全 文 ：第27卷 第3期
2015年3月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 3
Mar., 2015
文章编号：1004-0374(2015)03-0336-08
DOI: 10.13376/j.cbls/2015045
收稿日期：2015-03-02
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)(2011CBA01101)；国家高技术研究发展计划(“863”计划)
(2012AA020404)；植物基因组学国家重点实验室自主研究课题(SKLPG2011B0105)
*通信作者：E-mail: xjwang@genetics.ac.cn
染色质高级结构——基因组调控的重要形式
苑宝文1,2，王秀杰1∗
(1 中国科学院遗传与发育生物学研究所，植物基因组学国家重点实验室，北京 100101；2 中国科学院大学，北京 100049)
摘　要：真核生物的染色体高度致密，且在细胞核中形成多种构象。近年来发展起来的染色体构象捕获技
术及其衍生技术，使得在分子水平上研究染色质结构与功能成为可能。越来越多的证据表明，染色质高级
结构的形成并不是随机的，而是参与调控基因表达的一个关键因素。主要介绍基于染色体构象捕获技术发
展出的不同技术，并总结目前关于染色质高级结构的特征与功能的知识。
关键词：染色体构象捕获；染色质高级结构；染色质环结构
中图分类号：Q243 文献标志码：A
Chromatin higher-order structure: an important form of genome regulation
YUAN Bao-Wen1,2, WANG Xiu-Jie1*
(1 State Key Laboratory of Plant Genomics, Institute of Genetics and Developmental Biology, Chinese Academy of
Sciences, Beijing 100101, China; 2 University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)
Abstract: Eukaryotic chromosomes are highly compact and form various conformations in cell nucleus. The recent
development of chromosome conformation capture (3C) technology and other related technologies have enabled the
identification and functional studies of chromatin structures at the molecular level. Increasing lines of evidence have
shown that the formation of chromatin higher-order structures is not random, but serves as a key factor to facilitate
gene expression. Here, we will introduce the basic concepts of variable 3C-based chromatin structure investigation
techniques, and review the current knowledge about the features and functions of chromosome higher-order
structures.
Key words: chromosome conformation capture (3C); chromatin higher-order structure; chromatin loop
王秀杰，生物信息学家，现任中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员、
分子系统生物学研究中心主任。兼任 RNA Biology、BMC Genomics等杂志编委，
以及第五界中国青年科技工作者协会常务理事和中国遗传学会青年委员会副主任
委员等职务。在国际学术期刊发表 SCI论文 70余篇，被他引 2 500余次。曾获
得国家自然科学奖、中国青年五四奖章、中国科学院杰出科技成就奖等奖励。该
课题组长期从事表观遗传调控相关的生物信息学研究，主要关注转录组多样性与
功能，以及不同类型表观遗传修饰间的相互调控关系。此外，该课题组也根据需
求开发一些针对高通量数据的生物信息分析软件。
苑宝文，等：染色质高级结构——基因组调控的重要形式第3期 337
1　染色质高级结构简介
DNA是遗传信息的载体，是维持细胞生命活
动的基本元件。在细胞核中，DNA双螺旋上会结
合很多组蛋白、非组蛋白以及 RNA分子，并依赖
这些蛋白与 RNA分子折叠形成具有一定高级结构
的 DNA蛋白纤维，称为染色质。在细胞分裂期，
染色质进一步紧密盘绕折叠，从而形成高度螺旋化
的染色体。近期的研究表明，除了一级结构携带的
遗传序列信息，染色质的三维结构对于基因表达、
DNA复制、DNA损伤修复等均具有重要的调控作
用 [1-4]。研究发现，包括癌症在内的很多疾病都伴
随着染色质空间结构的改变 [4-6]。
2　染色质高级结构的检测方法
传统研究细胞核中染色质相互作用的手段主要
是通过荧光原位杂交 (fluorescence in situ hybridization,
FISH)[7]技术，利用荧光标记染色质或染色质上的
特定位点，并在显微镜下测量荧光标记物之间的空
间距离 [4]。基于这一方法，科学家们发现了细胞分
裂间期细胞核中各个染色体会形成相对独立的染色
体域 (chromosome territories, CTs)，以及基因和其远
端的调控序列之间的紧密且非随机的相互作用等基
本的染色质三维结构特征 [8-9]。
但是，传统的染色质荧光成像方法具有较大的
局限性，最突出的缺点是低通量和低分辨率，很难
精细解析细胞内染色质在不同时期和不同组织中精
细的高级结构 [4, 10-11]。
近年来随着高通量测序技术的发展，科学家
们开发出了一系列在分子水平研究细胞核中染色
质高级结构的新技术，推动了染色质高级结构研
究的快速发展。其中，染色体构象捕获 (chromosome
conformation capture, 3C)技术及其衍生技术是目前
应用最广泛的技术。
2.1　3C技术
染色体构象捕获 (3C)技术最初是由Dekker等 [12]
在研究酵母的生殖时发明的。
基于 3C技术的一般工作流程如下 [12-15]：(1)用
甲醛处理细胞 (或者分离的细胞核 )，使染色质相
互作用的位点被交联固定；(2)利用限制性内切酶
或超声打断 DNA；(3)在极低 DNA浓度的溶液中
加入高浓度的连接酶，使得被交联在一个蛋白质复
合体中的 DNA片段末端相连，而非交联的 DNA
片段间连接的几率很低； (4)用蛋白酶解交联，使
得 DNA从蛋白上脱离；(5)利用定量 PCR或测序
等方法检测连接位点；(6)数据分析处理，解析染
色质相互作用的位置 (图 1)。
3C技术曾被用于研究酵母 [16]和人的胸腺细
胞 [17]中不同距离的染色体基因位点间的相互作用。
理论上，3C技术可以检测基因组上任何两个已知
DNA片段之间的相互作用，但是研究发现其更适
合于检测距离范围在 5 kb到几百 kb之间的 DNA
片段间的相互作用 [18]。并且 3C技术仅能用来检测
已知或推测有相互作用的位点，是“一对一”的检
测方法，检测通量和覆盖度都很低，无法大规模发
现未知的染色质空间结构。为克服这些局限，基于
3C技术又发展出了多种染色质高级结构检测方法，
以下将逐一进行简要介绍。
2.2　4C技术
4C (circular chromosome conformation capture)
技术 [19]是基于 3C 技术“一对一”检测的基础上，
发展出的“一对多”的检测方法，可以用来检测某
一特定 DNA片段与基因组上所有其他 DNA片段
之间的相互作用。4C技术基于邻近连接的原理：
利用高浓度的 DNA连接酶和较长的连接时间，使
得 DNA-蛋白质复合体形成环化 DNA；DNA解交
联后，在与目标 DNA邻近的特异性引物的指导下，
对捕获的 DNA序列进行扩增和测序。
4C技术最初用于研究 β-globin (组织特异性
基因 )和 Rad23a (管家基因 )与基因组上其他位点
间的相互作用图谱 [20]。此后，其他 4C实验也相继
开展，比如研究基因座控制区 [21] (locus control region,
LCR) 和 Polycomb蛋白家族 [22-23]对下游基因簇的
调节作用等。4C技术可以根据某一目标DNA序列，
来检测所有与其相互作用的 DNA序列，实现了“一
对全部”的检测。
2.3　5C技术
5C (chromosome conformation capture carbon
copy) 技术是基于 3C 技术“一对一”检测的基础上，
发展出的“多对多”的检测方法，可以同时检测很
多位点之间的相互作用 [24]。5C技术的基本原理是：
在 3C引物的两端分别加上通用引物 (如 T3 和
T7)，然后进行扩增与测序。根据连接介导的扩增
反应 (ligation-mediated amplification, LMA)的原理，
只有具有相互作用的片段才能被扩增。
5C技术已经被成功地用来检测人的α-globin[25]、
β-globin[24]以及 HOXA-D基因簇 [26-28]的表达调控。
5C技术虽然使用通用引物提高了通量，但由于很
杰出女科学家专刊 第27卷338
难设计出针对所有位点的 PCR引物，仅能实现“多
对多”的检测。相对于可以检测全基因组范围相互
作用的技术，5C技术的检测通量仍然受到限制。
2.4　Hi-C技术
Hi-C技术是第一个从 3C技术发展出的“全部
对全部”的检测方法，可以捕获全基因组范围的染
色质相互作用 [29]。Hi-C技术的基本原理是：将交
联的 DNA片段用一种 DNA限制性内切酶 (如
HindIII)酶切，然后使用生物素标记的核苷酸修复
黏性末端，再使用平端 DNA连接酶在低浓度下连
接带有生物素标记的邻近 DNA片段，然后利用生
物素抗体纯化连接片段，进而进行高通量测序 [29-31]。
基于 Hi-C技术鉴定了很多染色质高级结构模
型，比如染色体区室 (chromosome compartments)[29]、
不规则球体模型 (fractal globule model)[29]、拓扑关
联结构域 (topologically associating domains, TADs)[32]、
染色质环结构 (chromatin loops)[33]等。Hi-C技术是
一种无偏差和高覆盖度的技术，实现了对整个基因
组三维结构的全面解析。
2.5　Hi-C衍生技术
基于 Hi-C技术发展而来的系链式构象捕获
(tethered conformation capture, TCC) 技术在固相载
体而非溶液中进行连接反应，大大降低了噪音，提
高了检测结果的信噪比 [34]。单细胞 Hi-C技术是将
Hi-C技术应用到单个细胞核中，可以捕获单个细胞
核内的染色质高级结构，可用于分析细胞之间染色
体高级结构的差异 [35]。此外，还有原位 (in situ)
Hi-C技术等基于 Hi-C技术衍生出的检测技术 [36]。
2.6　ChIP-loop技术和ChIA-PET技术
ChIP-loop (chromatin immunoprecipitation loop)
技术 [37]和 ChIA-PET (chromatin interaction analysis using
paired end tag sequencing)技术 [38]都是用来检测由
特定蛋白质介导的 DNA片段之间的相互作用。
ChIP-loop技术是由 3C技术发展出来的“一对一”
的检测技术，用于检测由特定蛋白介导的已知位点
之间的相互作用，和 3C技术在检测方法上相同。
ChIA-PET技术是基于 3C 技术“一对一”检
测的基础上，发展出的“全部对全部”的检测方法 [38]，
注：检测手段及所能检测的相互作用范围是这些技术的主要区别。
图1 基于3C的技术原理示意图
苑宝文，等：染色质高级结构——基因组调控的重要形式第3期 339
可以检测由特定蛋白介导的全基因组范围染色体之
间的相互作用。ChIA-PET技术的主要原理是 [38-39]：
用甲醛交联 DNA和蛋白质，固定所有结合于目标
蛋白质的 DNA-DNA间的长距离相互作用。超声后
的 DNA-蛋白质复合体使用特定蛋白的特异性抗体
沉淀，使得由目标蛋白介导的染色体相互作用被捕
获。用 DNA连接酶连接被沉淀的染色质复合体中
的邻近 DNA片段末端，然后用限制性内切酶消化
连接复合体，之后利用配对末端标签 (paired-end
tags, PETs)对获得的 DNA片段进行扩增测序。
ChIA-PET技术已被用来研究由雌激素受体 α
(estrogen receptor α, ERα)[38, 40-41] 和 CTCF (CCCTC-
binding factor)[40]介导的染色质相互作用。研究人员
利用 ChIA-PET技术发现了促进染色质高级结构形
成的重要蛋白因子 RAD21、SMC3、CTCF和 ZNF143
等 [41]。尽管 ChIA-PET技术每次只能检测一种特定
蛋白介导的 DNA片段间的相互作用，但它是一种
无偏差的、全基因组范围的、高分辨率的方法，可
被广泛应用于检测转录调控因子结合位点和其靶标
基因之间的作用，从而解析转录调控的机制 [38]。
3　染色质高级结构的形成与分布规律
3.1　染色体域
染色体成像技术显示，很多生物在细胞分裂间
期，同一条染色体上的基因位点在空间上倾向于聚
集在一起，在细胞核中形成相对独立的区域，被称
为染色体域 (CTs) [42]。这一现象也被 Hi-C技术的检
测结果所证实 [29, 43-44]。研究表明，位于同一条染色
体上的基因位点之间的相互作用 (染色体内相互作
用 )频率远远高于位于不同染色体上的两个基因位
点之间的相互作用 (染色体间相互作用 )频率。
荧光原位杂交与 Hi-C检测结果均表明染色体
域在细胞核中的定位并不是随机的。长度较短、基
因含量高的染色体通常具有更高的染色体间相互作
用频率，并且更倾向于定位于细胞核的中心。长度
较大、基因密度相对较低的染色体更倾向于定位于
细胞核的周边位置。这种现象在人和小鼠的细胞核
中均是一致的 [29, 42, 44]。
3.2　染色体区室
在染色体域内，对染色体相互作用的 Hi-C数
据分析证实了染色体区室的存在 [29]。Dekker实验
室在研究分辨率为 1 Mb的染色体相互作用图谱时，
根据染色质的状态，将染色体区室分别命名为 A类
染色体区室和 B类染色体区室 [15, 29, 43-44]。染色体区
室大小平均为 5 Mb，A类染色体区室和 B类染色
体区室间隔出现，广泛地分布在整个基因组上 [29]。
分析表明，A类染色体区室倾向于与其他 A类染色
体区室相互作用，而 B类染色体区室倾向于与其他
B类染色体区室相互作用。一般来说，A类染色体
区室多为具有转录活性的开放染色质结构，显著富
集基因、活性组蛋白标记物 (例如 H3K36me3)和
DNase I超敏感位点；B类染色体区室为转录沉默
的闭合染色体结构，通常缺乏基因和DNase I超敏感位
点，富集非活性的组蛋白标记物 (如H3K27me3) [15, 29, 45]。
两类染色体区室均具有细胞类型特异的活性和非活
性的染色质区域，与其相应的基因表达模式有关。
3.3　拓扑关联结构域
随着测序深度的增加，研究人员对染色体相互
作用图谱的认识也不断深入，于 2012年得到了分
辨率为 40 kb的染色体相互作用图谱。根据这些图
谱，染色体区室又被进一步分为约 0.8 Mb大小的、
在进化上保守的拓扑关联结构域 (TADs) [32]。染色
体上有相互作用的基因位点通常位于同一个 TAD
内部，而非多个 TADs之间。TAD边界 (TAD boundary)
指的是位于两个染色体拓扑结构域之间的 DNA片
段，它们可以阻止 TADs之间的交流和相互作用。
对 TADs相关的遗传和表观遗传特征的综合分析
表明，TAD边界可以限制异染色质的扩散，主要分
布有 CTCF蛋白结合位点、管家基因、转运 RNA
(transfer RNAs, tRNAs) 基因和短散在元件 (short
interspersed element, SINE)[32]。此外，转录起始位点
(transcription start sites, TSS) 也在 TAD边界处富集。
CTCF被认为是一种参加介导和阻碍长距离相
互作用的关键蛋白，参与指导TAD边界的形成 [46-48]。
很多研究都关注 CTCF和它的协同蛋白 (目前已知
的主要是黏连蛋白 cohesin)在 TADs结构的形成和
维持过程中的作用。在哺乳动物细胞中，CTCF经
常招募 cohesin，并在 TAD边界处富集，但是他们
在调节染色质结构和基因表达中所起的作用却并不
相同 [46, 48-53]。敲除人胚肾细胞 (HEK293) 的 cohesin，
会导致局部染色质相互作用的普遍丢失，但 TADs
结构依然保持完整；然而，当敲除 CTCF时，TADs
内的相互作用频率降低，TADs间的相互作用频率
增加。在这两种情况下，基因表达都发生了紊乱 [49]。
另一项利用处于有丝分裂后期的小鼠角质细胞的研
究工作表明，敲除 cohesin后，染色质的整体结构
发生变化，并且伴随着 TADs结构的松散化 [53]。在
小鼠胸腺细胞中敲除 cohesin，会导致细胞停滞在细
杰出女科学家专刊 第27卷340
胞分裂 G1期，由 cohesin介导的位点之间的相互作
用消失，但是与转录激活和失活相关的染色质之间
的相互作用变得更加显著，并且伴随着基因表达
的改变 [54]。在裂殖酵母 Schizosaccharomyces pombe
中的研究发现，丢失 cohesin会引起小范围内常染
色质形成的局部球体结构和局部染色体域的破坏；
但对异染色质区球体结构的形成却没有影响 [55]。尽
管不同实验得出的结果有差别，但都证明 CTCF和
cohesin在哺乳动物染色质 TAD边界的确定中发挥
了关键的作用。但还有很多 TAD边界没有 CTCF
和 cohesin的结合，提示还有其他因子参与 TAD边
界的形成。
3.4　染色质环
基因和它们远端的调控元件可形成长距离的相
互作用，其中增强子和启动子形成的染色质环是研
究最为广泛的结构。很多基因都可以和多个远端的
调控元件作用，而这些调控元件也可以和多个其他
基因作用 [56-57]，从而在细胞中形成复杂的染色质结
构网络。最近几项研究表明，染色质结构网络的形
成需要蛋白 CTCF、mediator、cohesin以及基因转
录元件的参与 [58-59]，一些 lncRNA也有助于染色质
环结构的形成 [60]。TADs中存在两种由 cohesin介
导的染色质环结构：cohesin相关的增强子 -启动子
染色质环和 cohesin相关的由 CTCF介导的染色质
环 [61]。Mediator是转录辅激活因子，可同时与转录
因子和 cohesin 结合，结合 mediator的转录因子与
增强子结合，同时 NIPBL (Nipped-B-like protein)又
会把 mediator-cohesin复合物装载到启动子上，于
是形成cohesin相关的增强子 -启动子染色质环 [62-65]。
当 cohesin和 CTCF结合位点结合时，形成 cohesin
相关的由 CTCF介导的染色质环 [54]。
4　染色质高级结构的保守性与功能
4.1　染色体域和区室是普遍存在的基因组结构基础
染色体域和染色体区室是构成整个基因组染色
体骨架的主要结构。每个物种各个类型的细胞中，
染色体会在细胞核中形成相对独立的多个染色体
域，每个染色体域内部又包含多个染色体区室。前
面提到，部分染色体区室参与了细胞类型特异的基
因表达调节，比如在人的 K562和 GM06990细胞
系 [29]，以及小鼠野生型和 ATM-/-突变型的祖 B淋
巴细胞 [44]中特异表达的染色体区室。
4.2　TADs是稳定存在的染色体结构单元
TADs是组成基因组高级结构和功能的基本单
元 [50]。和染色体区室不同，TADs不仅在同一物种
不同类型的细胞中保守 [66]，并且多数在人和小鼠中
也是保守的 [32, 51, 66]。人和小鼠的基因组分别有超过
2 000个的TADs，占整个基因组大小的 90%以上 [45]。
类似的 TADs结构也在果蝇的胚胎细胞 [51]、小鼠 X
染色体的失活中心 (X-inactivation centre, Xic)[67]、酵
母 [55]和拟南芥 [68]中被发现。
TADs在维持生物体正常功能中发挥着重要作
用。增强子选用 (enhancer adoption) 是一种通过拷
贝数变异 (copy-number variation, CNV) 导致的 TAD
边界的丢失或者重复而引起的突变机制。在某些情
况下，当基因选用不同的增强子时，会破坏相对应
的 TAD边界，导致增强子激活相邻 TADs内的基因，
引起基因表达紊乱甚至疾病 [69]。另一项关于人乳腺
癌细胞 (T47D) 注射孕酮前后染色质修饰分布和转
录活性变化的研究发现，孕酮激活基因转录可引起
TADs结构改变，且不同 TADs对孕酮和雌激素刺
激有不同的反应 [70]。
4.3　染色质环是基因调控的功能单元
Cohesin介导的启动子和增强子之间相互作用
而形成的染色质环结构一般具有组织或细胞特异
性 [71]。对启动子、增强子和 CTCF的序列分析表明，
顺式作用元件在进化过程中呈现出不同程度的保守
性：启动子在序列和功能上最为保守，而增强子和
CTCF在不同的物种中具有很大的差异 [57]，这也是
导致不同物种在基因的表达调控方面存在差异的因
素之一。Cohesin相关的由 CTCF介导的染色质环
一般很大且广泛存在于很多细胞系中 [54]。它们既可
以促进基因表达，又可以通过行使绝缘子的功能而
抑制基因表达 [32, 54]。一项最近的工作报道了 TADs
中超级增强子区域 (super-enhancer domain) 和多梳
区域 (polycomb domain) 的存在 [61]，它们都是 cohesin
相关的由 CTCF介导的染色质环。在超级增强子区
域内，基因表达激活；而在多梳区域内，基因表达
受到抑制；当两种结构受到破坏时，基因表达都发
生改变。
大部分基因及其远端调控元件所形成的染色质
环状结构均被限制在同一 TAD的内部 [57]。研究发
现，在不同类型的细胞中，相邻基因簇的关联表达
也与 TADs结构有关 [45, 72]。分析小鼠 X染色体失活
中心的结果表明，在细胞分化过程中，位于同一个
TAD内部的基因倾向于共同表达 [67]。
尽管在细胞分化过程中，TADs沿着染色体的
分布相对稳定 [32, 67]，但 TADs内部的结构却在不同
苑宝文，等：染色质高级结构——基因组调控的重要形式第3期 341
细胞类型间存在差异。染色质环细胞类型特异性的
成因及其相关因子还有待进一步研究。
5　总结和展望
细胞中功能性染色质的相互作用是影响基因
功能的一个重要因素。染色质构象捕获技术及其衍
生技术的发展，以及高通量测序技术的普及，使得
精确研究染色质的高级结构及染色质间的相互作用
成为可能。目前，关于染色质高级结构的研究还处
于起步阶段，相关调控因子与机制尚有很多有待挖
掘。未来随着研究的进一步深入，必将揭示更多新
的规律。
[参　考　文　献]
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