [60]，这是阻断了呼吸系统和血管中的 β2肾上腺
素受体所致。选用选择性 β1肾上腺素受体阻断剂，
能够部分解决以上问题。有关改善心力衰竭患者预
后的研究表示，β阻断剂中，卡维地洛 (carvedilol)
对心血管病患的存活最为有益 [61]。
2　β肾上腺素受体的基因多态性与心力衰竭的
关联
随着组学的发展，遗传因素在疾病的发生、发
展和药物反应个体差异中的作用也在药物基因组学
中得到了越来越多的阐述。药物基因组学研究表明，
基因多态性与药物作用多样性之间的关系非常密
切，这可以帮助人们更好地认识药物与机体之间的
作用。蛋白质的结构决定功能，受体或相关蛋白基
因的变异会导致结构不同，可能会导致不同的生理
病理功能，进而导致机体对疾病的易患性及药物的
治疗反应有所不同。β肾上腺素受体的基因多态性
在不同种族和地区间存在差异，也与多种心脏疾病
有关联。心力衰竭中，心脏 β肾上腺素受体网络中
宋　颖，等：β肾上腺素受体与心力衰竭第3期 253
不同基因的多态性会导致不同的药物作用。以下将
列举突变概率较大、对心脏功能或药物治疗反应有
影响的几个 β肾上腺素受体系统相关蛋白的基因多
态性。
2.1　β1肾上腺素受体的基因多态性与心衰的关系
对非裔美国人和白人美国人的研究发现，有两
个很普遍的非同义单核苷酸多态性 (nonsynonymous
SNPs)，使得 β1位于胞内接近 C端 (对于 G蛋白偶
联非常重要的部位 )的 389位精氨酸 (Arg)突变为
甘氨酸 (Gly) [62-63] (白种人突变频率为 0.24~0.34，
黑种人突变频率为 0.39~0.46，黄种人突变频率为
0.2~0.3)，位于胞外 N端的 49位丝氨酸 (Ser)突变
为甘氨酸 [64-65] (白种人突变频率为 0.12~0.16，黑种
人突变频率为 0.23~0.28，黄种人突变频率为 0.14)[66]，
呈现出两种氨基酸多态性。它们导致的受体结构构
象差异使其携带者心脏的生理病理情况和治疗效果
显示出种种差异 [67]。
在大多数人种中，β1肾上腺素受体 389位氨
基酸以精氨酸为多数，甘氨酸为少数。而非裔美国
人中，两种基因型的人数大体相当。虽然 389位氨
基酸所在区域序列高度保守，但只在人类中才会出
现甘氨酸。
在细胞水平上的实验表明，与 389位甘氨酸基
因型相比，389位精氨酸基因型与激动剂结合的效
能更高 [68]，Gs蛋白偶联更强 [69]，基础情况下膜上
腺苷酸环化酶的活性略高，在异丙肾上腺素等一些
激动剂刺激的情况下腺苷酸环化酶活性升高 3倍 [68]，
cAMP水平升高约 30倍 [69]。磷酸化与蛋白质构象
相关，389位精氨酸基因型对应的 GRK导致的受
体脱敏更强 [70]。
在转基因小鼠模型中，3个月大的小鼠心脏过
表达 389位精氨酸基因型 β1肾上腺素受体比甘氨
酸基因型的心肌收缩更强，包括基础收缩以及多巴
酚丁胺 (dobutamine)诱导的收缩；而 6个月大的小
鼠 389位精氨酸基因型丧失了对多巴酚丁胺的敏感
性，究其机制在于受体与 Gs蛋白的偶联亲和力变
小了；9个月大的时候，发生心力衰竭，这种与 β1
肾上腺素受体相同的心脏毒性作用表明该基因型是
获得功能型 (gain-of-function)。β受体阻断剂普萘洛
尔 (propranolol)可以使 389位精氨酸基因型降低收
缩能力并减慢心率，在甘氨酸基因型上则没有如此
显著的效果 [68]。
体外人类心脏研究和人类的生理学研究也显示
389位精氨酸 β1肾上腺素受体基因型的信号潜能更
强，提高了心率和收缩能力，对 β阻断剂和 β1激
动剂的反应都更强 [71-75]，同时增加了患高血压的风
险 [76]。在心衰患者中进行渐进性锻炼测试，心脏中
389位精氨酸基因型的患者显示出高动力性，有着
更强的心功能 [71,75]。389位精氨酸基因型的心力衰
竭患者在使用 β阻断剂布新洛尔 (bucindolol)后心
力衰竭发作率、死亡率、住院率显著下降，而 389
位甘氨酸基因型用药患者与使用安慰剂组没有差
别 [68,77]。β1肾上腺素受体多态性与心衰病程发展速
度或预后的关系尚无定论 [77-78]。
β1肾上腺素受体 49位氨基酸多态性有丝氨酸
和甘氨酸两种。细胞水平上，两种基因型在基础状
态和激动剂诱导的腺苷酸环化酶活性上是否不同仍
存在着争议，但公认的结论是，激动剂诱导的 49
位甘氨酸基因型受体的膜蛋白下降量比 49位丝氨
酸基因型受体要多 [79]。
在冠状动脉疾病患者群中，β1肾上腺素受体
的第 49位等位基因的型别与心理应激心肌缺血的
产生相关 [80]。49位丝氨酸患者中心理应激心肌缺
血的发生率是 49位甘氨酸患者的 3倍。
2.2　β2肾上腺素受体的基因多态性与心衰的关系
鉴于 β2肾上腺素受体的功能，可以预料获得
功能型基因多态性可以保护心脏，而丧失功能型
(loss-of-function)基因多态性或许是疾病的风险因
素。以下从细胞、动物、人群三个水平介绍 β2肾
上腺素受体的三种多态性：164位苏氨酸 (Thr)突
变为异亮氨酸 (Ile)(白种人突变频率为 0.02，黑种
人突变频率为 0.004，黄种人突变频率为 0.0)；16
位精氨酸突变为甘氨酸 (白种人突变频率为 0.62，
黑种人突变频率为 0.52，黄种人突变频率为 0.43)；
27位谷氨酰胺 (Gln)突变为谷氨酸 (Glu)(白种人突
变频率为 0.44，黑种人突变频率为 0.19，黄种人突
变频率为 0.1)[81-82]。
164 位氨基酸位于预测的配体结合口袋区
域 [81]。细胞实验中，异亮氨酸突变体对多种激动剂
的结合能力降低，对 G蛋白的偶联能力也降低 [83]。
在转基因小鼠模型中 [84]，心脏表达突变基因的小鼠
腺苷酸环化酶活性基础值和激动剂刺激后的活性均
降低，收缩功能下降，显示出 Gs的活化下降。在
β2特异性激动剂特布他林 (terbutaline)的刺激下，
短期实验中突变基因携带者表现出迟钝的变时性和
变力性反应，长期实验中变时性和变力性逐渐与非
突变者结果相近但脱敏反应下降 [85]。所以，该突变
是一个丧失功能型多态性。β2肾上腺素受体的第
杰出女科学家专刊 第27卷254
164位等位基因的不同型别会影响充血性心力衰竭
的生存结果 [86]。在心脏患者中，164位突变和心力
衰竭结果有着很强的负相关，突变基因携带者生存
率显著低于不携带突变基因的患者 [86-87]。
16位和 27位氨基酸均位于胞外 N末端。有研
究表明，细胞实验中突变体的 Gs偶联能力不受影
响。但16位突变体可以提高激动剂导致的受体脱敏，
有可能慢性地减弱 β2肾上腺素受体的信号；27位
突变则并非如此，受体脱敏被降低，β2肾上腺素受
体信号通路有可能被增强 [88]。人群中，两种突变必
须结合来看，因为它们之间存在连锁不平衡 (linkage
disequilibrium)：27位突变的，16位一定突变；而
16位突变的，27位未必突变 [89]。有研究发现，在
健康群体中注射肾上腺素，16位突变人群舒张压上
升，而其他所有基因型人群舒张压均下降 [90]。有超
过 30个独立的研究机构检测了 16位突变和高血压
的关系，只有少部分研究者认为 16位突变与否和
高血压相关 [91-92]；而大部分研究者 [93]以及样本量
最大的四个研究组 [94-97]，认为 16位突变与否和高
血压完全无关。相似的，绝大多数研究者验证 27
位突变与高血压也不相关 [81]。
在心脏功能方面，相对于 β1肾上腺素受体而
言，β2肾上腺素受体的 16位和 27位突变研究甚少。
在人群中，部分研究者发现 16位和 27位突变在特
布他林激动的心率、收缩功能和超声心动图心室功
能上没有任何改变 [98-99]，有的研究者却发现 16位
突变的心输出量增多 [100]，心室收缩能力增强 [101]。
尽管 16位突变的研究众说纷纭，27位突变却被一
致认为几乎不影响心脏功能。两种突变也被认为与
心力衰竭的获得和病程无关 [102]。
β2肾上腺素受体的多态性与心力衰竭中 β阻
断剂使用效果的关系还没有获得一致的共识，亟待
更加广泛和深入的循证。
2.3　GRK基因多态性与心力衰竭
前面提到，GRK可以通过磷酸化 β肾上腺素
受体使其结合 β-arrestin，导致 β肾上腺素受体脱敏，
那么 GRK的突变会对心力衰竭等症状有什么不同
的结果呢？在人类的七种 GRK 中，心脏中以
GRK5和 GRK2为主 [103]。检测表明人群中 GRK5
有四种非同义多态性，其中 41位突变是唯一在所
有人种中突变频率大于 2%的，故被广为研究。而
GRK2中并没有找到非同义多态性突变 [104]。
在非裔美国人中，GRK5 的 41 位谷氨酰胺
(Gln)被亮氨酸 (Leu)取代这一获得功能型突变体
非常普遍。虽然在是否患心力衰竭的人群中突变
频率没有差别，但总体来讲突变频率比白种人高
出 20倍之多 (白种人突变频率为 0.01，黑种人突
变频率为 0.23)[66]。这种突变体会产生类似 β阻断剂
的作用，促进 β肾上腺素受体脱敏，从而保护心脏，
使心脏免受过量儿茶酚胺诱导的心肌病。药物基因
组学研究者发现，在非裔美国人的心力衰竭群体中，
该突变与 β阻断剂的治疗效果有关，可以降低死亡
率或心脏移植率 [104]。41位谷氨酰胺基因型心衰患
者的死亡率比携带 41位亮氨酸基因型的患者 (包
括纯合子和杂合子 )要高，使用 β阻断剂能够显著
降低死亡率，使其接近携带 41位亮氨酸基因型的
患者死亡率；而携带 41位亮氨酸基因型的患者使
用不使用 β阻断剂并无差别 [68]。这里有关 GRK5
的药物基因组学数据与前述动物模型中 GRK5的致
心肌肥大作用产生分歧，GRK5的双重作用机理仍
需进一步探索。
3　基于β肾上腺素受体的心力衰竭创新治疗手段
目前，心力衰竭绝大部分仍依靠药物治疗。
在非药物治疗中，心脏移植效果较好，但由于我国
心脏移植的供体极其缺乏，仍需要在药物治疗中寻
求突破。过去的 30年中，治疗心力衰竭的主要药
物是单独或联合使用 β阻断剂、血管紧张素转化酶
抑制剂 (ACEIs)以及血管紧张素 II受体阻断剂。β
阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂是当前仅有的一
线治疗药物，改善了症状，降低了死亡率和住院
率 [55-56,61,105-109]。然而，当前的心衰治疗临床指导方
针建议对所有心功能不全 III期患者 (患禁忌症者
除外 )一律使用 β阻断剂 [110]。这些治疗方法忽视
了患者的不同遗传背景，同病同治，对某些患病群
体而言效果有限甚至有不良反应。因此，发展新的
临床治疗方法迫在眉睫。
3.1　功能选择性β2肾上腺素受体激动剂在心力衰
竭新药开发和创新治疗手段中的应用
在前文中已经提到，β1和 β2肾上腺素受体激
活对于心肌细胞生存和心脏重塑起着相反的作用，
β1肾上腺素受体激活产生不利的影响，而 β2肾上
腺素受体能够发挥保护作用 [111]。这一受体亚型特
异的信号通路理论可以应用于新药和新疗法的开发。
在过去十几年的研究中，越来越多的证据表明，
G蛋白偶联受体并不仅仅拥有单一功能，一个受体
根据下游信号通路的不同往往拥有不同的功能。这
也反映出 G蛋白偶联受体可以被“偏向性”配体有
宋　颖，等：β肾上腺素受体与心力衰竭第3期 255
区别地激活下游的不同信号通路产生不同的效应。
这就是功能选择理论。主流观点认为，配体特异性
的 G 蛋白偶联受体构型是配体选择性信号的基
础 [112]，并已经通过荧光光谱学 [113-116]、X射线晶体
学 [117-118]、核磁共振 [119]、单分子力光谱学 [120]等技
术手段得到了证明。具体到 β2肾上腺素受体，最
近的研究已经发现它的 308位酪氨酸位点就是配体
是否单一激活 Gs通路的关键点 [121]。随着越来越多
G蛋白偶联受体三维结构的解析，可以直观地看到
配体 -受体 -下游蛋白的结合情况，增进人们对功
能选择性等偶联过程的物理性理解 [112]，找到新配
体，或者老药新用。
基于功能选择理论，本课题组假设选择性激
活 β2肾上腺素受体 Gs通路对衰竭的心脏有益。因
此，本课题组在心肌细胞模型中筛选了一系列 β2
肾上腺素受体激动剂。研究发现，虽然大多数激动
剂都能同时与 Gs和 Gi蛋白偶联，但是非诺特罗
(fenoterol)却选择性地只激活 Gs通路 [122]。在一系
列实验中，非诺特罗治疗心力衰竭的有效性已经得
到证实 [23,123-124]。在大鼠缺血性心力衰竭模型中，可
以看到 Gs选择性的 β2肾上腺素受体激动剂非诺特
罗显著抑制心肌细胞的凋亡并改善了心脏的功
能 [124]。在大鼠心肌病模型中，非诺特罗的治疗效
果比临床上经常使用的 β1 阻断剂美托洛尔
(metoprolol)效果更好，能够更有效地减缓左心室扩
张、心功能下降和心肌细胞凋亡 [23,125]。在狗的心衰
模型中，非诺特罗激动心肌产生完全收缩反应，保
护了心脏 [126]。联合使用 β2肾上腺素受体激动剂和
β1肾上腺素受体阻断剂治疗心衰更有效。在扩张型
心肌病大鼠模型中证明，长期 (1年 )使用非诺特罗
和 β1肾上腺素受体阻断剂美托洛尔联合用药，比
临床组合 (美托洛尔联合血管紧张素转化酶抑制剂 )
在减少心脏重塑和心肌梗死范围上更有效 [124-125]，
相较于单独应用任一方药物的生存率而言更是显著
提高 [123-124]。本课题组希望沿着这一路线研发出更
具选择性、药效更好、副作用更小的新疗法。
非诺特罗是一个手性药物，它的两个手性中心
使其存在 R,R-、R,S-、S,R-、S,S- 四种立体异构体。
本课题组合成了它的所有异构体和一些衍生物 [127]。
非诺特罗的药物制剂是 R,R- 和 S,S- 对映异构体的
消旋混合物，其中 R,R- 异构体是活性成分 [128]，并
只激活 Gs通路。然而，S,R-非诺特罗却可以同时
激活两种 G蛋白。这在部分衍生物上也同样适用，
如 S,R-甲氧基非诺特罗可以激活心肌细胞中 β2肾
上腺素受体 -Gi通路，而 R,R-甲氧基非诺特罗不
可以 [129]。非诺特罗可以在大鼠缺血性心衰模型中
增强心肌细胞的收缩，并延缓心力衰竭的发生，因
此，类似 R,R-非诺特罗衍生物并具有 Gs选择性的
β2肾上腺素受体激动剂可能成为治疗心力衰竭的新
药物 [130]。
截至目前，仍然没有临床证据验证 β2肾上腺
素受体 -Gs-cAMP通路的激活是否对人类的心力衰
竭有益 [131]。所以，Gs选择性的 β2肾上腺素受体
激动剂对人类心力衰竭的临床效果也需要更多的研究。
3.2　基因组学在心衰中的应用
在人类基因组学研究中，人们越来越多地将
“研究基因组”转化到“利用基因组”。在遗传流行
病学上，全基因组关联分析 (genome-wide association
study, GWAS)能够了解不同基因序列变异，即单核
苷酸多态性 (SNP)与心衰的关系。从信号通路上考
虑，两种亚型的 β肾上腺素受体、Gs、Gi、GRK
等一系列蛋白的基因多态性都有可能影响心力衰竭
的病理过程和药物治疗结果，形成复杂的、多样的
调控网络。随着数据技术的发展和不断更新，科研
工作者一定可以在爆炸性增长的样本量中发现新的
易感基因，从而作为新的药物靶点研发出新药。在
新药研发的过程中，人种的区别和受体及作用蛋白
表达水平等因素必须列入考虑范围。
如何利用人类基因组寻找潜在的治疗靶点呢？
首先，通过 GWAS及全基因组深度测序等技术在
基因组 DNA中寻找人群中已有的突变概率较高的
多态性基因作为候选基因，查看其在不同人种、健
康人群与患者群中的概率。然后，将所有的非同义
替换多态性基因 (包括在启动子或其他非编码区的
突变基因、低频率突变基因或者多基因突变体 )在
体外转染细胞上进行研究，从中探讨可能的机制。
之后，使用转基因小鼠等动物模型，在相关的生理
或病理条件下研究感兴趣的器官或细胞以及其生理
指标。接下来，在健康人群中进行生理学研究或体
外的人体组织研究。动物或人体组织样本通过基因
表达谱等技术，发现和 SNP蛋白有关的新通路及
潜在药物靶点。上升到已知基因型的患者群体，研
究其短期生理和病理表型，最后进行药物基因组学
临床试验，或为新药进行临床测试 [68]。另一条路径
是以光谱学、晶体学等生物物理技术及计算机模拟
为手段，确定突变多态性基因的蛋白质结构变化，
模拟并验证该突变构象是否与功能 (尤其是功能选
择性 )有关，寻找新配体，通过结构学进行新靶点
杰出女科学家专刊 第27卷256
和新药研究。下面以 β1肾上腺素受体 389位基因
多态为例进行说明。
美托洛尔、卡维地洛等 β阻断剂或 β1肾上腺
素受体部分激动剂与 389位精氨酸或甘氨酸两种基
因型的受体结合亲和力并没有差异 [70]。但是，
Rochais等 [132]应用荧光共振能量转移 (FRET)法测
量不同 β阻断剂对以黄荧光蛋白 (YFP)标记第三内
环与蓝荧光蛋白 (CFP)标记 C末端的携带 389位精
氨酸的 β1肾上腺素受体的实验发现，比素洛尔
(bisoprolol)或美托洛尔不改变 FRET，而卡维地洛
则引起 FRET改变。结果表明卡维地洛是该受体特
异性的反向激动剂。因此，389位的两种基因型对
化合物是否有不同的反应，是要看具体哪种化合物
而区别对待的 [67]。这预示了基因多态性与药物功能
选择性的关联。
3.3　大数据时代中的心衰新药研发和个体化医疗
21世纪是信息爆炸的时代，在各个领域皆有
所渗透，数据成为一个重要的生产因素。大数据时
代的临床信息化应用可以和科研、诊断和治疗紧密
结合，准确挖掘和理解，来突破临床工作中的挑战。
我国国家心血管病中心承担的“十二五” 国家
科技支撑课题“心血管病关键技术 -临床多中心研
究信息平台”项目正在建立“国家心血管病注册数
据库”，其中，心力衰竭数据库是非常重要的组成
部分 [133-134]。当前，心力衰竭的治疗手段较为单一，
并忽视了患者的不同遗传背景。同一种疾病，同一
种治疗手段，在不同区域或不同人群中的死亡率却
会有非常大的差异。可以想象，在未来，不同医院
内不同患者乃至其不同的基因型及其治疗手段和结
果都可以进行比较，优化出最适宜个人的治疗方法，
变“对症下药”为“对人对症下药”，医疗质量将
会大大提高，避免误诊和过度治疗。在时程上，尽
早发现，尽早采取相应措施，从产前检查开始预警
新生儿出生缺陷。而在成年人中，通过基因测序来
预测疾病风险、确定治疗方案，也成为个体化医疗
的关键。基因测序技术的成熟给上述手段带来了可
能。药物基因组学可以通过基因测序来预测个体对
治疗的反应。还可以开发分子分析手段检测突变型
个体，筛选出哪些患者最可能从治疗中获益，指导
临床合理用药，进行个体化医疗。
4　未来展望
近年来，功能选择性理论的发展不仅革新了人
们对 GPCR信号转导的理解，更为心力衰竭等一系
列疾病的新药研发引入了更多的机会。而不同人群
中 β肾上腺素受体的基因多态性与心脏疾病的关系
和机制亟待更为深入的研究，可以为今后进一步研
究不同人群中心脏疾病的发生发展过程提供帮助，
还可为未来以基因为导向的心脏疾病的诊断和个体
化治疗方案的选择提供依据。
[参　考　文　献]
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