全 文 ：第27卷 第10期
2015年10月
Vol. 27, No. 10
Oct., 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)10-1255-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015174
收稿日期：2015-03-24；修回日期：2015-05-26
基金项目：国家自然科学基金项目(81270857)；广东
省自然科学基金项目(S2013010014832)；深圳市科技
计划项目(201402018)
*通信作者：E-mail: frli62@163.com；Tel: 13312966272
MicroRNAs调控干细胞的诱导与分化
蒋豆蔻1,2，李富荣1*
(1 暨南大学第二临床医学院(深圳市人民医院)干细胞与细胞治疗重点实验室，深圳 518020；
2 暨南大学医学院病理学与病理生理学系，广州 510632)
摘　要：干细胞根据其所处的发育阶段可分为胚胎干细胞 (embryonic stem cell, ESCs)和成体干细胞 (somatic
stem cell)，具有自我复制能力和多向分化潜能，因此，被认为可修复、重建组织器官。近年有大量研究致
力于诱导干细胞分化为各种成体细胞，但诱导过程繁琐与分化效率低下一直困扰着科研人员。MicroRNAs
(miRNAs)是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码 RNA，其大小长约 20~25个核苷酸。
研究表明 miRNA可通过抑制干细胞靶 mRNA序列的翻译或者降解靶 mRNA来调控干细胞的诱导与分化。
因此，调控 miRNAs的表达水平可影响分化过程。现就 miRNA调控干细胞向成体细胞分化的研究现状和
机制作一综述。
关键词：microRNAs；干细胞；诱导多能干细胞；分化
中图分类号：Q254；Q522 文献标志码：A
MicroRNAs regulate the induction and differentiation of stem cells
JIANG Dou-Kou1,2, LI Fu-Rong1*
(1 The Key Laboratory of Stem Cell and Cellular Therapy, The Second Clinical Medical College
(Shenzhen People’s Hospital) of Jinan University, Shenzhen 518020, China;
2 Department of Pathology and Pathophysiology, Jinan University, Guangzhou 510632, China)
Abstract: According to the developmental stage, stem cells with the capacity of self-renewal and multilineage
differentiation, can be divided into embryonic stem cells and somatic stem cells. It is generally considered that stem
cells can repair tissues and organs. In recent years, there is a large amount of research on inducing stem cells into all
kinds of somatic stem cells, but the researchers has been plagued by complicated induction process and low
differentiation efficiency. MicroRNAs (miRNAs) are 20~25 nucleotide (nt) endogenous small non-coding RNAs
that negatively regulate gene expression in eukaryote. Recent studies have shown that miRNA can repress the
translation of target mRNAs or degrade it to regulate the induction and differentiation of stem cells, thus regulating
the expression levels of miRNAs can affect the differentiation process. In this paper, the research status and
mechanism of miRNAs in somatic stem cells were reviewed.
Key words: microRNAs; stem cells; induced pluripotent stem cell; differentiation
MicroRNA (miRNA)是片段长度为 20~25 核苷
酸 (nt)的非编码单链 RNA分子，参与转录后基因
表达调控。microRNA的成熟经过以下阶段：初级
转录产物 (pri-miRNA)→前体miRNA (pre-miRNA)→
双链 miRNA→单链 miRNA。首先，在细胞核内，
具有发夹结构的 pri-miRNA被 RNaseIII-Drosha酶
和 DGCR8蛋白剪切加工成 pre-miRNA，pre-miRNA
有不完全配对茎环结构，长度为 70~90 nt。随后，
pre-miRNA通过质核转运蛋白 Exportin 5和 Ran-
GTP由细胞核转运至细胞质。在细胞质内，经过
Dicer酶的剪切加工，pre-miRNA被剪切成成熟的
生命科学 第27卷1256
双链 miRNA。随后双链解开，其中一条被降解，
而另一条则与RNA诱导的沉默复合物 (RISC)结合，
形成成熟的 miRNA，发挥转录后基因表达调控的
功能 [1]。通常，miRNA的 5端的 2~8个核苷酸序
列与靶基因的 3非编码区互补配对 [2]，但 miRNA
同样能与靶基因的 5非编码区互补配对。互补配对
后，miRNA可抑制 mRNA的翻译或者使 mRNA降
解 [1,3]，这取决于 miRNA与靶基因的互补程度，若
完全互补配对，则降解 mRNA；若不完全互补配对，
则抑制其翻译。
近年来发现，miRNA参与干细胞的转录后调
控，影响干细胞的分化和增殖，调控特异性 miRNA
的表达水平，可以诱导干细胞向特定组织细胞分化。
可以说，miRNA在某种程度上决定了干细胞的命
运 [4-5]，这为疾病的治疗提供了新技术与新思路，
有重要价值。本文就近几年 miRNA调控干细胞向
成体细胞分化方面的研究进展作一综述。
1　miRNA诱导干细胞向胰岛β细胞分化
2011年，Chen等 [6]首次发现，诱导人 ESCs
形成的胰岛素样细胞团中高表达 miR-186、miR-
199a和 miR-339。之后，Wei等 [7]用 DAmour报道
的五步法方案在体外经历 24 d模仿人类胰腺的发
育，检测胰腺特异性相关的 miRNAs动态变化发现，
miR-34a的表达水平于第 6~8天降到最小值之后又
逐渐上升；miR-375和 miR-7的表达水平于分化第
4天开始升高，第 8天达到峰值；miR-146a持续下降，
至 12天降至最低值。这表明 miR-34a可能在形成胰
腺祖细胞过程中发挥重要作用，miR-146a、miR-7、
miR-375可能作用于形成胰岛素分泌细胞的过程。
miR-375可利用蛋白激酶 A通路限制 RNA聚合酶
Ⅱ与 miR-375启动子的结合 [8-10]，胰腺发育过程中
的两个重要的转录因子 Pdx1和 NeuroD1也可共同
作用于 miR-375调节其表达 [11]，以此调节胰岛 β细
胞的功能。于是，Lahmy等 [12]在没有其他调节因
子的作用下，将携带 miR-375的慢病毒载体转染人
ESCs形成拟胚体，并诱导其向分泌胰岛素的 β样
细胞分化。形态学显示形成了与成熟胰岛样团簇
类似的小芽样聚集，双硫腙染色呈猩红色；免疫
荧光染色显示抗胰岛素抗体、抗 C肽抗体阳性；
定量 PCR显示分化中晚期 (14~21 d)与未分化细胞
相关的 Foxa2、Oct4基因低表达，β细胞相关基因
HNF4α、Pdx1、Nkx6.1、Pax6高表达，晚期 (21 d)
胰岛素和 Glut2的高表达说明成熟的胰岛素分泌细
胞形成，21 d时在 25 mmol/L高浓度刺激下胰岛素
分泌量为 (52.23 ± 7.15) μIU/mL。次年，Lahmy等 [13]
又首次成功诱导 hiPSCs分化为葡萄糖反应型、胰
岛素分泌型的胰岛 β细胞。他们将携带 miR-375前
体序列的慢病毒载体转染 hiPSCs，48 h后绿色免疫
荧光染色发现转导效率约为 80%，第 21天时，在
20 mmol/L浓度葡萄糖刺激下，其胰岛素分泌量达
到峰值 (3.21 ± 0.31) ng/106，并且甲苯磺丁脲和卡巴
胆碱可促进其分泌胰岛素，而硝苯地平会抑制其分
泌，说明诱导产生的胰岛 β细胞调节胰岛素的释放
的信号通路与生理性信号通路一致。2014年，
Shaer等 [14]在无生长因子作用下，将 miR-186和
miR-375分别通过化学转染 hiPSCs，流式细胞术检
测 24 h后转染效率为 29.44%，定量 PCR检测 miR-
186和 miR-375的表达水平分别增长到 107倍和 109
倍，转染后 3天形成胰岛素样细胞。而用细胞因子
诱导的实验组，在第 31天才形成胰岛素样细胞。
在 16.7 mmol/L高浓度葡萄糖刺激下，转染 miR-
186、转染 miR-375和细胞因子诱导的实验组胰岛
素分泌量分别为 11.3 μIU/mL、12.16 μIU/mL和 390.9
μIU/mL。由此可见，用 miR-186和 miR-375诱导
产生胰岛素样细胞比用生长因素诱导更加快捷，但
面临胰岛素分泌量过低的问题。随后，Shaer等 [15]
又将 miR-375通过化学转染人类胎盘基蜕膜的
MSCs，转染后 24 h， miR-375的表达水平增加到
3 981.23倍，96 h内转染效率达到峰值 49.16%；第
6天，细胞形态学呈胰岛细胞样改变；第 4~7天，
胰腺特异性转录因子出现高表达，在 16.7 mmol/L
高浓度葡萄糖刺激下，胰岛素分泌量最高达 (39.57 ±
0.51) μIU/mL。
以上研究均能较快捷地产生胰岛素分泌细胞，
为糖尿病的治疗提供了前景，但是整体分化效率低
下和胰岛素分泌量不足，以及分化过程中宿主基因
畸变和突变的问题仍然棘手。
2　miRNA诱导干细胞向成骨及成软骨细胞分化
2.1　诱导干细胞向成软骨细胞分化
2011年，Yang等 [16]用转化生长因子β3 (transforming
growth factor-β 3, TGF-β3)诱导MSCs向成软骨细胞
分化，定量 PCR显示分化过程中 miR-145表达水
平逐渐降低。将 miR-145前体转染 MSCs使 miR-
145过表达后，成软骨形成标记物 Col2a1、Agc1、
COMP、Col9a2和 Col11a1表达水平降低，Sox9蛋
白表达降低。生物信息学分析预测 Sox9基因可能
蒋豆蔻，等：MicroRNAs调控干细胞的诱导与分化第10期 1257
为 miR-145的靶基因，且 Sox9在调节软骨形成过
程中起到重要作用 [17-18]。为了进一步证实预测，将
Sox9基因克隆至荧光素酶报告基因载体，与 miR-
145前体共转染人胚肾 293细胞株，荧光素酶报告
基因检测显示荧光素酶表达显著降低，说明 Sox9
是 miR-145的靶基因。同样地，Lee等 [19]通过微球
培养法将人骨髓MSCs诱导分化为软骨细胞，用微
阵列分析显示 miR-495表达水平降低，之后他们运
用与 Yang等 [16]相似的方案证实 Sox9基因为 miR-
495的靶基因。随后，Guerit等 [20]发现，成软骨分
化的过程中 miR-29a的表达水平逐渐降低，与此同
时，成软骨特异性表达的转录物蛋白多聚糖 (ACAN)
和 II型胶原蛋白表达水平升高。将 miR-29a前体通
过脂质体转染 MSCs，ACAN、II型胶原蛋白和
Sox9表达水平降低，说明 miR-29a可抑制软骨分化。
根据生物信息分析预测做进一步机制研究，克隆
FOXO3A至荧光素酶报告基因载体证实，FOXO3A
是 miR-29a的靶基因。
2.2　诱导干细胞向成骨细胞分化
2014年，Xie等 [21]在诱导 MSCs成骨分化过
程中转染 miR-31，定量 PCR显示成骨特异性基因
Runx2、BSP、Ocn、Osx表达量减少了 50%以上，
而转染了 miR-31抑制物的实验组则增加了 1.5倍，
说明 miR-31抑制成骨分化。荧光素酶报告基因检
测显示 SATB2 为 miR-31 的靶基因，将过表达
SATB2的质粒转染MSCs，发现与成骨特异性相关
的基因表达增加了 150%，而敲除 SATB2的实验组
相关基因表达降低了 50%，证实 SATB2为 miR-31
的靶基因。2014年，Cheung等 [22]发现胎儿股骨的
骨干部位成软骨基因高表达，骨骺部位成骨基因高
表达，且经微阵列分析显示不同部位表达不同的
microRNA：miR-146a-5p、miR-301b、miR-138 在
骨骺高表达，miR-143、miR146a、miR-34a、miR-
145在骨干高表达。Cheung等根据 Baek等 [23]和
Mirmalek-Sani等 [24]的报道，研究了 miR-146a的机
制，推测 SMAD2、SMAD3可能为 miR-146a的靶
基因。于是，他们将 miR-146a的模拟物经化学试
剂瞬时转染骨骺细胞后发现，miR-146a使 SMAD3
和 SMAD2表达水平分别下降了 65%和 35%，证实
了预测。
3　miRNA诱导干细胞向心血管系统分化
3.1　诱导干细胞向血管内皮细胞分化
Kane等 [25]和Wang等 [26]在诱导人类 ESCs以
及 hiPSCs分化为血管内皮细胞的过程中，监测
miRNAs动态表达变化发现，与血管生成相关的
miRNAs， 如 miR-let-7b、miR-7f、miR-27b、miR-
100、miR-125a-5p、miR-126、 miR-130a、miR-
133a、miR-133b、miR-137、miR-149、miR-181a、
miR-210、miR-296和 miR-296-5p表达水平增高，
而与血管抑制相关的 miRNAs，如 miR-20a、miR-
20b、miR-221 和 miR-222 则 降 低。2013 年，van
Mil等 [27]报道在人类心肌祖细胞成血管分化的过程
中，定量 PCR监测显示 miR-1表达水平显著增高。
将 3 nmol/L、30 nmol/L、100 nmol/L等 3种浓度的
miR-1转染 hCMPCs后，血管生成呈现出浓度依赖
性，血管长度增加 1.5倍，管径大小增加 3.5倍；当
浓度为 30 nmol/L时，内皮细胞特异性表达的 KDR/
VEGFR-2和血管平滑肌细胞特异性表达的 αSMA较
未转染 miR-1的对照组分别增加 20倍和 10倍，说
明 miR-1可促进血管的形成。因 Spred1可负调节血
管的生成 [28-29]，荧光素酶报告基因检测证实 Spred1
基因是 miR-1的靶基因。Luo等 [30]等利用微阵列分
析发现，miR-200C和 miR-150在干细胞分化为内皮
细胞过程中表达上调。miR-200C和 miR-150前体序
列转染 ESCs后，可上调内皮细胞特异性基因 vWF、
VEGFR2、CD144、CD146的表达水平和血管内皮
细胞的 CD146阳性细胞数量 [31-32]；但将 miR-200C
和 miR-150前体序列转染分化完全的内皮细胞，发
现其对内皮细胞的增殖无明显作用。荧光素酶报告
检测证实，ZEB1基因为 miR-200C和 miR-150的靶
基因。之后，他们建立体外鸡胚模型，转染 miR-
200C、miR-150后进一步说明 miR-200C、miR-150
在血管形成中发挥重要作用。Bernardini等 [33]在胶
原蛋白 IV和血管内皮生成因子 (VEGF)作用下诱
导 iPSCs分化为内皮细胞系，分化过程中 miR-21
呈现高表达。将 miR-21转染 iPSCs，过表达的
miR-21可促进管腔样结构的形成，酶联免疫吸附反
应发现 TGF-β2表达上调，并且经 TGF-β2处理后
的 iPSCs，官腔形成能力提高。因为 TGF-β2/
SMAD3通路可调节 TGF-β依赖的内皮细胞的分化，
SMAD3是 TGF-β2的下游效应分子 [34-35]，在使用
SMAD3拮抗剂后发现，无论 TGF-β2是否存在，
血管内皮钙黏蛋白表达均显著降低，说明 TGF-β2
和 SMAD3通路可能共同作用于 VEGF的分泌，影
响内皮细胞系的分化。据Wang等 [36]和 Zhao等 [37]
报道，子痫前期患者蜕膜来源的 MSCs (decidua-
derived MSCs, dMSCs)中高表达miR-494。Chen等 [38]
生命科学 第27卷1258
将 miR-494模拟物化学转染 dMSCs后发现，dMSCs
的生长受到抑制，处于 G1期的细胞减少，处于
S 期的增加，与细胞周期相关的基因 CDK6和
CCND1表达水平显著降低。细胞迁移试验和管腔
形成试验发现，过表达的 miR-494通过抑制血管内
皮生长因子分泌从而抑制 dMSCs的迁移和毛细血
管的形成。
3.2　诱导干细胞向心肌细胞分化
Cai等 [39]在诱导MSCs向心肌细胞分化时发现
miR-124显著降低。模拟心脏微环境的体外实验发
现，转染了 miR-124的MSCs在向成血管分化的过
程中，心钠肽、脑钠肽和钾离子通道蛋白 KCNJ1、
KCND2、KCND3、KCNA5表达水平受到抑制，说
明 miR-124不仅调控心肌特异性蛋白的表达，还影
响其电生理学特性。通过生物信息学分析预测
STAT3 为 miR-124 的 靶 基 因， 且 STAT3 基 因 在
MSCs的自我更新、转分化和旁分泌效应中发挥了
重要的作用 [40-41]。通过荧光素酶报告基因检测证实，
STAT3基因为 miR-124的靶位点，miR-124能显著
抑制 STAT3基因的表达。
4　miRNA诱导干细胞向神经细胞分化
2011年，Jing等 [42]将 miR-9通过慢病毒载体
转染骨髓 MSCs，转染 96 h后病毒感染效率达到
80%左右，将转染后的干细胞置于含 β-羟基乙醇
的培养基中诱导其分化为神经细胞。转染后神经细
胞特异性标记物微管结合蛋白 2 (MAP-2)的表达水
平明显增加，Notch-1的表达水平明显下降。因
Notch信号通路参与 MSCs向神经细胞的分化，
Notch-1是该信号通路的重要组成部分，提示 miR-9
可能通过Notch通路调控神经元的分化 [43]。2012年，
Han等 [44]同样将 miR-9转染MSCs，最优转染效率
为 50%。过表达的 miR-9使锌指蛋白 521表达水平
下降，因锌指蛋白 521可有效促进 ESCs向神经元
的分化 [45]，构建荧光素酶报告质粒后证实 miR-9可
通过调节锌指蛋白 521的表达促进干细胞向神经细
胞分化。miR-125b在成熟的神经元中高表达，在胶
质细胞中低表达。于是 Wu等 [48]用 β-硫基乙醇
(BME)诱导骨髓MSCs分化为神经元样细胞，并转
染 miR-125b模拟物 [46-47]。转染后细胞体收缩并呈
多边形样改变，神经突形成局部的网状结构。转染
第 6天定量 PCR显示，神经细胞标记物 b3 tubulin、
MAP-2、NF、NSE、GFAP和 Nestin的表达量升高，
但在缺乏 BME的条件下，miR-125b无法顺利诱导
分化，因此，miR-125b的靶基因不是该分化过程的
启动基因。Wang等 [49]指出，MSCs分化为神经元后，
miR-128的表达水平仅为分化前的 0.07倍。于是，
Wu等 [50]用表皮生长因子 (EGF)和碱性成纤维细胞
生长因子 (bFGF)诱导MSCs向神经元样细胞分化，
并从形态学变化、神经元特异性标志物表达量方面
证实，下调 miR-128的表达可诱导分化，并且 miR-
128与 Wnt3a基因表达水平负相关。因为在MSCs
向神经元分化的过程中，涉及到 Wnt信号通路的参
与，构建含 Wnt3a基因的荧光素酶报告基因载体证
实了 Wnt3a基因为 miR-128的靶基因 [51]。2015年，
Mondanizadeh等 [52]在用两步法诱导脂肪细胞来源的
MSCs分化为神经元细胞时发现 miR-124表达水平
增高，并通过双荧光素酶报告检测分析证实 Sp1为
miR-124的靶基因。Zou等 [53]首次报道了 miR-124
的体内试验，将 miR-124通过慢病毒载体转染骨髓
MSCs后，缺氧无糖损伤诱导细胞凋亡，转染了
miR-124的实验组细胞凋亡率为 (5±1)%，远低于对
照组 (35±4)%的凋亡率。构建小鼠脊髓损伤模型，
并在损伤的 30 min内将 miR-124移植入损伤区域，
6 d后发现损伤区域大量细胞神经元标志物神经微
丝蛋白 -200 (neurofilament-200, NF-200)免疫反应性
呈阳性。脊髓损伤后的 6 周内，Basso-Beattie-
Bresnahan运动功能评定脊髓损伤小鼠后肢运动功
能显著提高。
5　展望
综上所述，不同干细胞表达特异性的 miRNA，
特异性的 miRNA可调控干细胞的分化，提高分化
效率。通过 miRNA诱导干细胞的定向分化，使其
分化为所需组织的成体细胞，从而替代功能缺失的
细胞，为临床上许多疾病的治疗提供了新选择。伴
随着 miRNA在干细胞领域中的研究，miRNA的功
能及机制得到了更深的阐述。如前所述，miRNA
在胰腺、心肌、神经、成骨、成软骨细胞的分化过
程中，都扮演着重要的作用。通过调控诱导过程中
特异性 miRNA的表达水平从而干预相应的靶基因，
影响分化进程。然而，还有很多问题困扰着研究人
员，比如干细胞体外诱导过程繁琐、耗费昂贵，分
化后效率低、成熟度差，有成瘤性风险，体内实验
还需要进一步探索研究，这些问题都困扰临床应用，
需要进一步阐明 miRNA对干细胞调控的机制，攻
克一些技术难关。尽管如此，这项研究为临床疾病
的治疗提供了新思路和策略，相信它会带来广阔的
蒋豆蔻，等：MicroRNAs调控干细胞的诱导与分化第10期 1259
前景。
[参　考　文　献]
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