全 文 ：第27卷 第11期
2015年11月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 11
Nov., 2015
文章编号：1004-0374(2015)11-1386-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015192
收稿日期：2015-08-04
基金项目：国家自然科学基金项目(31471123)
*通信作者：E-mail: liuyi@sibs.ac.cn; Tel: 021-54920762
进食行为调控外周生物钟节律的研究进展
孙秀杰，陈亚琼，刘　浥*
(中国科学院上海生命科学研究院，营养科学研究所，营养与代谢重点实验室，上海 200031)
摘　要：哺乳动物的生物钟包括位于下丘脑视交叉神经上核中的中枢生物钟 (central clock)以及外周组织生
物钟 (peripheral clock)。节律正常时，由中枢时钟决定的外周生物钟同时具有一定程度的独立性。食物牵引
实验 (food entrainment)证明改变进食时间 (白天给食 )可以完全逆转外周组织的节律，因此，对于外周组织，
进食是一个重要的授时因子 (synchronizer)。目前已报道多种进食相关信号调控外周生物钟基因的表达及节
律。现就进食行为影响外周生物钟等方面的研究进行综述。
关键词：中枢生物钟；外周生物钟；食物牵引
中图分类号：Q41　　文献标志码：A
The mechanism of food entrainment modulating peripheral clocks
SUN Xiu-Jie, CHEN Ya-Qiong, LIU Yi*
(Key Laboratory of Nutrition and Metabolism, Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological
Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: The mammalian circadian clock is composed by central clock, located at hypothalamic suprachiasmatic
nucleus (SCN), and diverse peripheral clocks in variable tissues. Under the control of master central clock, the
rhythm of peripheral clocks is necessary for tissue-specific oscillations that control circadian physiology of tissues.
Accumulating evidences support the notion that metabolism, food consumption, timed meals and some nutrients
feedback to regulate the peripheral rhythmicity. This review summarize the recent findings concerning the molecular
mechanism of feeding entrainment modulating peripheral clock.
Key words: central clock; peripheral clock; food entrainment
刘浥，博士，研究员。2009年底受聘于中国科学院上海生命科学研究院
营养科学研究所任研究员和研究组长。2010年入选中国科学院“百人计划”并
获择优支持，2012年获得国家基金委优秀青年基金。课题组主要运用分子细胞
生物学和动物模型探索肥胖相关疾病 (特别是 2型糖尿病 )的病理分子机制。
目前主要在转录、转录后以及蛋白质修饰水平上研究肝脏中的糖和脂的代谢机
理及其在 2型糖尿病发病机理中所扮演的角色。此外，本组还将从事小分子筛
选，试图寻找潜在药物改善 2型糖尿病患者的糖脂代谢，特别是增强患者的胰
岛素敏感性。
孙秀杰，等：进食行为调控外周生物钟节律的研究进展第11期 1387
自然界中，每种生物体内都有精确的生物钟
(circadian clock)调控系统 [1]，这种调控系统在进化
上高度保守，即使单细胞生物也有生物钟，生物钟
的日振荡周期大约为 24 h[2]。在哺乳动物中，生物
钟分为中枢生物钟 (central clock)和外周生物钟
(peri- pheral clock)。生物钟的控制中枢在下丘脑视
交叉神经上核 (suprachiasmatic nucleus, SCN)，SCN
通过感知昼夜光线的变化调节中枢生物钟和外周生
物钟 [3]。生物钟振荡使哺乳动物具有昼夜节律，并
形成相应的新陈代谢规律，如进食、睡眠等。在分
子水平上，生物钟是个由正负调控转录环整合而成
的自动反馈调节基因表达网络。该反馈转录调控核
心环由转录激活因子 BMAL1、CLOCK以及转录抑
制因子 PERIOD (PER1、2和 3)和 CRYPTOCHROME
(CRY1和 2)组成，它们彼此间相互调控：BMAL1/
CLOCK上调 PER/CRY，而后者又抑制前者的转录
活性，形成一个反馈调控环。它们共同作用于 E-box
元件，通过负反馈环在转录水平上调控靶基因的振
荡表达 [4]。
1　生物钟
1.1　中枢生物钟
生物体内很多代谢活动是在一天中特定的时间
进行的。生物钟的紊乱会造成很多代谢疾病，因此，
了解生物钟的分子调控机制很有必要。生物钟的控
制中枢 SCN是总开关。SCN调控生理和活动节律，
并能通过激素和神经信号调节外周生物钟。SCN在
节律调控中的重要作用在仓鼠的 SCN切除实验中
得到很好的证明。仓鼠下丘脑 SCN被切除之后，
其活动和进食规律完全被打乱 [5]。
光是调控生物钟的一个重要元件。光敏感的神
经细胞能够感受光线的变化，SCN通过神经细胞感
应光信号同步生物的节律 [6-7]。光不仅能调节中枢
生物钟，在激素节律 (如糖皮质激素 )的同步化方
面也起着非常重要的作用 [8]。实验证明，在体外，
糖皮质激素本身在许多细胞中也保持着节律的惯
性，如成纤维细胞、肝细胞 [9-10]。
不仅光和激素能同步化生物钟节律，食物也可
以。限制性给食能明显的改变小鼠的正常活动规律，
这和 SCN损伤得到的实验结果是一致的。但是，
节律和食物预期性行为 (food anticipatory activity, FAA)
之间的关系依然存在争议，因为 BMAL1基因敲除
小鼠 FAA仍旧存在。有趣的是，FAA和黑皮质素
信号通路相关。在黑皮质素 3受体基因敲除的小鼠
给食之前，小鼠并没有减少睡眠时间 [9]。进食节律
的控制中心并不只是下丘脑，可能是由一个更为复
杂的细胞群控制网络组成 [10]。目前，营养元素信号
是否能够影响 SCN的节律并不清楚。
1.2　外周生物钟
很多研究表明，在脊椎动物中，生物钟分子调
控网络几乎存在于每种组织和细胞类型中 [11-12]。
Nagoshi等 [13]研究发现，体外成纤维细胞能自主形
成节律相关基因的振荡表达。此后，人们陆续发现
在哺乳动物的外周组织中存在自主的生物钟节律，
这种节律独立于 SCN控制的中枢生物钟。基因表
达谱分析显示有 3%~20%的基因存在 24 h的振荡
表达，这其中大多数基因对代谢有着重要的作用。
与代谢密切相关的组织有脂肪、肝脏、心脏和骨骼
肌等，这些组织中，生物钟分子在调节代谢方面发
挥着重要的生理作用 [14-22]。在肝脏和脂肪组织中，
很多核受体也呈现出节律性表达 [23-25]。因此，核受
体可能介导节律和代谢之间的调控。节律性表达的
代谢基因也许就是利用核受体来调节生物体进食和
饥饿条件下的合成和分解代谢。比如，胃肠道酶
(gastrointestinal tract enzymes)的节律性表达就是确保
影响营养吸收的因子能够完成食物的摄取和消耗 [26]。
此外，进食之后是脂肪酸合成的高峰期 (详见综述
[27])。肝糖异生、糖酵解、脂代谢循环等都是在饥
饿或进食之后相应的时间达到高峰。这些都说明外
周组织的生物钟独立于中枢生物钟，有自主节律性。
为了研究外周组织中基因的节律性表达是受细
胞固有的外周生物钟调控，还是受全身性的节律信
号调控，Kornmann等 [28]建立了一个药物依赖的肝
脏条件性过表达 Rev-erbα模型，通过条件性过表达，
在这个模型中，通过喂食多西环素抑制小鼠肝脏中
BMAL1的表达，但是与节律相关的 351个基因中，
只有包括分子钟关键因子 Per2在内的 31个基因不
能正常振荡表达，其他的近 300个基因表达仍然保
持节律性。这些研究都表明，肝脏中代谢相关基因
的节律是由细胞自主性和非自主性节律信号共同驱
动的。
很多信号，如进食或者饥饿，可以影响外周节
律。在体外的实验中，很多因素都能影响生物钟基
因的表达，包括 PKA、PKC和MAPK的激动剂 (如
forskolin、butyryl cAMP、佛波醇酯、成纤维生长
因子、内皮素等 )，糖皮质激素 (地塞米松 )，甚至
葡萄糖。这些因素如何影响节律相关基因的表达，
至今是一个难题。
生命科学：生物钟专刊 第27卷1388
2　生物钟调节的分子机制
从植物、果蝇到脊椎动物，组成生物钟的分子
都十分保守。生物钟由两个调节环组成 (图 1)。在
第一个调节环中，有两个转录激活因子 Bmal1和
Clock (在神经组织中为 Npas2)。它们在细胞质中
形成异源二聚体入核，结合在 Period和 Cryptochrome
基因的启动子 E-box序列上，启动它们的转录。
PER和 CRY蛋白在细胞质中大量积累，彼此结合
形成复合物，入核结合在 BMAL1和 CLOCK的二
聚体上，抑制它们的转录活性，因此，细胞中 PER
和 CRY的蛋白就会减少。如此循环，形成生物钟
分子的振荡表达。第二个调节环是关于 Bmal1的表
达。BMAL1和 CLOCK二聚体能够与核受体 Rev-
erbα和 Rorα基因的启动子 E-box结合，REV-ERBα
和RORα又能够结合在Bmal1启动子的RORE位点。
其中 RORα能激活 Bmal1的表达，而 REV-ERBα
的作用则相反，REV-ERBα与 RORα竞争性结合
RORE位点，从而抑制 Bmal1的转录。如果转录激
活因子 RORα竞争性结合 RORE成功，则增强
Bmal1基因表达；BMAL1和CLOCK或者NPAS2 (视
组织而定 )在细胞质中形成异源二聚体积累，进入
细胞核内，激活这两个调节环信号通路 [29]，但是
Clock和 Npas2的表达调节机制目前尚不清楚。
3　食物牵引(food entrainment)是调节生物钟的
重要因素
Hara等 [30]研究表明，外周节律的短期维持不
需要 SCN，但长期维持需要 SCN的调控。事实上，
食物牵引是调节外周生物钟的主导授时因子。生物
体内很多器官生理功能的运行需要进食喝水的信号
刺激。进食之后，胃肠道消化吸收食物，胰腺分泌
各种消化酶，骨骼肌调节糖原合成和利用，肾脏控
制肾小球的过滤功能以及尿素的生成。因此，食物
牵引调节外周组织中的生物钟，这一推论是十分合
理的。
当夜行动物，如小鼠或大鼠，只能在白天进食，
持续一周之后，大多数器官中节律相关基因的表达
都出现了 180度的逆转，但 SCN的振荡和进食的时
间并没有太大关系，SCN主要受光信号调控 [31-32]。
这并不代表食物牵引不能影响大脑中节律基因的表
达，因为食物引起的节律变化信号是可以通过血脑
屏障的。糖皮质激素就是这些信号中的一种，它在
成年小鼠或大鼠体内大多数细胞中都能检测到，但
在 SCN神经细胞中没有发现这种激素 [31]。在外周
组织中，糖皮质激素信号抑制节律周期的位移，这
样看来并非该激素信号改变了节律的振荡。事实上，
在糖皮质激素受体缺失小鼠的肝原代细胞、肝脏或
者肾上腺切除的肾脏中，食物引起的节律变化明显
快于正常小鼠。这就揭示 SCN会通过垂体 -肾上腺
轴去纠正由进食引起的节律的改变。SCN的这种干
预减缓了食物引起的节律变化。在 SCN切除的小鼠肝
脏中，限制性饮食则引起节律基因更巨大的变化 [30]。
Pando等 [32]为了研究外周生物钟的变化，设
计了一个十分有趣的实验。他们把小鼠胚胎成纤维
红线：文中生物钟分子第一个调节环；蓝线：第二个调节环。
图1 哺乳动物中生物钟基因反馈调控网络
孙秀杰，等：进食行为调控外周生物钟节律的研究进展第11期 1389
细胞封装在包被有胶原蛋白的磁盘上，移植装入小
鼠皮下。几天之后，成纤维细胞中节律基因 mPer2
的表达和宿主器官中该基因的表达完全一致。像正
常的外周器官一样，该细胞中节律基因的表达受进
食行为的调控。因此，无论是 SCN区域还是进食
的时间上，调控节律的因子应该是一种全身性并能
自由传播扩散的信号，如激素、细胞生长因子、盐类，
或者是一些食物代谢的小分子。这些因子不仅可以
调节节律基因的表达，也能调节节律基因振荡的周
期。在 PER1敲除的小鼠胚胎成纤维细胞中，Per2
的基因振荡周期大约是 20 h。把这些细胞移植到野
生型小鼠的宿主器官后，移植细胞中 Per2的基因
振荡周期变得和宿主器官的周期一致 [32]。
4　影响进食的因素
食物的摄取受到多种消化器官和脂肪组织分泌
的激素调节，而食物牵引对外周生物钟影响重大，
考虑到这些激素在生物钟调控方面的重要性，下面
简单做归纳总结。
4.1　胃饥饿素(ghrelin)
胃饥饿素是目前发现的唯一一个开胃激素。它
是由胃中泌酸腺释放的一种激素 [33]，在调节食物摄
取、控制体重等方面发挥着巨大的作用 [34]。
胃饥饿素受体在弓状核神经细胞 AgPR/NPY
(agouti-related peptide/neuropeptide Y) 中表达 [35-36]，
同时，在其他很多控制行为和活动的下丘脑和非下
丘脑区域中也有广泛表达 [37]。胃饥饿素通过激活弓
状核 AgPR/NPY神经细胞增加食物摄取，并刺激
AgPR/NPY合成。下丘脑外侧区是调节进食行为，
促进清醒的一个重要区域。胃饥饿素可以直接调节
进食就是因为它作用于下丘脑外侧区 [38]。
由于胃饥饿素能有效刺激进食，而食物牵引调
节生物钟节律，因此，很多研究人员开始探讨胃饥
饿素与生物钟节律之间的关系。研究表明，可以自
由摄食的大鼠血浆中胃饥饿素含量白天最高；限制
性饮食的大鼠，即白天给食、晚上饥饿，血浆中胃
饥饿素含量晚上最高。在 ZT5~ZT9，4 h的限制性
给食训练后，大鼠在给食前 2 h血浆中胃饥饿素含
量显著增加。值得关注的是，侧脑室注射胃饥饿素
后，小鼠清醒时间、体能消耗、进食都有所增加，
同时抑制睡眠相关基因 Nrem和 Rem[39]。
4.2　血糖(blood glucose)
进食可以为机体提供能量。生物体内很多化学
反应需要营养物质以葡萄糖的形式提供能量。生物
体大脑的重要能量来源是葡萄糖。在限制性给食的
实验中，血液中葡萄糖浓度呈现出十分明显的节律
变化 [40]。因此，血液中葡萄糖的含量会对进食产生
影响。有文献报道葡萄糖的摄入影响 FAA。这表示
葡萄糖在食物牵引方面起直接的作用。这一推论是
有依据的。葡萄糖可以改变控制食物摄取和清醒的
大脑区域神经放电，如 ARC、VMH (ventromedial
nucleus of the hypothalamus)和 LH [41-42]。
4.3　瘦素(leptin)
瘦素是由脂肪组织分泌的一种激素。细胞中所
储存的脂滴的量决定瘦素的分泌。当脂滴存储较高
时，瘦素合成增加，血液中瘦素的浓度相应升高；
当脂滴存储较少时，瘦素合成减少，血液中瘦素含
量相应降低。血液中瘦素含量在进食后达到高峰，
并在下一次进食前稳步降低。瘦素通过作用于下丘
脑弓状核两种不同类型的细胞来调节进食。瘦素一方
面作用于 AgRY/NPY起抑制作用，另一方面，在一
些厌食神经元中促进细胞表达厌食因子 POMC/CART
(pro-opiomelanocortin and cocaine- and amphetamine-
regulated transcript peptides) [43]。因此，可以推测瘦
素能够通过抑制进食影响外周生物钟的节律振荡。
5　调节外周生物钟的信号通路
科学家认为进食影响外周组织生物钟是通过几
种不同类型的信号，包括食物本身的代谢、由食物
引起的代谢，以及由饥饿和进食引起的激素的分泌
等。McKnight实验室发现了食物影响外周组织生
物钟的重要信号通路 [44]。在生物钟分子调控网络中，
CLOCK和它的类似蛋白 NPAS2是非常重要的调控
因子。这两个转录因子都可以与 BMAL1结合形成异
源二聚体，共同作用在含有 E-box的启动子上，激活
Per、Cry和 Rev-erbα的表达，翻译之后这些蛋白负
反馈作用于调节环上。CLOCK或者 NPAS2只有在
NADH和 NADPH存在的时候才能与 BMAL1有效地
结合，作用在 E-box的保守序列上。相反，NAD+和
NADP+，传递电子的蛋白脱氢之后，CLOCK或者
NPAS2与 DNA的结合能力明显减弱。NAD (P)是
否携带电子由细胞的代谢状况决定。例如，细胞中
葡萄糖缺乏时，氧化反应受到限制，糖酵解的产物
丙酮酸的生成减少，乳酸的生成增加，这样线粒体
的氧化反应产物 H2O和 CO2 的量也会减少。这个反
应伴随着氧化 NADH生成 NAD+，抑制 CLOCK或
者 NPAS2对 E-box的结合能力，从而抑制下游节
律相关基因 Per、Cry和 Rev-erbα的表达。这些基
生命科学：生物钟专刊 第27卷1390
因的表达减少，可能造成生物钟基因振荡周期的改
变。另外一项研究显示，葡萄糖能显著削弱成纤维
细胞中 Per2的表达，从而加剧生物钟的振荡 [45]。
正如上面提到的，依赖于进食或者饥饿分泌的
激素参与外周节律的调控。事实上，身体的胃肠道
是一个巨大的分泌器官，能够编码分泌 30多种多肽
激素。这些多肽通过修饰、剪接变成 100多种具有
生物活性的小肽 [46]。这个家族非常庞大，促胰液素、
胃泌素和胆囊收缩素 (cholecystokinin, CKK)是其中
最早被发现的 3个成员。很多胃肠多肽激素在中枢
神经系统神经分泌细胞中也有表达，尤其是下丘脑。
它们的生物活性和功能在以前的一些综述中已经讨
论过 [46-47]，这里只关注它们对外周节律的影响。
吃食物之前，食物的味道等就能通过迷走神经
刺激胃肠激素的分泌，并使胃开始短期分泌胃酸。
食物进入胃之后，胃泌素、胃酸的分泌便是一种长
期的过程。胃泌素和胆囊收缩素 CKK通过 CKK-B/
gastrin受体传递信号。CKK-B/gastrin受体是一种
在胃肠道内外很多类型细胞中都存在的七次跨膜 G
蛋白偶联受体。受体的激活会导致细胞内钙离子的
释放，然后激活 PKC、MAPK和 PKA，接下来磷
酸化一些核转录因子，如 CREB和 Jun[48]。
6　讨论与展望
自然界中，光线的变化同步中枢生物钟，SCN
作为生物钟中枢调节外周生物钟，但调节外周生物
钟的另外一个最重要的因素是食物牵引，因为进食
时间调控大多数外周组织的节律。其机制是进食时
间能影响许多代谢的信号通路，如依赖于食物的激
素分泌；再比如葡萄糖，受进食时间影响十分显著，
它通过调节细胞中的 NAD(P)H/NAD(P)+比率来影
响节律振荡。
食物牵引是最近在分子钟生物学方面最热门
最有意思也是最复杂的一项研究，但仅仅用传统的
分子生物钟的机制来解释食物牵引对生物钟的影响
十分困难。目前，人们更倾向于认为影响生物钟节
律的是内部相互关联的一套结构体系，然而，人们
并不完全清楚这套结构体系是如何工作的。最初的
研究认为获得食物的信息最开始是通过大脑影响一
条神经信号转导通路，进而调控生物钟节律。不过
这个结论很快被更多的实验数据推翻。现在，激素
对生物钟的调控被考虑进去。研究表明激素不仅能
调节进食，还可以直接参与到生物钟的分子调控网
络 [43, 49-50]。因此，激素受体基因敲除模型的建立，
对研究食物牵引对生物钟的调控有很重要的意义。
希望通过不断的研究，可以更加清楚地了解进食行
为对外周生物钟节律的调控。
[参　考　文　献]
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