全 文 ：第25卷 第1期
2013年1月
Vol. 25, No. 1
Jan., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)01-0001-07
收稿日期：2012-06-29
基金项目：国家自然科学基金重点项目(30630042,
30825026)
*通信作者：E-mail: xialx@izo.ac.cn; chendh@izo.ac.cn
mRNA翻译水平调控参与果蝇生殖干细胞
不对称分裂的机制研究
夏来新*，陈大华*
(中国科学院动物研究所，计划生育生殖生物学国家重点实验室，北京 100101)
摘　要： 生殖干细胞是唯一能够将遗传物质传给下一代的成体干细胞。果蝇的雌性生殖干细胞是一个非常
成熟的用来研究干细胞自身不对称分裂的系统，来自微环境的信号控制其增殖和分化。果蝇的生殖干细胞
受到转录水平、转录后水平、mRNA翻译水平和蛋白质水平的精确调控，多年来的研究表明很多翻译相关
的 RNA结合蛋白的突变都会导致果蝇的生殖干细胞提前分化或者不分化。综述了 mRNA翻译水平调控与
果蝇生殖干细胞命运决定的关系，特别是该领域近年来的一些重大进展，并讨论了翻译水平调控参与果蝇
生殖干细胞命运决定的可能具体分子机制。
关键词：生殖干细胞；翻译水平调控；不对称分离；果蝇
中图分类号：Q132.1　　文献标志码：A
Translational control in Drosophila female germline stem cell asymmetric
division
XIA Lai-Xin*, CHEN Da-Hua*
(State Key Laboratory of Reproductive Biology, Institute of Zoology,
Chinese Academy of Science, Beijing 100101, China)
Abstract: Germline stem cells have the sole character of transmitting their genetic information to the next
generation. Drosophila female germline stem cells are a very powerful and sophisticated system to study stem cell
asymmetric division behavior, which is controlled by the niche signal. These stem cells are regulated at many
different levels including transcriptional level, post-transcriptional level, translational level and protein level. The
study from the last two decades shows that many RNA binding proteins mutants in Drosophila have either germline
stem cell loss or over-proliferation phenotypes. Here, this review tried to summarize the relationship between
translational control and germline stem cell fate determination, especially focused on recent progresses in the field.
And we also discuss the probable molecular detailed mechanisms involved in the process.
Key words: germline stem cell; translation control; asymmetric division; Drosophila
人体含有 200多种类型的细胞，它们以多种方
式组合在一起，形成各种不同的组织与器官，产生
各种不同的生理功能。然而这些细胞又是从哪里来
的，从什么时候产生的呢？研究表明，在多细胞的
后生动物体内存在干细胞，干细胞是生物体内少数
处于无限增殖、未分化或低分化状态并具有多种或
一种分化潜能的细胞群。干细胞直接参与组织的更
新，能以不对称分裂的方式产生分化的功能子细胞
和其自身 [1]。
繁殖是生命的本能，为了在交配期能够源源不
断地产生配子，生殖系统中通常存在干细胞。由于
∙ 基金动态 ∙
生命科学 第25卷2
果蝇作为遗传发育研究模式物种的优势条件，果蝇
雌性生殖干细胞是一个目前研究的比较清楚的生殖
干细胞系统 [2-6]。雌果蝇含有一对卵巢，每个卵巢
又由大约 16个独立的卵巢管构成。在每个卵巢管
的前末端有一个称为 germarium的结构，在 germ-
arium的顶部含有 2~3个干细胞。前端的末端细胞
(terminal filament, TF)和帽细胞 (cap cell, Cpc)构成
干细胞生存的微环境 (niche)。微环境通过分泌
BMP配体来控制干细胞的自我维持和更新。干细
胞通过不对称分裂产生分化的子细胞 (cystblast)，
随后分化的子细胞经过四轮的有丝分裂，形成一个
16细胞的合胞体，该合胞体中心的一个细胞最终会
被选择成为卵母细胞，完成减数分裂，成为成熟的
配子 (图 1)。
来自 niche的 BMP (Dpp、Gbb)信号分子通过
抑制分化因子 Bam在干细胞中的表达，来维持干
细胞的不对称分裂 [7-10]。在干细胞中，BMP结合到
I型受体 Tkv和 II型受体 Punt上，活化的 Tkv磷酸
化 R-SMAD (Mad)，磷酸化的 Mad与 Medea一起
形成复合物，然后该复合物进入细胞核，结合到
bam silencer上，结果导致了 bam的转录被抑制。
而在分化的子细胞中，因为 BMP信号强度减弱，
bam的转录被激活，结果分化因子 Bam大量表达，
从而引导子细胞分化，最终形成配子 [11-12]。
除了 BMP/Dpp信号分子参与果蝇雌性生殖干
细胞的自我维持和更新外，还有很多其他的因子也
参与了这一过程。其中一大类参与了 mRNA翻译
水平调控的基因和信号通路备受瞩目，它们是
microRNA信号通路、Nos/Pum复合体、Bam/Bgcn
复合体以及与Mei-P26/Brat相关的信号通路。翻译
水平的调控有利于在更精细的时空点和细胞发育的
特定阶段控制基因的表达，进而决定细胞的行为。
本文将对这些翻译水平调控决定果蝇生殖干细胞的
维持和分化的分子机制做一总结。
1　microRNAs (miRNAs)信号通路参与了果蝇
生殖干细胞的维持与分化
miRNAs是一类小分子非编码 RNA，其前体
通过 Dicer蛋白的剪切，最终形成能够被 Argo-
naute (Ago)结合的双链 RNA，长度一般是 18~25
个碱基。最终通过碱基配对靶向互补的mRNA序列，
抑制靶 mRNA翻译起始或延伸，从而产生翻译水
平的沉默 [13-14]。
果蝇中参与 miRNA途径的重要成员 Dicer1、
Loquacious (Loqs)、Ago1等蛋白均已被分离鉴定，
并且都以内源的方式参与了果蝇雌性生殖干细胞的
维持与分化 [15-17]。Loqs是一个 RNA双链结合蛋白，
是 TRBP蛋白在果蝇中的同源物，其主要生化功能
是将 miRNAs的前体 pre-miRNAs剪切加工成成熟
的 miRNAs。已有报道表明，Loqs突变体的雌性果
蝇繁殖能力降低，进一步检查发现生成配子的雌性
生殖干细胞减少，甚至完全丢失。不同来源的 Loqs
突变体都有类似的表型，这进一步排除了遗传背景
的可能，表明的确是由于 Loqs的突变引起了生殖
不同的细胞类型对应不同的形状或颜色。TF和Cap cells构成生殖干细胞生存的微环境，它们分泌Dpp维持生殖干细胞的自我
更新。
图1　果蝇germarium的结构示意图
夏来新，等：mRNA翻译水平调控参与果蝇生殖干细胞不对称分裂的机制研究第1期 3
干细胞自我维持和更新的缺陷 [16]。本课题组使用基
因打靶技术，获得了编码区完全缺失的突变体，该
突变体的果蝇是致死的。使用 FLP/FRT体细胞重组
技术，获得 Loqs在干细胞中特异性缺失的干细胞
克隆。随着时间的推移，对照野生型的干细胞克隆
仍然存在，而Loqs突变体的干细胞克隆却迅速消失。
这表明 Loqs是作为干细胞的一个内源因子参与了
其维持和更新。
Dicer1也是一个进化中高度保守的 RNA双链
结合蛋白，它是将 miRNAs的前体 pre-miRNAs剪
切加工成成熟的 miRNAs的核心内切酶。缺失了
Dicer1的果蝇，其雌性生殖干细胞也会出现自我维
持和更新的缺陷，不过它的突变体的干细胞克隆相
比 Loqs突变体的干细胞克隆丢失得慢一些。这可
能是由于突变体并没有完全缺失功能，或者是由于
Dicer2可能会部分弥补 Dicer1的功能。因此 Dicer1
也是作为一个关键的内源因子参与了果蝇生殖干细
胞的自我维持和更新。
Ago1是 RISC (RNA-induced silencing complex)
复合物中的关键酶组分 [13]，它包含两个关键的结构
域 : PIWI和 PAZ。PAZ结构域识别 miRNA 3端的
两个突出碱基，而 PIWI结构域则指导 miRNA识
别靶 mRNA，然后进一步造成翻译的沉默。使用干
细胞克隆技术表明，缺失了 Ago1的雌性生殖干细
胞不能自我维持和更新 [17]。而在生殖细胞中超表达
Ago1则会引起干细胞增多的表型，这进一步表明
了 Ago1在维持干细胞命运决定中的关键作用 [17]。
尽管从 miRNA的生成到发挥功能的重要核心蛋白
都对果蝇生殖干细胞的维持与分化有重要作用，但
是相关的功能性的 miRNA却还有待鉴定。
miRNA途径不仅以内源的方式直接参与了干细
胞的增殖与更新，而且还以外源的方式在微环境中
发挥功能，通过微环境间接控制干细胞的命运 [18-19]。
dFMR1是人类脆性 X染色体综合征致病基因在果
蝇中的同源物，是一个 RNA结合蛋白，而且与
miRNA的核心组分Ago1存在物理上的相互作用 [20]。
通过 dFMR1的突变体和内源的干细胞克隆分析表
明：尽管 dFMR1的突变体有干细胞丢失的表型，
但是其内源的干细胞克隆却能正常自我更新和维
持，这表明 dFMR1主要是通过外源途径来影响干
细胞的命运 [19]。进一步以 dFMR1为诱饵，纯化与
其相互作用的小分子 RNA，结果发现一个小分子
bantam能够和 dFMR1发生相互作用。深入的表型
分析表明，bantam的突变体也有类似 dFMR1突变
体的表型即干细胞缓慢丢失。同时该表型不能被干
细胞中表达 bantam所挽救，这说明 bantam也是在
微环境中发挥功能来维持生殖干细胞的功能。而且
bantam和 dFMR1存在剂量上的遗传相互作用，这
进一步表明 dFMR1和 bantam共同存在于微环境细
胞中，作为一个复合体来调控生殖干细胞的维持与
更新。
2　Nos/Pum复合体参与果蝇生殖干细胞的维
持与分化
Nanos(Nos)是一个进化上保守的，含锌指结构
的 RNA结合蛋白 [21]。在果蝇的受精卵中 Nanos的
mRNA 定位于受精卵的后端，沿着前后轴的方向形
成了蛋白的浓度梯度，该浓度梯度决定了果蝇后
部的模式形成 [22]。同时亦有证据表明 Nanos和
Pumilio (Pum)位于一共同的复合体中，通过抑制转
录因子 hunchback的翻译，从而维持后部的发育 [22]。
因为 Nos/Pum在果蝇的雌性生殖干细胞中也有表
达，所以检查了 Nos和 Pum的突变体在生殖干细
胞中的表型。结果发现缺失了 Nos或 Pum蛋白，
雌性生殖干细胞的自我维持和更新机制就被破坏，
造成干细胞的普遍丢失 [23]。有趣的是 Nos突变体
和 Pum突变体的表型还不完全一样，Nos突变体首
先出现的是后端分化细胞的减少，然后再逐渐扩展
到前端的干细胞丢失。而 Pum突变体则相反，首
先从前端的干细胞开始丢失，慢慢地引起整个生殖
细胞系的枯竭。这可能是由于不同的突变体的性质
引起的，但更可能是在生殖干细胞中 Nos和 Pum
除了作为一个复合体发挥功能外，还有自己独特的
功能，然而这些都有待证实 [23]。更详细的细胞克隆
分析则表明，Nos主要是作为一个翻译抑制因子在
干细胞和原始生殖细胞中抑制干细胞的分化，从而
使得干细胞的干性得以维持，然而其具体的靶
mRNA仍然有待鉴定 [24]。
为了确定 Nos和 Pum在调控干细胞维持和分
化网络中的节点位置，进一步分析了 Pum和已知
的干细胞命运调控因子 Bam与 Piwi间的遗传相互
作用 [25-26]。发现 Pum和 Bam的双突变体仍然表现
干细胞丢失的表型，这说明 Pum通过一条平行的
不依赖 Bam的信号通路来发挥作用，而且在干细
胞中 Pum的主要功能是抑制分化因子的翻译，而
在分化的祖细胞中 Bam则主要是促进这些分化因
子的翻译 [25]。
另外，近来还发现 Pum可以抑制促分化因子
生命科学 第25卷4
Brat mRNA在干细胞中的表达。因为 Pum只在前
端的干细胞中高表达，所以 Brat在干细胞中的表达
缺失，而在分化细胞中的表达增高，因而促进了干
细胞的不对称分裂 [27]。
3　Bam/Bgcn复合物参与了果蝇生殖干细胞的
维持与分化
Bam是果蝇雌性生殖干细胞系统中控制分化
的主基因，当生殖细胞中缺乏 Bam的时候，生殖
干细胞就完全不能分化，结果形成巨大的生殖系肿
瘤 [28]；而当在干细胞中异位表达 Bam，则会造成
干细胞快速的丢失 [29]。Bgcn是一个 RNA 解旋酶 ,
含 ATP依赖的 DEAH结构域，Bgcn的突变体含有
类似 Bam突变体的表型，即巨大的生殖系肿瘤，
而且在 Bgcn突变体的背景下，Bam异位表达的表
型也会消失，这表明 Bgcn位于 Bam的下游，或者
和 Bam处于同一个复合物中。进一步的分析表明
Bgcn和Bam还存在剂量上敏感的遗传相互作用 [30]，
同时免疫共沉淀实验也表明，Bgcn和 Bam的确处
在同一物理复合物中 [31]。尽管 bam基因控制着干
细胞的分化，但是 Bam蛋白的生化功能却一直未
能确定，最近，刚鉴定出 nanos的 mRNA可能是
Bam的靶标 [31]。在野生型的卵巢管中，Nanos和
Bam的表达呈完全互补的模式，Bam的表达局限于
从分化的祖细胞到 8细胞的胚囊这一阶段；而
Nanos正好相反，它只表达于最前端的干细胞和后
面分化的16细胞的胚囊。而在bam突变体的背景下，
Nanos的表达却扩展到所有的生殖细胞，这强烈的
暗示 Nanos位于 Bam的下游，其表达受控于 Bam。
同时还发现，Nanos的 3端非翻译区前 100 bp控制
其表达模式，将这 100 bp的调控区删除后，Nanos
在卵巢管中的表达就扩展到所有的生殖细胞，不再
受控于 Bam的表达 [31]。
非常有趣的是，Bam编码基因自身的转录亦受
控于其所处的微环境。2003年，陈大华首先成功地
从 bam启动子包括 5’非翻译区中筛选到 18 bp的
bam沉默子，该沉默子包含转录因子Mad和Medea
的结合位点。而 Mad和 Medea则是果蝇中 BMP/
Dpp信号通路的核心效应因子，这样 Bam沉默子
就可以响应来自微环境的 Dpp信号强度，造成 Bam
在干细胞中的沉默，祖细胞中的激活 [7, 9, 32]。这项
关于干细胞与其微环境相互作用的经典工作已经被
写入 J.D. Watson主编的分子生物学教材 《基因的分
子生物学》(第 6版 )。
4　Trim-NHL蛋白参与果蝇生殖干细胞的维持
与分化
Trim-NHL蛋白包含一个 RING结构域 (有时
无 )，一个 B-box结构域，一个 coiled-coil结构域 (统
称 Trim结构域 )和一个 C端的 NHL结构域 [33]。
Trim-NHL蛋白从线虫到果蝇到人都高度保守，广
泛参与了 RNA代谢的调控 [33-35]。果蝇含有两个
Trim-NHL蛋白 Brat和Mei-P26，结构上基本相同，
除了Mei-P26比 Brat多一个 RING结构域 [33]。Brat
和Mei-P26都参与了果蝇雌性生殖干细胞的维持和
分化 [27, 35-36]。
Brat突变体的卵巢管含有过多的干细胞，通常
野生型的卵巢管仅有 2~3个 p-MAD染色阳性的细
胞，而在 Brat突变体中，却含有 5~6个 p-MAD染
色阳性的干细胞，超表达 Brat则会引起干细胞的丢
失。这表明 Brat参与了干细胞的分化。同时检查
Dpp信号在干细胞中的报告基因 Dad-lacZ，发现
Dad-lacZ的表达也有上调。结合 p-MAD表达的增
强，这暗示 Brat可能是通过下调 Dpp信号强度来
促进干细胞的不对称分裂。进一步分析 Brat的靶基
因，发现 Brat作为一个翻译抑制因子通过Mad的 3
非翻译区抑制Mad mRNA的翻译表达 [27]。
Mei-P26是果蝇中的另外一个 Trim-NHL蛋白，
它含有 RING结构域。一般含 RING结构域的蛋白
是典型的 E3泛素连接酶，Mei-P26在哺乳动物中
的同源物 Trim32已被证明含 E3泛素连接酶活性，
而且其连接酶活性是神经元分化所必需的 [34, 37]。已
证明Mei-P26与 RISC复合物中的关键酶组分 Ago1
存在物理上的相互作用，抑制 microRNA的生成。
Mei-P26的突变体表现出卵巢 microRNA总量减少，
同时呈现生殖细胞肿瘤的表型，并且不能被异位表
达Bam所抑制，这表明Mei-P26位于Bam的下游 [35]。
Mei-P26的细胞克隆分析表明，缺失了Mei-P26
的干细胞克隆不能自我维持，会很快分化，这表明
Mei-P26具有维持干细胞的功能 [36]。进一步的分析
表明，促分化因子 Orb mRNA的 3端非翻译区包
含Mei-P26的结合位点，Mei-P26可以抑制 Orb的
mRNA表达。Mei-P26的突变体干细胞不能自我维
持，同时分化的祖细胞亦不能正常分化，这样祖细
胞就会大量扩增，结果就会表现出生殖细胞肿瘤的
表型。这表明Mei-P26在干细胞和分化的祖细胞中
具有完全不同的类似于双向分子开关的功能，然而
其在祖细胞中的靶分子仍然有待确定 [36]。
夏来新，等：mRNA翻译水平调控参与果蝇生殖干细胞不对称分裂的机制研究第1期 5
5　讨论和展望
遗传学和生物化学一直是现代分子生物学的
两大支柱，前者的主要研究对象是遗传物质脱氧核
糖核酸 DNA，而生物化学的传统则一直是研究蛋
白质、酶等的化学和结构性质。作为遗传信息从
DNA到蛋白质的中间体 RNA，其相关的研究相
对要滞后一些，然而最近 30年从 RNA的剪接到
microRNA的发现，都表明 RNA水平的调控对生命
的维持和进化起着非常重要的作用 [38-39]。
干细胞是成体内少数可以保持长期增殖的细胞
群，其自身的增殖与分化受到内源和外源各种因素
的综合调控。与干细胞命运决定相关基因的表达，
在转录、转录后、翻译和蛋白质水平受到精确严密
的控制 [10-11]。而 mRNA翻译水平的调控在果蝇生
殖干细胞的不对称分裂行为中发挥着非常重要的作
用。从目前揭示的情况来看，microRNAs (miRNAs)
信号通路、Nos/Pum复合体、Bam/Bgcn复合物和
Trim-NHL蛋白是相对独立地在干细胞或分化的祖
细胞中发挥功能，而且它们的主要靶点都集中于
mRNA的 3端非翻译区，对靶 mRNA的翻译起负
调控作用 (图 2)。
真核生物 mRNA翻译水平的调控存在如下几
个调控点：(1)模板 RNA的稳定性；(2)翻译起始
的调控；(3)翻译延伸的调控 [40- 41]。目前的证据表明，
这三个主要的调控点在干细胞 mRNA的调控中都
发挥着重要的作用。然而具体机制却揭示的很少，
生殖干细胞GSC中主要存在Pum:Nos复合物、miRNA信号通路和Mei-P26相关的复合物，它们通过抑制分化相关mRNA表达
来控制干细胞的自我维持和更新。而在祖细胞CB中存在Bam:Bgcn复合物、Brat相关的复合物和Mei-P26相关的复合物，它们
通过抑制干细胞维持相关mRNA的表达来促进祖细胞的分化。同时分化相关的关键分子Bam的表达受控于微环境Niche的Dpp
信号，因而形成了一个从蛋白质水平的信号转导到转录到翻译调控的复杂环路。注意Mei-P26作为一个双向的开关分子在干
细胞和祖细胞中发挥相反的功能。
图2　RNA代谢相关的复合物和信号通路控制果蝇生殖干细胞的不对称分裂
生命科学 第25卷6
这一方面是由于生殖细胞的研究缺乏简化的体外研
究系统，另一方面是由于分析 mRNA翻译水平的
调控缺乏稳健的阅读体系。所以前期的遗传筛选虽
然揭示了很多 mRNA代谢相关的基因参与了果蝇
生殖干细胞的增殖和分化，但是仍有待于新的强有
力的工具来解释细节与机制。
面临的另外一个主要挑战就是，这些翻译调控
通路或复合物所调控的靶 mRNA仍然有待确定。
目前免疫共沉淀分离复合物结合的 RNA，然后施
行高通量测序鉴定靶 RNA已是非常成熟的技术。
但是在果蝇的雌性生殖干细胞系统中鉴定出来的靶
RNA还是非常的少，这可能有两个原因：首先是
材料比较难富集，因而实际有效的靶 RNA浓度非
常低，造成信噪比高，难以鉴定；另外一个原因可
能是，这些复合物与其靶 RNA的结合只是一个暂
时的过程，可能是某个酶学转换过程的一环节，因
而降低了免疫共沉淀的效率。因此，直接分析
mRNA的结构、修饰状态和稳定性 (特别是在体内 )
显得尤为重要而急迫。
最后，这么多的蛋白复合物在 mRNA水平调
控其翻译，它们之间又有什么样的关联？它们是否
有协同性或者拮抗性？在其他的干细胞系统是否也
存在如此丰富的 mRNA水平调控？干细胞使用这
种调控方式，有何优点？在进化上又有什么深刻的
原因？干细胞中 mRNA翻译水平的调控存在一个
非常复杂的立体网络有待我们去发现，去理解。这
不仅对干细胞生物学和再生医学有非常重要的意
义，而且会极大地增进我们对 RNA代谢和调控的
认识。
[参　考　文　献]
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