全 文 ：第26卷 第4期
2014年4月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 4
Apr., 2014
文章编号：1004-0374(2014)04-0362-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2014053
收稿日期：2013-10-08；修回日期：2013-12-30
基金项目：国家自然科学基金项目(81370179)，重庆
市自然科学基金项目(cstc2012jjA10041)；重庆市高等
学校青年骨干教师资助计划(渝教人[2001]31号)
*通信作者：E-mail: zhangli@cqmu.edu.cn
能量敏感的AMPK-SIRT1通路与炎症调控
代　洁1，张晓明2，林　玲3，艾　青4，张　力3*
(1 重庆文理学院校医院，重庆 402160；2 湖北中医药大学针灸骨伤学院, 武汉 430061；3 重庆医
科大学病理生理学教研室，重庆 400016；4 重庆医科大学生理学教研室，重庆 400016)
摘　要： 腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein kinase, AMPK)是参与调节细胞能量代谢的关键激酶，
也可通过沉默信息调节因子 1 (silent information regulator of transcription 1, SIRT1)依赖的途径发挥抗炎效应。
AMPK激活 SIRT1的机制在于 AMPK促进了 SIRT1的激活因子 NAD+的生成，并解除了 DBC1对 SIRT1
活性及 p53对 SIRT1表达的抑制效应；而 SIRT1则通过催化 NF-κB、AP-1和组蛋白的去乙酰化反应而降
低转录因子活性、恢复染色质致密构象，这可抑制炎症相关基因的转录。此外，AMPK激活剂及临床常用
降糖药二甲双胍均可通过激活 AMPK而在多种炎症相关性疾病模型中发挥有效保护作用。因而，AMPK-
SIRT1通路有望成为抗炎治疗的新靶点。
关键词：腺苷酸活化蛋白激酶；炎症；沉默信息调节因子 1；能量代谢
中图分类号：Q55；R364.5　　文献标志码：A
Energy-sensitive AMPK-SIRT1 pathway and the regulation of inflammation
DAI Jie1, ZHANG Xiao-Ming2, LIN Ling3, AI Qing4, ZHANG Li3*
(1 Hospital of Chongqing University of Arts and Sciences, Chongqing 402160, China; 2 College of Acupuncture and
Orthopedics, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430061, China; 3 Department of Pathophysiology,
Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China; 4 Department of Physiology,
Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)
Abstract: AMP-activated protein kinase (AMPK) is a crucial kinase involved in the modulation of cellular energy
metabolism, and it also has SIRT1-dependent anti-inflammatory activity. The mechanisms through which AMPK
activate SIRT1 include promoting the generation of SIRT1 activator NAD+, relieving the suppressive effects on the
activity of SIRT1 by DBC1 and on the expression of SIRT1 by p53. SIRT1 then modulates the inflammatory response
through deacetylating nuclear factor kappa B (NF-κB), activator protein 1 (AP-1) and histones, thus leading to
suppressed transcriptional activities of transcription factors, altered conformation of chromatin, and eventually,
transcriptional repression of inflammation-related genes. In addition, AMPK activator and the clinic antidiabetic
metformin have protective benefits in various animal models with inflammation-related disorders through activating
AMPK. Thus, AMPK-SIRT1 pathway might become a novel target for anti-inflammatory therapy.
Key words: AMPK; inflammation; silent information regulator of transcription 1; energy metabolism
炎症是机体抵抗病原入侵、修复组织损伤的重
要防御反应，也是多种疾病发生发展的关键致病机
制。炎症本质上是涉及趋化因子、细胞因子等众多
炎症介质的复杂而有序的分子反应，调控这些炎症
介质生成的分子信号机制目前已有大量而深入的研
究；而近年来的一系列研究也提示，炎症介质的生
成是高耗能的过程，细胞的能量代谢状态与炎症的
发生发展关系极为密切 [1]，腺苷酸激活的蛋白激酶
(AMP-activated protein kinase, AMPK)-沉默信息调
代　洁，等：能量敏感的AMPK-SIRT1通路与炎症调控第4期 363
节因子 1 (silent information regulator of transcription
1, SIRT1)等能量敏感通路的激活对炎症分子反应有
着重要而显著的调控效应 [2]。
1　AMPK与炎症
1.1　AMPK简介
AMPK是真核生物中广泛存在的能量敏感性丝
氨酸 /苏氨酸蛋白激酶。在低能量状态下，ADP/
ATP和 AMP/ATP比值升高，AMPK被激活，通过
磷酸化下游靶蛋白而增强糖酵解、脂肪酸氧化等产
能代谢反应并抑制蛋白质、脂肪合成等耗能代谢途
径，以维持细胞内能量稳态，因此，AMPK又被称
为“细胞能量监测器”[3]。AMPK是由 α、β、γ等
3个亚基组成的三聚体，α亚基为催化反应亚单位，
Thr172的磷酸化修饰是调节其催化活性的关键方式；
β亚基含有 α亚基和 γ亚基的结合位点，在 3个亚
基形成复合物及 α亚基的磷酸化激活中具有重要作
用；γ亚基为调节亚单位，具有结合 ATP、ADP和
AMP的位点，在轻度能量应激状态下，ADP升高
并结合于 γ亚基，可通过促进 α亚基磷酸化或阻止
其去磷酸化而激活 AMPK，而在重度能量应激时
AMP水平的升高还可进一步变构激活 AMPK [4-5]。
1.2　AMPK的抗炎效应
除在代谢方面的调节效应外，越来越多的体内
外实验研究发现 AMPK也在炎症过程中扮演重要
角色。在脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS)或游离脂
肪酸刺激的小鼠巨噬细胞中，过表达持续激活型
AMPK (constitutively active AMPK)可明显抑制 NF-κB
的活性及促炎基因 TNF-α的表达；而干扰 AMPK
表达或过表达显性失活突变型 AMPK (dominant-
negative AMPK)则可明显增强 TNF-α的表达 [6]。在
大鼠腹腔巨噬细胞和小胶质细胞中，转染 AMPK
反义寡核苷酸或过表达显性失活突变型 AMPK也
可增强 LPS诱导的 TNF-α、IL-1β、IL-6及 iNOS的
表达 [7]；而剔除星形胶质细胞和小胶质细胞中的
AMPK可明显增强 IFN-γ诱导的 TNF-α、CXCL10
和 CCL2的表达 [8]。此外，与野生型小鼠相比较，
在 AMPK敲除的小鼠中，卵清蛋白诱导的嗜酸性
粒细胞浸润更为严重。博来霉素也可诱导更为严重
的肺损伤，表现为肺泡灌洗液中蛋白质含量和细胞
数目都明显增高 [9]；与此一致，AMPK敲除也可明
显加重 LPS诱导的小鼠急性肺损伤 [10]。
5-氨基咪唑 -4-甲酰胺核苷酸 (5-amino-4-imi-
dazolecarboxamide-riboside, AICAR)是研究中应用
较多的 AMPK激活剂。AICAR是腺苷的类似物，
被细胞摄取后在腺苷激酶的磷酸化作用下转换为环
腺苷 -磷酸衍生物 (5-aminoimidazole-4-carboxamide-
1-β-D-ribofuranosyl-5-monophate, ZMP)，ZMP
是 AMP的类似物，具有激活 AMPK的作用。研究
表明，AMPK激活剂 AICAR具有显著的抗炎效应，
可显著下调 LPS暴露小鼠血中促炎性细胞因子水平
及脑组织中炎症相关基因的表达 [11]，明显抑制缺血 -
再灌注小肠中白细胞与血管内皮细胞之间的黏
附 [12]，有效减轻 LPS诱导的中性粒细胞在小鼠肺
组织中的浸润 [13]。此外，临床上广泛应用的降糖
药二甲双胍可通过抑制线粒体呼吸链复合体 I
(respiratory chain complex I)而减少 ATP的生成、抑
制 AMP脱氨酶而减少 AMP的清除等途径增加
AMP/ATP的比值而激活 AMPK[14]。近期研究表明，
二甲双胍激活 AMPK后对炎症反应也有显著的抑
制作用 [15]，而我们近期也证实二甲双胍可有效抑制
内毒素诱导的肝内炎症，减轻组织损伤并提高实验
动物生存率 [16]。
1.3　AMPK抗炎的可能机制
虽然越来越多的实验研究证实了 AMPK的良好
抗炎效应，但其背后的分子信号机制目前并不十分
清楚。相关研究表明，AMPK的抗炎效应与 SIRT1、
过氧化物酶体增殖物激活受体 γ共激活因子 -1α
(peroxisome proliferator-activated receptor gamma
coactivator-1 α, PGC-lα)、p53、FoxO 转 录 因 子 3a
(Forkhead box O3a, FoxO3a)、固醇调节元件结合蛋白
(sterol regulatory element binding protein, SREBP)等有
关 [14,17]。这些下游靶点中，PGC-lα、p53、FoxO3a、
SREBP参与炎症调控的机制目前尚不十分清楚，只
有 SIRT1的抗炎效应及其作用机制研究得较为清晰。
2　SIRT1与炎症
2.1　SIRT1简介
SIRT1是与机体代谢状态关系密切的另一代谢
调节酶，具有尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸 (nicotinamide
adenine dinucleotide, NAD+)依赖的蛋白质去乙酰化
酶 (protein deacetylase)活性，通过调节组蛋白及相
关转录因子、信号转导分子的乙酰化修饰水平而参
与调节基因的转录及相关代谢酶的活性 [18]。在低能
量代谢状态下，NAD+含量增加，NAD+/NADH比
值升高，SIRT1被激活，通过增强肝糖异生、增强
脂肪分解而调节能量代谢 [19]。SIRT1与 AMPK均
对机体的能量代谢状态敏感，两者常常发挥协同效
生命科学 第26卷364
应，共同维持机体的能量稳态。
2.2　SIRT1的抗炎效应
一系列实验研究发现，SIRT1可显著下调炎症
基因的表达。在烟草提取物 (cigarette smoke extract,
CSE)刺激的人单核巨噬细胞中，过表达 SIRT1可明
显抑制 IL-8的表达，而干扰 SIRT1表达则可增强
IL-8表达 [20]。过表达 SIRT1还可抑制佛波酯 (phorbol
ester, PMA)诱导的基质金属蛋白酶 9 (matrix metall-
oproteinase 9, MMP9)的表达，而干扰 SIRT1表达
则增强其表达 [21]。与野生型小鼠相比较， SIRT1敲
除小鼠脂肪组织中巨噬细胞明显增多，高脂饮食可
诱导肝内的炎症反应 [22]。此外，髓样细胞 SIRT1敲
除的小鼠对局部和全身的 LPS刺激高度敏感，表现
为促炎基因的表达水平明显增强 [23]；反之，在
SIRT1转基因小鼠，自身免疫诱导的脑脊髓炎则明
显减轻 [24]。
2.3　SIRT1抗炎的机制
目前认为，SIRT1主要通过下调转录因子 NF-
κB、AP-1及组蛋白的乙酰化修饰水平而发挥抗炎
效应。NF-κB是炎症反应中至关重要的转录因子，
NF-κB的 p65亚单位及 p50亚单位可在多个赖氨酸
位点发生乙酰化修饰，这些修饰可增强 NF-κB的转
录活性，提升 NF-κB与靶基因启动子区的结合力或
阻碍 NF-κB与其抑制因子 IκBα的结合 [25]。近期研
究发现，SIRT1可直接作用于 NF-κB并降低 p65亚
单位 Lys310的乙酰化水平，抑制其转录活性，下调
促炎基因的表达 (图 1)[26]；而敲除 SIRT1可导致
NF-κB过度乙酰化并伴有炎症反应增强 [27]，提示
SIRT1是催化 NF-κB去乙酰化的关键酶，这也是其
抗炎效应的关键机制。
AP-1是炎症过程中另一个重要转录因子，是
由 Jun(c-Jun、 Jun B、 Jun D) 和 Fos (c-Fos、 Fos B、
Fra-1、 Fra-2)蛋白组成的异源二聚体。近期研究发
现，c-Jun的 Lys271 可发生乙酰化修饰，这一修饰可
增强 AP-1的转录活性，而 SIRT1可直接作用于
c-Jun，抑制 AP-1的转录活性并下调MMP9的表达
SIRT1可催化组蛋白去乙酰化，恢复染色质的致密状态，下调众多炎症相关基因的表达；SIRT1也可催化转录因子NF-κB和
AP-1的去乙酰化反应，降低其乙酰化修饰水平，抑制其转录活性，下调促炎基因的表达；SIRT1还可下调SREBP的乙酰化
水平，降低其稳定性及DNA结合力，从而抑制炎症小体的激活及IL-1β等的加工分泌。Ac：乙酰基；AP-1：激活蛋白1；IL-
1β：白细胞介素-1β；inflammasome：炎性小体；NF-κB：核因子κB；NLRP3：NOD样受体蛋白3；SIRT1：沉默信息调节因
子1；SREBP：固醇调节元件结合蛋白。
图1 SIRT1抗炎机制
代　洁，等：能量敏感的AMPK-SIRT1通路与炎症调控第4期 365
(图 1)[28]。此外，在巨噬细胞中，SIRT1可降低
p300诱导的 AP-1乙酰化修饰，与此同时，AP-1的
转录活性明显降低，促炎基因环加氧酶 -2的表达
显著受抑 [29]。因而，AP-1也是 SIRT1的作用靶点，
催化 AP-1的去乙酰化可能是 SIRT1抗炎效应的另
一重要机制。
组蛋白乙酰化修饰也是基因转录调控的重要环
节，LPS或 TNF-α等诱导炎症基因转录的同时常伴
随靶基因组蛋白 N端赖氨酸残基乙酰化水平的增
高 [30-31]，这可中和组蛋白上的正电荷，减弱其与
DNA的静电吸引力，促使染色质结构趋于松散，
便于 NF-κB 等转录因子的结合而启动基因的转
录 [25]。SIRT1则可逆转这些修饰，当募集至染色质
后，SIRT1 可催化组蛋白 H1 上的 Lys26、H4 上
Lys14、H4上 Lys16的去乙酰化，恢复染色质的致密
状态，下调众多炎症相关基因的表达 (图 1)[32]；此外，
转染 SIRT1在抑制 PMA诱导的 MMP-9表达的同
时可下调MMP-9启动子区 H3上 Lys14的乙酰化水
平，提示组蛋白 H3也是 SIRT1的作用靶点 [28]。
此外，SIRT1还可调节 SREBP等代谢相关转
录因子的乙酰化水平，而近期的研究也表明，这些
转录因子也参与炎症的调控。SREBP是调控胆固醇
代谢相关基因转录的重要转录因子 [33]，新近研究
发现，SREBP还可通过上调 NOD样受体蛋白 3
(NOD-like receptor protein 3, NLRP3)表达而激活炎
性小体 (inflammasome)、促进炎性细胞因子 IL-1β
等的加工分泌 [34]。SREBP的 Lys289和 Lys309 可在
p300的作用下发生乙酰化修饰，而 SIRT1则可降
低 SREBP的乙酰化水平，且去乙酰化后的 SREBP
稳定性及 DNA结合力下降 [35]。因而，SIRT1可能
也通过抑制 SREBP而发挥其抗炎效应 (图 1)。
3　SIRT1介导AMPK的抗炎效应
3.1　AMPK的抗炎效应依赖SIRT1
AMPK活性的改变常影响到 SIRT1的含量及
活性，两者之间具有一定正相关，如在链脲左菌素
(streptozotocin)诱导的糖尿病小鼠中，AMPK激活
剂AICAR在增强视网膜AMPK磷酸化水平的同时，
也显著提升 SIRT1的活性 [36]。此外，在肾小球系
膜细胞，AMPK激活剂 AICAR和二甲双胍在激活
AMPK同时还增加SIRT1的蛋白含量 [37]。与此一致，
在小鼠 RAW264.7细胞，AICAR处理可明显增强
SIRT1的含量，过表达持续激活突变型 AMPK也显
著提升 SIRT1含量 [6]。这些资料表明，AMPK可激
活 SIRT1，而 SIRT1可通过改变转录因子等的乙酰
化修饰状态而发挥抗炎作用。
也有研究表明，AMPK的抗炎效应依赖于
SIRT1。在巨噬细胞中，过表达持续激活突变型
AMPK可明显增强 SIRT1的表达及其活性，这一效
应伴随有 NF-κB乙酰化水平、转录活性及促炎基因
表达的降低；SIRT1而非 AMPK才具有蛋白质去乙
酰化酶活性，干扰 SIRT1表达后，持续激活突变型
AMPK丧失抑制 NF-κB乙酰化水平及其转录活性
的作用 [6]。此外，AMPK激活剂可显著抑制高脂饮
食诱导的 TNF-α、IL-β、IL-6等的表达，但在敲除
髓系细胞 SIRT1的小鼠，AMPK激活剂对这些促炎
基因的表达不再具有抑制作用 [38]。这些资料提示
AMPK对炎症反应的抑制效应是由 SIRT1介导的。
3.2　AMPK增强SIRT1的机制
SIRT1发挥去乙酰化酶活性需要其辅因子
NAD+的参与，NAD+含量的升高可明显刺激 SIRT1
的活性。在催化蛋白质去乙酰化的反应中，NAD+
被代谢生成尼克酰胺 (nicotinamide, NAM)，NAM
可以竞争结合 SIRT1上的NAD+结合位点、抑制 SIRT1
活性 [39]。尼克酰胺磷酸核糖转移酶 (nicotina-mide
phosphoribosyltransferase, NAMPT)是 NAD+补救合
成途径的限速酶，可催化 NAM转化为尼克酰胺腺
嘌呤单核苷酸 (nicotinamide mononucleotide, NMN)，
后者可进一步转化为 NAD+[39]。AMPK激活后可明
显上调 NAMPT的表达，从而降低 SIRT1抑制因子
NAM的含量并提升其激活因子 NAD+的含量，从
而增强 SIRT1的活性 [40-41]。AMPK上调 NAMPT表
达的机制并不清楚，NAMPT基因调控序列包含
FOXO转录因子结合位点，而 AMPK可磷酸化并
激活 FOXO[42]，但这一机制是否介导了 AMPK对
NAMPT表达的上调作用需进一步的研究 (图 2)。
AMPK也可在不改变 NAD+浓度的情况下迅速
激活 SIRT1，这一效应与 DBCl (deleted in breast
cancer 1)有关 [43]。DBC1因最初被发现在乳腺癌组
织中表达缺失而被命名，现发现 DBC1在肝癌、肺
癌、结肠癌等多种癌细胞中都呈表达缺失状态，与
肿瘤的发生发展关系密切 [44]。DBC1可直接结合
SIRT1的催化区域，通过阻碍底物的结合而抑制
SIRT1的活性 [45-47]；而 AMPK激活后可促使 DBC1-
SIRT1复合体解离，从而解除了 DBC1对 SIRT1的
抑制作用，导致 SIRT1活性的增强 (图 2)[43]。
p53是重要的肿瘤抑制因子，与细胞增殖和凋
亡关系密切。p53敲除小鼠 SIRT1表达明显增强，
生命科学 第26卷366
A：NAMPT可催化NAM转化为NAD+，AMPK激活后可上调NAMPT的表达，这可降低SIRT1抑制因子NAM的含量并提升其
激活因子NAD+的含量和增强SIRT1的活性，这是AMPK激活SIRT1的主要机制。B：DBC1可结合SIRT1并抑制SIRT1的活性，
AMPK激活后可促使DBC1-SIRT1复合体的解离，通过解除DBC1对SIRT1的抑制作用而增强SIRT1的活性。C：AMPK还可
通过抑制NADPH氧化酶、降低活性氧生成而下调活性氧对p53表达的诱导作用，SIRT1也可催化p53上Lys382的去乙酰化，促
进p53的泛素化降解，这些可解除p53对SIRT1表达的抑制效应，促进SIRT1的表达；此外，AMPK可通过增强SIRT1活性间
接促进p53的降解、进而促进SIRT1表达。Ac：乙酰基；AMPK：腺苷酸活化蛋白激酶；DBCl：Deleted in breast cancer 1；
NAD+：尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸；NAM：尼克酰胺；NAMPT：尼克酰胺磷酸核糖转移酶；P：磷酸基；SIRT1：沉默信息
调节因子1。
图2 AMPK增强SIRT1机制
提示 p53对 SIRT1的表达有抑制效应 [48]。而 AMPK
可通过抑制 NADPH氧化酶，降低活性氧生成而下
调活性氧对 p53表达的诱导作用，这也可解除高糖
环境下 p53对 SIRT1表达的抑制，促进 SIRT1的表
达 [49-50]。此外，SIRT1可催化 p53上 Lys382的去乙
酰化，促进 p53的泛素化降解，解除 p53对 SIRT1
表达的抑制效应；AMPK则可通过增强 SIRT1活性
间接促进p53的降解，进而促进SIRT1表达 (图2)[51]。
4　结语
AMPK是对细胞能量代谢状态敏感的蛋白激
酶，可通过 SIRT1下调 NF-κB、AP-1、组蛋白等靶
点的乙酰化水平，从而下调转录因子活性，恢复染
色质致密构象，下调炎症相关基因表达，减轻炎症
损伤。目前的研究显示，糖尿病、肥胖等代谢紊乱
性疾病常伴有持续的轻度炎症状态 [52]，二甲双胍治
疗后，糖尿病患者血中炎症因子和 C反应蛋白水平
显著降低 [53-54]，提示二甲双胍在降糖的同时也可抑
制患者体内的炎症反应，这可能也是其防治糖尿病
并发症的药理机制。此外，二甲双胍还可有效减轻
小鼠非酒精性肝炎、博来霉素诱导的气道炎症以及
免疫性脑脊髓炎等炎症相关性疾病模型中的炎症反
应水平及组织损伤程度 [9,55-56]；更为特异的 AMPK
激活剂及一些天然化合物也可通过 AMPK抑制炎
症反应并减轻炎症损伤 [14,57]。虽然在炎症发生发展
过程中 AMPK-SIRT1 通路有怎样的变化规律，
AMPK、SIRT1的含量与活性在炎症相关性疾病中
有无异常，这些异常与炎症失控有无因果关联等问
题仍有待进一步研究，目前的资料已提示 AMPK
及其下游 SIRT1等介导的抗炎通路将有望成为抗炎
药物开发新靶点。
[参　考　文　献]
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