全 文 ：第26卷 第9期
2014年9月
Vol. 26, No. 9
Sep., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)09-0931-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2014133
收稿日期：2014-05-28； 修回日期：2014-08-22
*通信作者：E-mail: tobyaron@163.com
胶原蛋白IV的生物学特性研究进展
李　戈，杨程显，李煜生*
(南方医科大学基础医学院病理生理学教研室，广州 510515)
摘　要：突破周围包裹的基底膜 (BMs)向邻近或远隔部位侵袭和转移是恶性肿瘤的特征之一。因此，研究
BMs主要成分——胶原蛋白 IV (IV-C)的生物学特性对于预测及判断恶性肿瘤的侵袭和转移具有重要意义。
IV-C不但构成 BMs骨架，而且还能与细胞膜上的受体相互作用，参与细胞黏附、迁移、生长、增殖和分
化等重要生理过程，与肿瘤等多种重大疾病密切相关。综述了 IV-C的生物学特性研究进展。
关键词：胶原蛋白 IV；生物学特性；基底膜；疾病；肿瘤转移
中图分类号：Q512.6；R34 ；R73-37 文献标志码：A
Research progress of molecular and biological
characteristics of type IV collagen
LI Ge, YANG Cheng-Xian, LI Yu-Sheng*
(Department of Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China)
Abstract: Invasion and migration after breakthrough of the basement membranes (BMs) is the characteristic of
tumor. For prediction and detection of invasion and migration of tumor, it is of great significance to study type IV
collagen (IV-C), which is the major component of BMs. IV-Cs do not only assemble to provide a scaffold for BMs,
but also play an important role in basement membrane-cell interaction, which is critical for a variety of biological
processes, including cell adhesion, migration, growth, proliferation and differentiation, which are associated with
many diseases, such as tumor. In this paper, the molecular and biological characteristics of IV-C are reviewed,
which will contribute to understanding of the key role of IV-C.
Key words: type IV collagen; molecular and biological characteristics; the basement membranes; diseases; tumor
metastasis
胶原蛋白 (collagen)主要分布于细胞外基质
(extracellular matrix, ECM)，为结缔组织的主要物质
基础。迄今已发现有 28种不同类型的胶原蛋白。
胶原蛋白家族成员具有独特的异源三聚体螺旋结
构，根据是否可以形成有周期性横纹的胶原原纤维，
分为原纤维胶原蛋白 (fibrillar collagen)和非原纤维
胶原蛋白 (nonfibrillar collagen)。常见的原纤维胶原
蛋白包括 I、II、III、V和 XI型胶原蛋白等，常见
的非原纤维胶原蛋白 (nonfibrillar collagen)包括 IV、
X型胶原蛋白等。胶原蛋白 IV (type IV collagen，
IV-C)是胶原蛋白家族成员之一，属于非原纤维胶
原蛋白，也具有独特的异源三聚体螺旋链结构，由
α1、α2、α3、α4、α5、α6六型 α-肽链组成。IV-C
主要存在于细胞基底膜 (basement membranes, BMs)。
IV-C不但在 BMs骨架形成过程中起重要作用，而
且还具有参与细胞黏附、迁移、生长、增殖和分化
等重要生理过程的功能，因此，IV-C的生物学特性
与肿瘤、肾病等多种重大疾病密切相关。本综述将
对 IV-C生物学特性的研究进展进行介绍。
1　编码基因
编码 IV-C各型肽链的基因两两配对，“头对头”
生命科学 第26卷932
地分布于三条染色体上。合成 α1、α2肽链的基因
COL4A1和 COL4A2成对存在于人类 13号染色体
上。基因 COL4A3和 COL4A4合成 α3、α4肽链，
成对存在于人类 2号染色体上。合成 α5、α6肽链
的基因 COL4A5和 COL4A6成对存在于人类 X染
色体上 [1]。
2　IV-C的蛋白结构
2.1　一级结构
IV-C是组成 BMs的主要成分，为由三股 α-肽
链构成的异源三聚体。构成 IV-C的 α肽链有六型，
分别是 α1、α2、α3、α4、α5、α6肽链。按照氨基
酸序列的相似程度，可以将这些肽链分成两类：
α1、α3、α5-肽链为 α1样肽链 (α1-like chain)，而
α2、α4、α6-肽链为 α2样肽链 (α2-like chain)。
虽然编码各型肽链的基因各不相同，但是六型
α-肽链的结构却彼此相似，氨基酸序列有 50%~
70%的同源性。迄今为止，人类六型 α-肽链的氨
基酸序列测定已经完成，下面将对其一级结构进行
介绍。
α1、α2、α3、α4、α5、α6肽链分别由 1 642、
1 676、1 652、1 652、1 659和 1 670个氨基酸残
基组成 [2]。每条 α-肽链均包含 N端的 7S结构 (7
sedimentation coefficient domain, 7S domain)、中间
的胶原域及夹杂其中的二十多个非胶原域和 C端的
非成胶结构域 (noncollagenous domain C1, NC1)[3]。α-
肽链 N端 7S结构大约由 23个氨基酸残基组成，富
含半胱氨酸和赖氨酸，含 5个保守的半胱氨酸残
基 [2]。肽链中部由胶原域和非胶原域构成。肽链中
部的胶原域由大约 1 400个氨基酸残基组成，主要
由重复的 Gly-Xaa-Yaa胶原基序构成，其中 Xaa通
常为脯氨酸或赖氨酸，Yaa通常为羟脯氨酸或羟赖
氨酸 [4]。中部的胶原螺旋域同源性达 47%~49%，
主要来源于重复基序中的甘氨酸和脯氨酸。在这些
重复基序中，约有 21至 26个非胶原序列夹杂其中。
在夹杂于胶原域之中的第 9个非胶原域中也存在 2
个保守的半胱氨酸 [2]。研究发现，在中部的胶原域
还有数个 Arg-Gly-Asp (RGD)短肽基序夹杂其中。
Arg-Gly-Asp (RGD)短肽基序是整合素的重要识别
位点，能与至少 8种不同的整合素相结合。在距离
α1、α2链 N端约 100 nm处的胶原域中存在与整合
素 α1β1 和 α2β1结合的位点——CB3片段 (cyanogen
bromide 3 fragment, CB3)。由第 531至 543位氨基
酸残基构成的序列能与整合素 α3β1结合 [1]。RGD
短肽基序、CB3片段等特殊的氨基酸序列能与整合
素结合，提示此结构特性和下文论述的 IV-C参与
细胞信号转导的功能相关。每条 α-肽链 C端的
NC1结构大约由 230个氨基酸残基组成，在六型肽
链中的同源性非常高，可以达 52%~69%，皆含有
12个保守的半胱氨酸 [2]。在 NC1结构中也存在可
与整合素结合的 RGD和非 RGD片段 [1]。
2.2　高级结构
每一条 α-肽链均呈左手螺旋。胶原域所含重
复基序中的脯氨酸在螺旋结构的形成和维系中起重
要作用，小分子的甘氨酸则被包绕在螺旋中轴，而
其他氨基酸可能在三螺旋结构的维系中不起作用。
N端氨基酸残基形成 7S结构。由于 BMs经细菌胶
原酶分解之后，总能得到 N端彼此相连的 IV-C四
聚体复合物，其沉降系数为 7S，所以把 N端这一
特殊结构命名为 7S结构 [1]。C端非胶原域通过二
硫键和疏水键形成一个球型的 NC1结构。
三条特定的 α-肽链交联形成 BMs中的 IV-C
原体 (protomer)。六型 α-肽链组成三种不同的异源
三聚体：α1α1α2、α3α4α5、α5α5α6。C 端的 NC1
结构是三条 α-肽链交联的识别位点和成核中心 [5]。
尤其是 α2样肽链的 NC1结构，在异源三聚体的形
成中起重要的识别和调控作用。NC1结构在肽链之
间的识别作用与其两个特殊结构密切相关：一个是
由 13个氨基酸残基构成的 β-发夹模体；另一个是
由 15个氨基酸残基构成的对接位点 (docking site)，
其氨基酸序列具有高度变异性 [5]，也称 VR3位点
(variable region 3)。三条肽链之间 C端的 β-发夹模
体和 VR3位点能相互识别。在三条链中，每条肽
链的 β-发夹模体能通过二硫键和疏水键与相邻的
另一条肽链的 VR3位点相结合，进而促使三条肽
链胶原域相互缠绕形成三螺旋结构 [5]。每条肽链的
胶原域之间也可以形成二硫键，以稳定三螺旋结构。
胶原域重复基序每螺旋一次，甘氨酸分子都被包绕
在超螺旋中轴，且偏离前一个重复基序中的甘氨酸
分子 30度，从而形成右手螺旋的超螺旋结构。此外，
夹杂于胶原域之中的非胶原肽段可使三螺旋结构更
疏松和强韧。由于 α3、α4肽链所含的半胱氨酸数
目最多，形成二硫键的数目也就最多，所以含有
α3、α4肽链的异源三聚体交联更紧密，更利于对抗
氧化损伤和滤过压力的增加。例如 α3α4α5异源三
聚体，上述特性与其在肾小球中的分子筛作用相适
应。α1α1α2异源三聚体则较为松散，更容易解离。
在不同组织的各个发育阶段，IV-C不同类型异源三
李　戈，等：胶原蛋白IV的生物学特性研究进展第9期 933
聚体之间的比例会有所调整，以适应不同阶段机体
对 BMs强度和韧性等的不同要求。
2.3　BMs骨架形成
C端的 NC1结构是 IV-C原体聚合和识别的中
心。两个 IV-C原体 C端和 C端“头对头”相接，
通过疏水键和亲水键聚合形成二聚体。两个原体
NC1结构之间可形成二硫键，以稳定二聚体结构。
原体再通过 7S结构，N端对 N端反向平行排列，
形成四聚体。四聚体最后形成薄层的网络结构，即
BMs的基本骨架 [3]，详见图 1。
3　IV-C的分布
BMs存在于内皮或上皮细胞与结缔组织之间，
或包绕于平滑肌细胞、外周神经细胞和脂肪细胞周
围。IV-C是 BMs的主要成分，其分布也有一定的
特点，下文将介绍不同类型 IV-C的分布情况。
α1α1α2异源三聚体占 IV-C的大多数，普遍表
达于各种成熟组织的 BMs。相对于大量表达于各种
BMs的 α1α1α2异源三聚体，α3α4α5和 α5α5α6异
源三聚体的表达具有组织特异性。不同类型 IV-C
的特异性表达对维持组织结构的特殊功能起到重要
作用。例如，α3α4α5组成的异源三聚体主要特异
性地表达于肾小球的 BMs，也有研究发现这一亚型
还表达于肾小管、肺泡上皮、骨骼肌、晶状体囊、
眼睛、耳蜗、睾丸、主动脉、突触纤维、结直肠表
面黏膜上皮等组织的 BMs中 [3]。再如，α5α5α6异
源三聚体的表达同样具有特异性。在神经系统中，
α5α5α6异源三聚体表达于脉络丛、脑膜等的 BMs [6]。
在消化系统中，口腔黏膜、唾液分泌腺导管和腺泡
上皮，以及食道、胃壁外层平滑肌、结直肠腺窝上皮、
结直肠黏膜肌层等的 BMs也有 α5α5α6异源三聚体
的表达 [7]。在泌尿系统中，α5α5α6异源三聚体表达
于肾小球囊、膀胱平滑肌和前列腺等组织的 BMs[3]。
研究表明，α5α5α6异源三聚体还表达于皮肤、角
膜上皮、脂肪细胞、主动脉平滑肌、子宫平滑肌及
其他脏器的平滑肌等的 BMs [7]。α5α5α6异源三聚
体表达于承受压力较大处平滑肌的 BMs，提示其表
达可能与压力刺激相关，且具有较强的抗压特性。
了解 IV-C在成熟组织中的分布的同时，研究
IV-C在各组织发育不同阶段的表达，更有助于对其
生理功能的认识。在胚胎发育的全过程中，α1α1α2
异源三聚体大量表达于不同组织之中。但随着胚胎
的发育，α3α4α5和 α5α5α6异源三聚体逐渐开始表
达。在肾小球、角膜上皮、睾丸等组织的 BMs中，
α3α4α5异源三聚体会随着发育逐渐取代 α1α1α2异
源三聚体 [3, 8]。在小肠发育的早期，α5肽链在基质
和平滑肌层有所表达，但表达量随着发育有所下调；
而 α6肽链在发育早期不能被检测到，但表达量随
着发育有所上调 [9]。
在不同的疾病中，IV-C的分布会发生异常改变。
例如，在胃癌组织中，BMs的 α5、α6-肽链会随着
疾病的进展发生不同程度的缺失，结直肠癌、胰腺
癌、肝外胆管癌等肿瘤发生时 BMs的 IV-C类型也
会发生相应变化 [7, 10-12]。又如，在肝纤维化组织中，
IV-C的表达量增加约 14倍 [13]。再如，在 Alport综
合征 (AS)患者肾脏的胚胎发育过程中，由于其编
由三股α-肽链构成的异源三聚体为原体，两个原体C端相连接形成二聚体，四个原体N端相连形成四聚体，最终形成IV-C网
状结构。
图1 IV-C网状结构形成示意图
生命科学 第26卷934
码 α-肽链的基因发生突变，α3α4α5异源三聚体不
能有效地取代 α1α1α2异源三聚体，肾小球滤过网
较为薄弱，易受氧化损伤和压力作用损伤，发生进
行性肾功能衰竭 [14]。在深入了解 IV-C的分布等生
物学特性的基础上，才有可能对部分疾病机制进行
更深入的阐明。
4　IV-C的代谢
4.1　IV-C的合成
IV-C主要在上皮或内皮细胞合成。肾小球系
膜细胞、肾纤维母细胞、施旺细胞等特殊组织来源
的细胞也可以合成分泌 IV-C [15]。IV-C的成熟依赖
内质网的修饰加工。一系列的酶和分子伴侣
(molecular chaperone)参与胶原蛋白的折叠和三聚体
的形成。热休克蛋白 47 (heat shock protein 47, HSP47)
是参与其中的胶原特异性分子伴侣 (collagen specific
molecular chaperone)。羟化酶 (hydroxylase)、糖基
转移酶 (glycosyltransferase)、蛋白质二硫键异构酶
(protein disulphide isomerase, PDI)、肽基顺反异构酶
(peptidyl cis-trans isomerase)等在 IV-C的合成过程
中也起到重要作用。
4.2　IV-C的降解
IV-C的三螺旋结构相当稳定，不被胃蛋白酶
(pepsin)、胰蛋白酶 (trypsin)、木瓜蛋白酶 (papain)
所水解，但能被基质金属蛋白酶 (matrix metallo-
proteninases, MMPs)、半胱氨酸蛋白酶 (cysteine
proteinases)和丝氨酸蛋白酶 (serine proteinases)分
解。在MMP家族中，MMP-2和MMP-9都能分解
IV-C。当细胞外 TNF-β等细胞因子分泌上调，促使
腺上皮细胞分泌MMP-2和MMP-9增多时，其对
BMs中 IV-C的分解作用增强；相反，当细胞外基质
金属蛋白酶组织抑制因子 (tissue inhibitor of metal
protease, TIMPs)等抑制因子分泌上调，致使MMP-2
和 MMP-9分泌减少时，其分解作用减弱。其中，
MMP-2在MMP-9的激活中起重要作用 [16]。激活的
MMP-9能将 IV-C切成 C端 3/4和 N端 1/4两个片
段 [13]。
5　IV-C的功能
5.1　BMs骨架
通过“末端对末端”的连接方式，IV-C形成
交叉网织结构，构成 BMs的基本骨架，作为上皮
细胞、内皮细胞、神经细胞等生长的依附和支架。
IV-C交叉网络结构还可以作为细胞和细胞外基质分
隔的物理屏障，维持体内微环境稳定。
5.2　大分子滤过屏障
α3α4α5异源三聚体形成薄层的肾小球基底膜
骨架，为层黏连蛋白、硫酸肝素等其他基质成分
提供结合网架，构成分子筛，滤过血浆成分形成
超滤液 [3]。不同物质通过滤过膜的能力与物质分
子的大小和电荷相关。分子筛可滤过分子有效半径
小于 2.0 nm的中性物质，而有效半径大于 4.2 nm
的物质则不能滤过；有效半径介于 2.0~4.2 nm的各
种物质随有效半径的增加，其滤过量逐渐降低。带
负电荷的物质分子由于与分子筛上带负电荷的硫酸
肝素等成分发生电荷相排斥，不易自由滤过 [17]。
5.3　参与细胞信号转导
IV-C不仅提供了细胞生长的支架，而且还能
和细胞表面的特异受体相互识别和作用，进而激活
细胞内信号转导通路，参与细胞黏附、迁移、生长、
增殖和分化等重要的生理过程。例如，在 IV-C上
Arg-Gly-Asp (RGD)短肽基序、CB3片段等位点，
能与细胞外的整合素和非整合素受体 (nonintegrin
receptor)结合，参与细胞信号转导 [18]。IV-C还能与
细胞相互作用参与血小板的迁移与凝血，免疫细胞
和肝细胞等的迁移，以及肾脏胚胎发育 [1,19]。IV-C
与细胞间的信号转导也在疾病的发生发展中起重要
作用。有研究表明，IV-C能与癌细胞的整合素结合，
进而激活癌细胞内信号转导通路，促进癌细胞的增
殖、生长及迁移，抑制癌细胞的凋亡 [12]。例如，在
髓性白血病细胞的基底膜上，变性的 IV-C表达增加。
变性的 IV-C可以高效结合盘状结构域受体家族 1
(discoidin domain receptor 1, DDR1)，进而激活细胞内
蛋白激酶 B (PKB)，促进髓性白血病细胞的转移和
黏附 [20]。IV-C异常沉积在肿瘤进展和转移过程中
发挥重要作用，通过结合整合素 β1、α2β1可以激
活整合素信号通路，促进 Src/ERK磷酸化，进而降
低肿瘤细胞刚度，促进肿瘤细胞转移 [21]。
5.4　血管生成
血管生成需要多种血管 BMs成分的参与。
IV-C不仅有促进血管生成的作用，还可以抑制血管
生成。在新血管生成过程中，IV-C合成和分泌增
加 [22]。IV-C在血管的延伸、增殖和稳定中起到重
要作用。但当血管内皮细胞与 IV-C接触时，增殖
被抑制，处于静止状态。当 IV-C的合成增多时，抑
制 IV-C合成的小分子也会分泌增多，如 GPA1734、
D609、顺式羟脯氨酸和 β-氨基丙腈等，反馈性抑
制血管生成 [22]。p53蛋白可以促进 α1肽链的表达，
李　戈，等：胶原蛋白IV的生物学特性研究进展第9期 935
并通过基质金属蛋白酶介导的途径将其分解，释放
血管生成抑制因子，进而抑制血管生成 [23]。也有文
献报道，α1、α2、α3、α4和 α6-肽链 NC1结构域
的多肽片段，如 endostatin、arrestin、canstatin、tumstatin
等，通过与内皮细胞表面整合素结合，抑制内皮细
胞的增殖、迁移和诱导内皮细胞凋亡，从而抑制血
管生成 [22,24-26]。
6　总结与展望
综上所述，IV-C不但构成 BMs骨架，而且构
成大分子的滤过屏障，参与细胞信号转导和调控血
管生成。大量基础和临床研究表明，IV-C与诸多疾
病的病理生理过程密切相关，如肿瘤、肾炎、肝纤
维化等。尤其在肿瘤研究领域，IV-C基础研究的进
步将有助于对肿瘤转移和侵袭机制的深入阐明，为
攻克肿瘤难题提供理论依据。
[参　考　文　献]
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