全 文 ：第26卷 第4期
2014年4月
Vol. 26, No. 4
Apr., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)04-0419-04
DOI: 10.13376/j.cbls/2014061
PD-1/PD-L1在脓毒症发生发展过程中的作用研究
周园红1，沈雪莲1，刘朝奇2，刘　强1*
(1 三峡大学第一临床医学院/宜昌中心人民医院，宜昌 443003；2 三峡大学分子生物学研究所，宜昌 443002)
摘　要：脓毒症是机体应对感染而发生的一种全身性炎性反应，且发病机制复杂，免疫调节紊乱是最显著
的特点之一。程序性死亡分子 -1 (programmed death-1, PD-1)及其配体 (programmed death ligand-1, PD-L1)
是介导机体免疫反应的负性调节信号，在脓毒症的发生发展过程中扮演着重要角色。因此，对 PD-1/PD-L1
在脓毒症的发生发展及治疗中所发挥的作用进行简短归纳。
关键词：脓毒症；PD-1/PD-L1；免疫调节；免疫治疗
中图分类号：R459.7 文献标志码：A
PD-1/PD-L1: the effect on the occurrence and development of sepsis
ZHOU Yuan-Hong1, SHEN Xue-Lian1, LIU Chao-Qi2, LIU Qiang1*
(1 First College of Clinical Medical Science, China Three Gorges University/Yichang Central People’s Hospital,
Yichang 443003, China; 2 Institute of Molecular Biology, Three Gorges University, Yichang 443003, China)
Abstract: Sepsis is the systemic inflammatory reaction responding to the infection, however, the underlying
mechanisms have not been fully understood. Immune disorder is one of the most remarkable characteristics for
sepsis. Programmed death-1 (PD-1) and its ligand (PD-L1) are the negative-regulated signals mediating immune
response, which play an important role in the occurrence and development of sepsis. In this review, we will make a
brief summary about the effect of PD-1/PD-L1 on the occurrence, development and treatment of sepsis.
Key words: sepsis; PD-1/PD-L1; immunoregulation; immunotherapy
收稿日期：2013-08-01； 修回日期：2013-10-09
*通信作者：E-mail: stellarray@126.com
脓毒症 (sepsis)是指由感染引起的全身炎症反
应综合征 (systemic inflammatory response syndrome，
SIRS)。脓毒症早期，倘若全身炎症反应得不到有
效的控制，病情可进一步恶化成脓毒性休克、多器
官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrome,
MODS)，最终导致患者死亡。
脓毒症的根本发病机制尚未明了，涉及到复杂
的全身炎症网络效应，是机体对感染性因素的免疫
反应。本文就 PD-1/PD-L1在脓毒症免疫反应中的
作用进行简单的归纳。
1　PD-1/PD-L
1.1　PD-1及其配体的蛋白结构和表达
早在 1992年，Ishida等 [1]首次分离出 PD-1基
因并命名。程序性细胞死亡受体 -1 (programmed
death-l, PD-1)是一个相对分子质量为 5.5 × 104 的Ⅰ
型跨膜表面受体蛋白，胞外区为免疫球蛋白样 IgV
区。随着后期的进一步研究，PD-1被确认为 CD28
家族成员，能够与 B7家族分子程序性细胞死亡受体
配体 -1 (programmed death ligand-l, PD-Ll)或程序性细
胞死亡受体配体 -2 (programmed death ligand-2, PD-
L2)结合。PD-1分子最显著的特征是胞浆区的尾部
含有两个酪氨酸残基，分别参与组成免疫受体酪氨
酸抑制基序结构域和免疫受体酪氨酸转换基序结构
域，其中后者在 PD-1的负性调节中起着关键的作用。
与 CD28家族其他受体不同的是，其他成员胞外部
分都是二硫键连接的同源二聚体，而 PD-1是单体结
构；此外，PD-1胞外部分的 CDR3没有 XXPPP (F/Y)
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序列 (X代表任意氨基酸 )，而该序列对 CD28家族
其他成员的配体结合功能是关键性的 [2]。
PD-1可表达于 T细胞、B细胞、髓系细胞和
胸腺细胞，提示 PD-1在免疫调节方面有着广泛的
作用，这种作用以负性调节作用为主。PD-1在诱
导初始 T细胞增殖、抑制活化的 T细胞和促进 T
细胞凋亡方面具有重要作用 [3]。
目前已确知的 PD-1配体为 PD-L1和 PD-L2。
PD-L1又称 B7-H1，组成性表达于 T细胞、B细胞、
巨噬细胞和树突状细胞 (dendritic cell, DC)，在活化
后的细胞中表达量增加。除此之外，PD-L1 还表达
于大量非淋巴细胞的组织细胞，如心脏内皮细胞、
胰腺细胞、胎盘的合体滋养层细胞等等。PD-L2 的
表达相对较局限，主要表达于抗原递呈细胞，如活
化的巨噬细胞、DC。因此，在调节免疫方面 PD-1/
PD-L1发挥主要作用。
1.2　PD-1/PD-L1途径的免疫调节作用
PD-1/PD-L1途径参与外周组织的免疫耐受 [4-5]。
PD-1/PD-L1信号途径调控 T细胞的激活，诱导外
周耐受，减弱微生物和肿瘤引起的免疫。在动物肿
瘤模型中，阻断 PD-1/PD-L1信号途径可控制肿瘤
生长，激活 T细胞反应，产生有效的细胞因子 [6-10]。
阻断 PD-1/PD-L1信号途径可以使无反应性的 T细胞
对抗原重新获得反应性 [11]。在慢性病毒感染时，
CD8+ T细胞中发现 PD-1过表达，其减弱了 CD8 + T
细胞的反应，损伤了 T细胞，而抗 PD-L1抗体则
可减轻 T细胞的损伤 [12-13]。
2　PD-1/PD-L1途径与脓毒症
2.1　PD-1/PD-L1途径与淋巴细胞和单核细胞功能
障碍
淋巴细胞凋亡和单核细胞功能障碍在脓毒症诱
导的免疫抑制中扮演了重要的角色 [14-15]。临床研究
表明，脓毒症患者 T淋巴细胞表面 PD-1水平以及
单核细胞表面 PD-Ll水平较正常人显著升高，并且
PD-1/PD-L1的含量与病情严重程度有相关性；与
正常人相比，病情好转出院患者的 PD-1和 PD-L1
呈低含量，而病重死亡患者却呈高含量 [16]。抗
PD-Ll抗体可阻断 PD-1/PD-L1信号途径，提高脓
毒症小鼠的生存率，降低淋巴细胞的死亡率，增加
外周血中淋巴细胞的数目，增加细胞因子 TNF-α、
IL-6的表达，降低 T细胞中 caspase 8 和 caspase 9
的活性 [17]，显著降低 TNF-α、TCR两条诱导凋亡
途径中 T淋巴细胞的凋亡率 [18]。同时也能够提高
单核细胞的功能，增强 LPS刺激后促炎细胞因子的
分泌，降低抗炎细胞因子分泌水平 [19]。同样的结果
也在脓毒症小鼠模型 [20]以及脓毒症休克患者 [21]中
得到证实。Brahmamdam等 [22] 研究发现，抗 PD-1
抗体可逆转脓毒症患者免疫功能障碍，提高脓毒症
患者的存活率。
综上所述，PD-L1的阻断对脓毒症产生了保护
性的影响，抑制了淋巴细胞凋亡，逆转了单核细胞
功能障碍。因此，阻断 PD-1/PD-L1途径很有可能
成为脓毒症临床治疗中一个新的潜在靶点。
2.2　PD-1/PD-L1途径与树突状细胞功能障碍
脓毒症早期表现为过度的免疫 -炎症反应，而
末期发生的免疫抑制和多器官功能障碍综合征
(MODS)是导致死亡的重要原因。树突细胞 (DC)
是专职抗原提呈细胞，能够特异性激发和调节 T细
胞免疫应答。高表达 PD-1/PD-L1的 DC具有耐受
性 DC的功能 [23]。
通过小鼠腹腔注射酵母多糖复制脓毒症 -多器
官功能障碍综合征模型发现，PD-1/PD-L1阳性 DC
含量在MODS病程中呈现升高 -降低 -再升高的变
化趋势，MHC-II (I-Ab)及共刺激分子 CD86阳性
DC含量在MODS病程中呈现先升高后持续下降的
变化趋势。耐受性 DC可通过 PD-L1和 PD-1分子
抑制 T细胞的功能，发挥负向免疫调节作用，诱导
免疫抑制形成和MODS的发生 [24]。
2.3　PD-1/PD-L1途径与巨噬细胞功能障碍
巨噬细胞功能在脓毒症病情演化以及转归过程
中具有重要作用 [25]。研究发现，PD-1/PD-Ll途径
在脓毒症过程中能够调控外来微生物与过激的免疫
炎症反应之间的平衡，也是诱发脓毒症不同转归的
一个关键因素。在 PD-1-/-小鼠中观察到，这类小鼠
在脓毒症病程中死亡率较低，且全身炎症反应较野
生型小鼠轻微 [26-28]。首先，这是 PD-1在巨噬细胞
中的一个显著反应。与脓毒症小鼠模型相比，野生
型小鼠腹腔内巨噬细胞中 PD-1表达明显增高，同
时伴有细胞功能障碍 [29]。其次，对于 PD-1-/-小鼠，
当腹膜巨噬细胞衰竭时，动物的细菌清除能力下降，
炎症因子水平明显上升，致死率升高 [26-28]。第三，
无论是脓毒症患者还是小鼠，其血液中单核细胞
PD-1表达均明显增高 [30] 。以上结果表明，在脓毒
症发生发展过程中，PD-1可能不仅是一个单核 -巨
噬细胞功能障碍的标志，还很有可能成为一个治疗
靶点，可通过它来调节初始免疫反应引起的强烈机
体炎症反应，以改善脓毒症预后。
沈雪莲，等：PD-1/PD-L1在脓毒症发生发展过程中的作用研究第4期 421
3　PD-1相关分子——脓毒症潜在的新治疗靶点
PD-1调节免疫反应，而 PD-1敲除的脓毒症
小鼠死亡率降低 [31]。研究发现脓毒症休克患者单
核细胞表达的 PD-1、PD-L1、PD-L2增加，休克
发生之后的 1~2 d、3~5 d内 CD4+ T淋巴细胞中 PD-1、
PD-L1表达增加。重要的是，当 PD分子表达上调，
继发的院内感染率也增加，脓毒症休克之后的死亡
率随之也提高。这些发现提示，PD-1相关的分子
可能为脓毒症提供新的治疗思路。
基于 PD-1/PD-Ll在机体免疫调节中的作用，
PD-1与其配体 PD-Ll介导的信号途径正成为通过
免疫干预进行脓毒症治疗的手段之一。许多研究者
针对 PD-1和 PD-L1 分子设计特异性阻断其信号途
径的药物，调节机体的免疫应答，期望达到免疫治
疗作用。而人源化抗体为运用 PD-1/PD-Ll抗体的
免疫治疗提供了基础。因此，PD-1/PD-Ll途径有可
能成为调节机体免疫应答的理想靶点，针对 PD-1/
PD-Ll信号通路的免疫治疗将会得到广泛应用。
[参　考　文　献]
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