全 文 ：第27卷 第2期
2015年2月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 2
Feb., 2015
文章编号：1004-0374(2015)02-0168-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2015024
收稿日期：2014-10-10； 修回日期：2014-11-11
基金项目：青少年健康评价与运动干预教育部重点
实验室建设项目(40500-541235-14203/004)；青少年
POWER工程协同创新中心项目(44801400/012)
*通信作者：E-mail: jliu@tyxx.ecnu.edu.cn
促线粒体融合蛋白在线粒体融合和细胞凋亡中的作用
张　喆1,2，孙　易1,2，季　浏1,2*
(1 华东师范大学体育与健康学院“青少年健康评价与运动干预”教育部重点实验
室，上海 200241；2 华东师范大学体育与健康学院，上海 200241)
摘　要：一直以来，线粒体动态变化都备受关注，这不仅关系到线粒体本身，也与细胞的整体状态密切相关。
线粒体动态变化主要指线粒体的分裂和融合，该过程涉及一系列蛋白质。在线粒体融合中，目前研究得较
深入的促线粒体融合蛋白主要有Mfn1、Mfn2和 OPA1。随着研究的深入，发现这 3种蛋白质不仅对于线
粒体融合有重要作用，在细胞凋亡过程中也扮演着重要角色。现就Mfn1、Mfn2和 OPA1的促线粒体融合
作用及其与细胞凋亡的关系作详细阐述。
关键词：促线粒体融合蛋白；线粒体融合；细胞凋亡
中图分类号：Q255；Q81 文献标志码：A
The dual roles of mitochondrial fusion proteins in
mitochondrial fusion and apoptosis
ZHANG Zhe1,2, SUN Yi1,2, JI Liu1,2*
(1 Key Laboratory of Adolescent Health Assessment and Exercise Intervention, Ministry of Education, East China Normal
University, Shanghai 200241, China; 2 College of Physical Education & Health, East China Normal University, Shanghai
200241, China)
Abstract: Mitochondrial dynamics has always been the focus of research, which is not only related to mitochondria
themselves, but also is the key to maintaining normal cellular metabolism. Mitochondrial fission and fusion are two
important mitochondrial events, in which a series of proteins are involved. Based on previous studies, we have come
to the conclusion that mitochondrial fusion proteins not only play an important role in mitochondrial fusion, but also
are vital to the changes during apoptosis. This article mainly focuses on Mfn1, Mfn2 and OPA1, and discusses their
effects on mitochondrial fusion and apoptosis.
Key words: mitochondrial fusion protein; mitochondrial fusion; apoptosis
线粒体 (mitochondria)是细胞内重要且特殊的
一个细胞器，在能进行有氧呼吸的酵母细胞、原核
生物以及高等动植物细胞中均存在。若干介导线粒
体融合和分裂的基因一开始都是在酵母细胞中发
现，随后在哺乳动物中被鉴定 [1]。在哺乳动物中参
与线粒体融合的蛋白质主要包括Mfn1、Mfn2和视
神经萎缩相关蛋白 1 (optic atrophy, OPA1)[2]。近年
来学者们不仅深入研究此类蛋白质对线粒体融合的
作用，同时，也揭示了此类蛋白质的其他调节作用，
现已证实 Mfn1、Mfn2和 OPA1与细胞凋亡也密切
相关。以下将分别围绕这 3种蛋白质的线粒体融合
作用及其对细胞凋亡的调节作用作一综述。
Mfn1和 Mfn2结构类似，包括一个鸟苷三磷
酸酶 (guanosine triphosphatase, GTPase)结构域、数
个螺旋状结构域和 1个跨膜区。它们的 N端是
GTPase，其结构与其余 GTPase一样，有 5 个保守
的区域——G1~G5[3]。
张　喆，等：促线粒体融合蛋白在线粒体融合和细胞凋亡中的作用第2期 169
Mgm1p/OPA1蛋白结构包括 N端的线粒体信
号肽 (mitochondrial import sequence, MIS)、2 个疏
水区、1个 GTPase 结构域、1个中间区和 C末端
的 GED结构域。现已证明，OPA1有 8个剪切体，
可简单分为两种亚型，分别是 long isoform(l-OPA1)
和 short isoform(s-OPA1)，前者相对分子质量较大，
后者相对分子质量较小 [3-4]。
1　Mfns、OPA1与线粒体融合
线粒体融合有两个步骤：外膜的融合和内膜的
融合，这是两个独立事件。Mfn1和Mfn2位于线粒
体外膜，主要调控线粒体外膜的融合，而 OPA1则
介导线粒体内膜的融合 [5]，相关机制的研究已在近
年取得重大进展。
1.1　Mfn1和Mfn2对线粒体融合的调节作用
Mfn1和 Mfn2高度同源，均是相对分子质量
大的 GTPase。GTPase区域的 G1~G5一旦发生关键
氨基酸的改变，会使Mfn1和Mfn2彻底丧失功能，
从而影响线粒体的融合 [6]。Koshiba等 [7]和 Pich等 [8]
还发现，Mfn1和 Mfn2的 C端 α螺旋区域在线粒
体聚集过程中起着重要的作用，它们能形成同源或
异源二聚体，从而使两个线粒体相互靠近，进而融
合。Mfn1和Mfn2的功能有一定的不同之处，敲除
Mfn1和Mfn2可阻碍线粒体融合，并导致不同类型
的线粒体片段化 [9]。有研究证实，Mfn1基因敲除
后线粒体呈小球形或短管状；而Mfn2 基因敲除后
线粒体形态不一，有大有小。但若Mfn1基因敲除
的小鼠重新表达Mfn1基因，片断化的线粒体将恢
复为长管状；然而，如果敲除Mfn2的小鼠重新表
达Mfn2基因，虽会有明显的恢复，但程度不如重
新表达 Mfn1 基因 [10]。而 Ishihara 等 [11] 则发现，
Mfn1和Mfn2在 GTPase活性和 GTP结合能力上有
所不同，Mfn1水解 GTP较快，但Mfn2与 GTP的
结合能力较强，这可能可以解释 Otera和Mihara [10]
的研究结果。不仅如此，Yue等 [12]在近年的非常规
发现为Mfns与线粒体融合的研究提供了新的思路，
他们使用S3(一种新的Wnt信号通路小分子抑制剂 )
抑制去泛素化酶 (USP30)，使得Mfns虽能被泛素化，
但无法以依赖蛋白酶体的方式被降解，可诱导缺乏
Mfn1或Mfn2的细胞中的线粒体发生融合，维持线
粒体网络。
新近的研究发现，Gβ2蛋白 (guanine nucleotide
binding protein-β subunit2)位于线粒体表面，其活性区
域 (active domain, AD)可与Mfn1的结合区域 (binding
domain, BD)发生重构，调节Mfn1在线粒体膜表面
的迁移和线粒体融合，但 Gβ2无法与Mfn2相互作
用 [13]。而近年关于Mfn2介导线粒体融合的研究则
涉及了内质网与线粒体之间的细胞器交流。细胞中
物理性连接线粒体和内质网的结构是 MAM
(mitochondria-associated ER membrane)。现已发现，
内质网 -线粒体之间联系的建立对于线粒体融合很
重要 [14]，而Mfn2在该结构中发挥重要作用 [15]。此外，
MAM亦是Ca2+信号传递、凋亡发生的关键 [16]。另外，
Hoppins等 [17]发现 Bcl-2家族成员 Bax也可以促进
线粒体融合，且此调节作用只能通过同型Mfn2反式
复合体 (homotypic Mfn2 trans complex)来实现。以上
说明Mfn1和Mfn2在介导线粒体融合的过程中有一
定分工。
1.2　OPA1对线粒体融合的调节作用
OPA1常以溶解形式定位于线粒体膜间隙，或
贴附于线粒体内膜 [18]，主要介导线粒体内膜的融合。
在 Mfn2敲除的细胞中，由 OPA1和 Mfn1组成的
内外膜融合机制仍完整，并提供了相对低程度的融
合 [19]，这或许也可以解释敲除Mfn1和敲除Mfn2
后线粒体形态不同的现象 [16]。OPA1介导线粒体融
合也须通过结合和 (或 )水解 GTP，GTP酶结构域
的突变同样会减弱或消除 OPA1促进线粒体融合的
能力 [4]，且 OPA1的 GED结构域的突变也会抑制
OPA1介导的线粒体融合 [20]。
另外，已有若干研究指出，在 OPA1介导线粒
体融合的过程中，长亚型 OPA1(l-OPA1)很关键，
短亚型 OPA1(s-OPA1)尽管不能介导线粒体融合，
但仍有一定调节辅助作用。Duvezin-Caubet等 [21]也
认为，虽还不能确定每个线粒体内 l-OPA1和 s-OPA1
的比例，但可以确定的是，若细胞丢失所有 l-OPA1，
线粒体网络会出现片段化，线粒体呼吸率降低，进
而引起凋亡。Zorzano等 [3]则认为，OPA1长、短
亚型间比例的良好平衡很重要。值得一提的是，最
近有学者推测，OPA1可能通过影响脂代谢从而调
节线粒体膜的构成、膜流动性及其融合能力 [22]。这
也成为研究 OPA1调控线粒体融合作用新的视角。
Mfn1、Mfn2以及 OPA1不仅对线粒体融合发
挥着各自的作用，且这 3者之间在线粒体融合过程
中也存在着相互作用 [23]。这 3种蛋白质的 GTPase
区域保守残基的突变会阻碍 Mfns-OPA1复合物的
形成，从而抑制线粒体的融合 [24]。
生命科学 第27卷170
2　Mfns、OPA1与细胞凋亡
线粒体融合可保护细胞免于死亡，而细胞凋亡
则可抑制线粒体融合 [25]。随着研究的不断深入，促
线粒体融合蛋白与细胞凋亡之间的机制被陆续揭
示。
2.1　Mfns与细胞凋亡
当敲除Mfn1、Mfn2或利用 shRNA(small hairpin
RNA)下调Mfn1和Mfn2的表达时，不仅线粒体会
出现片段化，同时细胞对凋亡信号的敏感性也增
强 [26]。以下将对Mfn1、Mfn2在细胞凋亡中的机制
作用进行分类阐述。
2.1.1　Mfns与Bcl-2家族
Bcl-2家族成员主要包括两大类，一类家族成员
主要有 Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w和Mcl-1，此类蛋白质
能促进细胞存活；另一类如 Bax、Bad、Bak、Bid、
Bik和 Bim已被划定为促凋亡蛋白 [27]。Mfn1和Mfn2
与细胞凋亡的联系枢纽之一就是 Bax/Bak。在凋亡早
期阶段，Bax会从细胞质转位至线粒体外膜，与
Mfn2、 动 力 相 关 蛋 白 1(dynamin-related protein 1,
Drp1)等形成潜在的分裂位点，进而 Bax的 N端被
激活，使得线粒体发生片段化 [28]。除此之外，研究
还发现凋亡过程中 Mfn1 也与 Bax 相互作用，
Sugioka等 [29]就发现大鼠过表达Mfn1不仅可以抑
制线粒体内细胞色素 C的释放，还可以阻止 Bax从
胞浆至线粒体的转位，以及凋亡刺激信号所诱导的
Bax的低聚化。Ryu等 [30]的研究结果则有不同之处，
该研究发现在凋亡过程中，Mfn1正常生理表达时
可抑制 Bax蛋白 N端的激活，但不能抑制 Bax的
转位，而过表达 Mfn1却会导致其 GTPase区域发
生点突变，反而无法抑制 Bax N端的激活。这提示
Mfn1在线粒体外膜以依赖 GTPase的方式调节 Bax
的激活，从而影响细胞凋亡。而在凋亡信号的刺激
下，Bak可与Mfn2分离，转而与Mfn1作用，从而
促进线粒体的片段化，但 Bak的 BH3结构域的突
变可以抑制 Bak与Mfn2的解离，从而阻断线粒体
的片段化 [26]。
不仅如此，Bak对于 Bid诱导的线粒体外膜渗
透性改变和细胞色素 C的释放都很关键。细胞中
Mfn2正常表达时，Bak在线粒体外膜均匀分布，但
若敲除Mfn1或Mfn2，会出现 Bak在线粒体外膜分
布不均匀的现象，从而使得依赖 Bid的凋亡调节信
号异常。但当 Bak分布不均的线粒体与正常线粒体
融合后，可再度获得 Bid敏感性，正常介导凋亡。
因此，Mfn1和Mfn2对于线粒体外膜蛋白 Bak的分
布至关重要，并且当融合活力降低时，凋亡的调节
异常也与线粒体外膜蛋白相关 [31]。此外，该研究中
还有些意想不到的发现，研究人员分别在敲除
Mfn1和Mfn2的细胞，以及野生型细胞中转染绿色
荧光标记的细胞色素 C，随后加入 tBid，发现两种
细胞均在 10 min内完全释放膜间细胞色素 C，但动
力学不同，野生型细胞的最大释放效率大于 Mfn1
和Mfn2基因敲除的细胞，这源于在敲除Mfn1和
Mfn2的细胞中，线粒体对于 Bak的输入发生异常，
从而使得 Bid调节的凋亡信号异常 [31]。
2.1.2　Mfn2与细胞凋亡
近年发现，Mfn2与凋亡的关系不仅仅局限于
Bcl-2蛋白家族，Mfn2还可通过其他途径调节细胞
凋亡。Leboucher等 [32]认为细胞在应激下，Mfn2
可被 c-Jun氨基末端激酶 (JNK)磷酸化，导致泛素
介导的蛋白酶体降解Mfn2，引起线粒体片段化和
细胞凋亡。并且该团队指出，细胞内调控线粒体动
态变化和凋亡的信号通路相似，且都是通过磷酸化
并降解线粒体融合组件来实现的。他们还发现，若
使Mfn2基因突变为无法被磷酸化且具有一定稳定
性的话，则可避免细胞凋亡。
此外，前文已述及Mfn2是连接内质网和线粒
体的关键物质，敲除Mfn2会引起内质网片断化， 使
得线粒体的钙离子输入受阻 [33]。线粒体钙离子超载
是凋亡和内质网 -线粒体之间联系的关键 [16]，若诱
导 Ca2+持续从内质网转运至线粒体导致线粒体 Ca2+
超载，可导致线粒体渗透性转换孔 (mitochondrial
permeability transition pore, mPTP)开放，细胞色素 C
释放，最终引起凋亡 [34]。且在凋亡过程中，内质网
和线粒体之间的交界面增加 [35]，而Mfn2是结合两
者的关键，因此，Mfn2可能参与到依赖钙离子的细
胞凋亡是一项合理的假设。de Brito等 [36]也的确发现，
过表达Mfn2可增强内质网和线粒体的联系，以及
细胞对钙离子的反应，从而增强细胞对依赖钙离子
凋亡的敏感性。
以上说明Mfn1和Mfn2与细胞凋亡的密切联
系是毋庸置疑的，但Mfn1和Mfn2影响细胞凋亡
的途径却不尽相同，Mfn1更多的是抑制Bax的N端，
而Mfn2更多的是通过 Bak、JNK磷酸化以及钙离
子途径来调控凋亡，并且，Mfn1和Mfn2均可通过
调节 Bak在线粒体外膜的分布来影响 Bid介导的凋
亡信号通路。
张　喆，等：促线粒体融合蛋白在线粒体融合和细胞凋亡中的作用第2期 171
2.2　OPA1与细胞凋亡的关系
2.2.1　OPA1与细胞色素C
细胞色素 C与细胞凋亡的作用早已被证实，正
常情况下，细胞色素 C以水溶性蛋白形式存在于线
粒体中，通过带负电荷的磷脂 (主要是心磷脂 )结
合在线粒体内膜的表面 [37]。当应激等发生时，细胞
色素 C从线粒体中释放进入胞浆，引起细胞凋亡。
后续研究又证实线粒体中绝大多数细胞色素 C
存在于线粒体嵴腔中，线粒体嵴的重塑或嵴连接点
的开放，可促使内膜间隙细胞色素 C的释放 [38]。
而 OPA1不仅可以介导线粒体融合，还是线粒体的
“塑形蛋白”，它可以稳定线粒体嵴，从而阻止细胞
色素 C的释放并避免凋亡 [18,39]。Frezza等 [40]发现，
下调 OPA1的表达可导致线粒体嵴破坏、线粒体断
裂，从而增加线粒体对凋亡刺激的敏感性，而且在
细胞凋亡的早期，OPA1的寡聚物被破坏，线粒体
嵴变宽，细胞色素 C释放到内膜间隙。随后 Knott
等 [41]通过电镜观察到，在凋亡情况下，通常是管
状或薄层样结构的线粒体嵴变得略圆或片段化，然
后消失，这说明 OPA1除了可介导线粒体融合外，
还能通过稳定线粒体嵴的结构，减少线粒体结构的
破坏，从而抑制细胞凋亡 [25]。
此外，线粒体内的早老素相关菱形样蛋白
(presenilin associated rhomboid like, PARL) 与 OPA1
密不可分 [22]。Cipolat等 [42]通过对 PARL基因敲除
的小鼠的研究发现，PARL在 OPA1的修饰作用和
内膜的重构中发挥重要的作用，该研究指出 PARL
参与 OPA1寡聚物的形成并维持线粒体嵴的结构；
敲除 PARL虽对线粒体形态无明显影响，但在促凋
亡情况下更易释放细胞色素 C，且过表达 OPA1不
能缓解这一情况。Civitarese等 [43]又发现，敲除
PARL基因的小鼠的骨骼肌出现线粒体嵴畸形、线
粒体含量降低等情况。综合上述研究，我们不难推
测在 OPA1稳定线粒体嵴过程中，PARL发挥了关
键作用。Sanjuan等 [44]最近指出，在 PARL基因敲
除的小鼠中，肌膜间隙 OPA1堆积，却无法阻止细
胞色素 C的释放和凋亡，且在应激状态时，细胞可
通过 OPA1/PARL的途径介导线粒体嵴的重塑，从
而下调细胞凋亡的发生。
2.2.2　OPA1与Bax/Bak
OPA1与细胞凋亡的联系除了通过细胞色素 C
外，也与 Bcl-2家族成员 Bax/Bak有关。Yamaguchi
和 Perkins [45]总结了凋亡时 Bax/Bak与 OPA1共同
调节细胞色素 C的作用：正常情况下，OPA1寡聚
物聚集，嵴连接处未改变，线粒体外膜上有 Bax和
Bak组成的渗透性孔道，心磷脂大部分存在于内膜
上 (图 1A)；而凋亡发生时，内膜被氧化，内膜上
的心磷脂丢失，细胞色素 C也从内膜释放，随后通
过开放的嵴连接处从外膜 Bax/Bak孔道进入细胞质
(图 1B)。Renault等 [46]通过独特的线粒体分离技术
提取纯化的大量膜片段和线粒体，也证实了 Bax/
Bak存在于线粒体外膜形成的含脂质孔道内。
Westphal等 [47]也指出，未来研究凋亡期间 Bax/Bak
如何调节线粒体通透性将很有必要。
综上所述，在凋亡过程中，线粒体融合蛋白相
关的凋亡系统主要由Mfn1、Mfn2和 OPA1与细胞
色素 C、Bax/Bak构成，现总结如表 1。
图1　线粒体正常状态时(A)和发生凋亡时(B)
生命科学 第27卷172
3　总结与展望
促线粒体融合相关蛋白Mfn1、Mfn2和 OPA1
的促线粒体融合作用均与其结构中的 GTPase区域
密不可分，其中Mfn1介导的线粒体融合还与 Gβ2
蛋白有关， Mfn2的 C端也是介导线粒体融合的关
键。另外，Mfn2结合内质网和线粒体也与依赖
Mfn2的融合有关。现已明确 l-OPA1可促进线粒体
融合，但关于 s-OPA1的作用及长、短亚型比例如
何影响线粒体融合的机制仍未明。再者，已证实在
线粒体融合过程中Mfn1、Mfn2和 OPA1可相互作
用形成复合物，促进融合。
除此之外，Mfn1、Mfn2和 OPA1还分别与细
胞凋亡过程中 Bax的激活、钙离子途径依赖的凋亡、
细胞色素 C的释放以及 Bax/Bak孔道等密切相关。
其中，Mfn1可调节 Bax N端的激活，但关于Mfn1
是否能抑制 Bax转位的研究结果不尽相同；而
Mfn2是连接内质网和线粒体的关键物质，很可能
参与了依赖钙离子的细胞凋亡，同时，Mfn2的磷
酸化降解亦是线粒体片断化和细胞凋亡的开始；并
且，Mfn1和Mfn2均可通过调节 Bak在线粒体外膜
的分布来影响 Bid介导的凋亡信号通路；OPA1则
主要通过稳定线粒体嵴结构调节细胞色素 C的释
放，从而影响细胞凋亡，这与 PARL对 OPA1的修
饰作用以及Bax/Bak构成的线粒体外膜孔道均有关。
综上，Mfn1、Mfn2和 OPA1无论是在线粒体融合
还是细胞凋亡方面的作用都既有交叉，又有分工，
它们可以感受多种信号刺激，调节线粒体结构和代
谢来适应细胞需要，因此深入研究细胞内信号以及
Mfns和 OPA1的调节机制有较大意义。
[参　考　文　献]
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表1　Mfn1、Mfn2、OPA1在正常和凋亡时的相互关系对比
正常时 凋亡时
Mfn1、Bak 分离 结合
Mfn1、Bax 抑制Bax N端激活 无法抑制Bax N端激活
Mfn2、Bak 结合 分离
Mfn2、Bax Bax主要位于细胞质 两者形成潜在分裂位点
Mfn2 未被磷酸化 JNK磷酸化Mfn2，Mfn2降解，线粒体片断化，
细胞凋亡
OPA1 稳定线粒体嵴(PARL)，细胞色素C主要存在 嵴连接处改变，细胞色素C释放
于线粒体嵴腔内
Bax/Bak 渗透性孔道 关闭 开放
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