全 文 ：第25卷 第1期
2013年1月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 1
Nov., 2013
文章编号：1004-0374(2013)01-0084-07
骨髓间充质干细胞向神经细胞的分化
安秀峰，黄汉昌，姜招峰*
(北京联合大学功能食品科学技术研究院，生物活性物质与功能食品北京市重点实验室，北京 100191)
摘　要： 近年来，骨髓间充质干细胞逐渐成为神经科学领域的研究热点，广泛用于治疗神经退行性疾病，
其原因是；骨髓间充质干细胞可在诱导物存在下定向分化为有功能的神经元细胞，并能成功表达神经标志
蛋白。结合近几年的研究进展，主要从骨髓间充质干细胞的临床试验和应用；激光辐射、氧气含量和神经
细胞对骨髓间充质干细胞分化为神经细胞的影响；microRNA、Notch信号通路和Wnt信号通路对骨髓间充
质干细胞分化为神经细胞的调节作用等三方面进行阐述。
关键词：骨髓间充质干细胞；神经细胞；影响因素
中图分类号：Q813；Q189；R392　　 文献标志码：A
Bone marrow mesenchymal stem cells differentiation into nerve cells
AN Xiu-Feng, HUANG Han-Chang, JIANG Zhao-Feng*
(Beijing Key Laboratory of Bioactive Substances and Functional Foods, Research Institute for Science and Technology of
Functional Food, Beijing Union University, Beijing 100191, China)
Abstract: For the past few years, bone marrow mesenchymal stem cells have gradually become a research focus in
the field of neuroscience, and have been widely used in the treatment of neurodegenerative diseases. It is just
because that it can differentiate into functional neuron and express neural marker proteins successfully when inducer
exists. Combined with the recent research progress, this paper will introduce the bone marrow mesenchymal stem
cells from the following three aspects: firstly, the clinical trial and application of bone marrow mesenchymal stem
cells; secondly, the effects of laser radiation, oxygen content and the nerve cells on the process of bone marrow
mesenchymal stem cells differentiate into nerve cells; thirdly, microRNA, Notch signal pathway and Wnt signal
pathway regulate the process of bone marrow mesenchymal stem cells differentiating into nerve cells.
Key words: bone marrow mesenchymal stem cells; nerve cells; factors
收稿日期：2012-07-09；修回日期：2012-09-10
基金项目：国家自然科学基金面上项目(31071512)；
北京市属高等学校人才强教计划高层次人才资助项目
(PHR20090514)
*通信作者：E-mail: zhaofeng@buu.edu.cn
高度特化的神经细胞是神经系统的基本结构和
功能单位。一旦大脑或脊髓中的神经细胞损伤或缺
失便会引起一系列的神经系统疾病。近几年研究发
现，骨髓间充质干细胞 (bone marrow mesenchymal
stem cells, BMSCs) 不仅可以产生营养因子，具有免
疫调节作用，还有向多种细胞分化的潜能，如可分
化成间充质细胞、外胚层细胞和内胚层细胞，包括
脂肪细胞、心肌细胞、软骨细胞、神经细胞等，这
为临床治疗神经细胞损伤相关疾病带来了曙光。多
项研究表明，可将 BMSCs用于临床治疗自身免疫
性疾病、退化性疾病和缺氧缺血性脑损伤等疾病 [1-3]。
因此，BMSCs在组织工程学和再生医学中具有广
阔的应用前景。
1　BMSCs向神经细胞分化的发现历程及应用
目前研究发现骨髓中存在两种干细胞：造血干
细胞 (hematopoietic stem cells, HSCs) 和骨髓间充质
干细胞 (BMSCs)。与 HSCs 相比，BMSCs不仅具
有多向分化的潜能，还可以产生营养因子和具有免
安秀峰，等：骨髓间充质干细胞向神经细胞的分化第1期 85
疫调节作用。
1.1　BMSCs向神经细胞分化的发现历程
早在 2000年，Ramos 等 [4]便成功对 BMSCs进
行体外诱导，使其分化为神经细胞，并成功表达了
NeuN和 tau等神经元标志蛋白。同时，Zhao等 [5]
将 BMSCs注入脑梗死 9 周的大鼠大脑后发现了
BMSCs可在体内分化为神经细胞，并有胶质细胞、
少突胶质细胞和神经元的生成。Mezey 等 [6]也将成
人骨髓细胞移植到小鼠大脑中，发现其分化成了可
以表达特异性神经抗原的细胞，并通过这一发现提
出了用骨髓源细胞作为神经细胞来源来治疗神经
退行性疾病或者中枢神经系统损伤的疾病。随后，
Brazerlton等 [7]和Mezey等 [8]又研究证实骨髓间充
质干细胞不仅可以在脑内分化为神经细胞，同时
体外培养的骨髓间充质干细胞也可经骨髓移植、
脑部直接注射等途径顺利通过血脑屏障进入脑内，
这又为临床应用骨髓间充质干细胞治疗神经退行
性疾病和修复由创伤或梗塞引起的组织损伤提供
了实验依据。
自此人们认为 BMSCs作为细胞供体对临床治
疗神经退行性疾病有着潜在的应用价值；但 BMSCs
的分化机制及影响因素等问题尚不清楚，如经
BMSCs分化后的细胞是否能表现出成熟的神经细
胞所特有的功能，是否能真正地应用于临床治疗神
经系统性疾病。Aleksandrova等 [9]认为成熟神经细
胞所特有的功能主要表现为可以分泌神经递质和表
达神经受体。Chai 等 [10]发现 BMSCs在体外条件下
可分化成具有神经元形态特征的神经细胞，并可以
释放一定的神经递质，证实了 BMSCs可以分化为
成熟的神经细胞。
1.2　BMSCs向神经细胞分化的应用
BMSCs可分化为神经细胞，这让人们看到了
治疗神经系统疾病的曙光，大量关于 BMSCs与神
经系统疾病的相关实验均证实了骨髓间充质干细胞
可以在适当条件下分化为神经元细胞和神经胶质
细胞 [11-16]。Kim 和 Vellis [17]指出，大脑或脊髓中神
经元和神经胶质细胞的缺失是引起人类神经系统疾
病的一部分原因，如帕金森病 (Parkinsons disease,
PD)、亨廷顿氏病 (Huntingtons disease, HD)、阿尔
兹海默病 (Alzheimers disease, AD)。虽然在治疗临
床疾病，如脊髓损伤、帕金森病、阿尔兹海默症等
神经系统疾病方面还没有确切有效的治疗方法，但
是有研究表明，将可在适当条件下分化为神经细胞
的 BMSCs移植到大鼠体内，可以促进大鼠神经细
胞的生成，并表达神经细胞的一些标志性蛋白，最
终改善大鼠的功能障碍 [18-19]。Tfilin等 [20]通过体外
实验证实 BMSCs可以分泌神经营养因子，并可在
适当条件下促进新生神经前体细胞的生长和分化，
以及海马和齿状回的神经形成，从而减轻抑郁症症
状。此外 Sugaya 等 [21]还发现将间充质干细胞移植
到年老动物上，可改善其认知功能，促进神经生成。
Abrams 等 [22]通过研究将 BMSCs移植到脊髓受伤的
大鼠体内，观察其是否会引起类似触诱发痛的症状。
结果发现移植 BMSCs会减弱受伤动物对机械刺激
的敏感性，同时增加白质容积，减小脊髓病变中囊
肿的尺寸，这些可解释为是由于 BMSCs对细胞有
免疫抑制作用和抗炎作用。同样，脊髓严重受伤的
动物移植 BMSCs后发现在脊髓周围和白质表面均
出现了反应性星形胶质细胞。除此之外，BMSCs
对下肢感觉运动功能也有一定的作用，可能是由于
其具有降低星形胶质细胞反应力和小胶质细胞及巨
噬细胞活力的能力。这些都表明，BMSCs在治疗
脊髓外伤引起的炎症和星形胶质细胞聚集方面将有
广阔的应用前景。
Trounson 等 [23]指出，在临床试验中尽管能直
接证明骨髓间充质干细胞可在体内转化为神经细胞
的实验很少，但是用骨髓间充质干细胞治疗神经系
统疾病却非常普遍，在 123例用骨髓间充质干细胞
治疗疾病的病例中有 23例是用来治疗神经相关性
疾病的。例如，治疗多发性硬化 (multiple sclerosis,
MS)和肌萎缩性侧索硬化症 (amyotrophic lateral
sclerosis, ALS)便是通过鞘内注射将自身骨髓中的
骨髓间充质干细胞注入脊髓脑脊液。
Dey等 [24]在实验中发现，通过基因工程的方
法使来源于小鼠股骨的 MSCs过度表达脑源性神
经营养因子和神经生长因子，将其移植到 HD YAC
128 小鼠模型中，发现可以减轻行为缺陷的症状。
免疫组化检查结果发现，与未移植MSCs的小鼠相
比，该移植了MSCs的小鼠的纹状体中神经元损失
相对较小。该研究指出，纹状体内移植可过度表达
脑源性神经营养因子的MSCs，可以在纹状体内创
造一个有利环境从而延缓神经退化过程。
基于干细胞疗法治疗亨廷顿病，Lin等 [25]研究
指出，来源于人骨的骨髓间充质干细胞可通过分化
成神经细胞，提供神经营养支持作用和抗凋亡作用
来保护和修复神经。干细胞治疗 10周后，小鼠模
型的运动功能障碍得到显着改善。移植后，层黏连
蛋白、血管性血友病因子、基质细胞衍生因子 -1
生命科学 第25卷86
及其受体 Cxcr4的含量都有所提高，但是干细胞治
疗 ALS仍处于初步阶段，理想的细胞类型和最佳
的解剖部位植入术将产生的临床结果尚未确定。神
经退行性疾病的 4种类型中，对 PD和 ALS的研究
比 HD和 AD更多一些。然而，在临床应用干细胞
治疗神经退行性疾病之前，移植成本、安全性、 人
力需求和移植后的监测等问题还有待解决 [26]。
BMSCs除具有分化为神经细胞的潜力外，Kemp
等 [27]还发现在体外没有营养因子且暴露于 NO环
境下，BMSCs可以保护啮齿动物小脑神经元细胞。
实验第一次发现 BMSCs可以分泌对神经有作用的
SOD3，也证实了 PI3K/Akt途径在调节这一过程中
的核心地位。SOD3不仅可以增加小脑神经元细胞
暴露于 NO中的存活率，而且可以激活小脑神经元
PI3K/Akt通路。由此，我们不仅看到了 BMSCs可
提高神经元存活率，同样也看到了 BMSCs抗氧化
的新机制，相信以 BMSCs为基础的细胞疗法将会
是治疗氧化应激引起的小脑退化的新途径。
2　影响BMSCs向神经细胞分化的因素
干细胞之所以具有自我更新和分化成多种细胞
的特性，是遗传、转录、转录后修饰和外界影响共
同作用的结果。
2.1　促进BMSCs向神经细胞分化的外部因素
2.1.1　激光辐射
激光辐射对 BMSCs分化为神经细胞有一定的
影响。Soleimani等 [28]研究了不同能量密度的低剂
量激光辐射对 BMSCs分化为神经细胞和成骨细胞
的影响，发现低剂量激光辐射与 BMSCs的增殖分
化呈剂量增加关系，指出低剂量激光辐射可改善体
外 BMSCs的分化效果。
2.1.2　氧气含量
Wei等 [29]将成年大鼠事先经过 90 min的大脑
中动脉阻塞，然后将缺氧预处理过的和未处理过的
BMSCs静脉注射进该大鼠体内，发现注射经缺氧
预处理的 BMSCs更能有效抑制大脑小神经胶质细
胞的活性。同时，缺血部位和梗死周围区域有大量
的 NeuN阳性和 Glut-1阳性的细胞，这些细胞均
显示出了 eGFP 或 BrdU 免疫荧光活性，表明外源
BMSCs分化成了神经元和血管内皮细胞。此外，
对 BMSCs进行缺氧预处理，不仅可以提高细胞移
植后的存活率，而且可以增强细胞再生能力。通过
缺氧预处理可以正向调节与 BMSCs增殖再生相关
基因的表达，如 HIF-1α和营养因子，这些营养因
子包括脑源性神经营养因子、神经胶质源性神经营
养因子、血管内皮生长因子及其受体 FIK-1、红细
胞生成素及其受体 EPOR等。除此之外，缺氧预处
理还可以抑制 BMSCs免疫相关基因，如促炎细胞
因子或趋化因子的表达，从而降低移植后的炎症反
应。同时可以促进 BMSCs分化为神经元和血管内
皮细胞。因此，移植缺氧预处理的 BMSCs可能是
一种有效治疗缺血性中风的方法。
2.1.3　神经细胞的诱导作用
有很多体外研究实验证明，BMSCs会在某些
细胞的作用下诱导分化为神经细胞。Pedram等 [30]
将未分化的 BMSCs和已分化为神经细胞的 BMSCs，
以及未分化的 BMSCs和已分化为神经细胞的 BMSCs
混合物分别移植到脊髓受伤的大鼠中观察。通过流
式细胞仪和免疫分析证实 BMSCs成功分化为了神
经细胞，RT-PCR分析证实神经元特异性基因成功
表达，溴脱氧尿苷标记检测细胞成功导入受体。通
过 SPSS行为分析和组织学观察发现，含有已经分
化成神经细胞的 BMSCs的实验组和混合物组实验
效果较为理想，表明由 BMSCs分化成的神经细胞
在实验中起到了非常重要的作用。同样Gendebien等 [31]
的实验中通过将 BMSCs与小脑颗粒神经元共同培
养，以及通过 RT-PCR分析、芯片分析、2D-DIGE
蛋白质组学分析、质谱分析法等发现 BMSCs能在
一定的培养条件下分化成有功能的神经细胞，并且
也只能在适当的培养条件下才能真正分化成神经细
胞 (而不是通过细胞融合过程 )，并指出这可能是
缘于Wnt信号通路被激活。
此外，有研究指出：将由 BMSCs分化成的神
经细胞移入受伤的脊髓中，这些细胞会和体内自身
神经细胞突触连接，并有神经元分化、突触形成和
电生理连接等现象的产生。除此之外，来源于这些
转化细胞所分泌的神经营养因子，如转化生长因
子 -α和脑神经营养因子也对功能恢复有着重要的
贡献 [32-33]。
2.2　BMSCs向神经细胞分化的内部因素
骨髓间充质干细胞可以促进中枢神经系统和周
围神经系统神经组织的修复和再生，使细胞发生替
换 [34-35]，更多的可能是由于 BMSCs向神经细胞的
分化，那么 BMSCs究竟是怎样向神经细胞分化的，
下面将从 microRNAs的表达、Notch信号通路和
Wnt信号通路等方面进行介绍。
2.2.1　microRNAs的表达
随着 microRNA的深入研究，其在神经系统发
安秀峰，等：骨髓间充质干细胞向神经细胞的分化第1期 87
育中的重要调控作用逐渐被人们认识，成为神经科
学研究的热点之一。microRNA是一小段具有调控
功能的非编码 RNA，可通过转录水平、转录后水
平和表观遗传学水平等方式调控基因的表达，使得
蛋白质特异性表达，从而在神经分化和神经系统疾
病中发挥重要作用。除此之外，microRNA在干细
胞自我复制和分化过程中起着重要的调节作用。通
过对胚胎干细胞、生殖系干细胞和各种体组织干细
胞的研究，发现 microRNA可能是从基因水平上调
节 BMSCs的特异性分化。microRNA在转录后水
平上通过与目标 mRNA的 3端结合控制基因的表
达，从而调节干细胞生长分化和功能表达所需蛋白
质的含量 [36]。
目前研究的与神经系统有关的 microRNA主要
有 microRNA-124 (miR-124)和 miR-9。miR-124是脑
中含量最丰富的一类 microRNA，对维持神经系统
的正常发育有着非常重要的作用。Eph受体和 ephrins
在胚胎发育过程中拥有非常复杂和充满活力的表达
模式，一旦在成体内的表达水平发生改变便会引起
一系列疾病。Arvanitis等 [37]研究发现，ephrin-B1
是由一个涉及转录后调节机制的反馈回路所控制
的，且和miR-124有相互抑制作用，miR-124是 Eph/
ephrins信号的感受器，调节 ephrin-B1的表达和功
能，从而在神经元分化过程中发挥着重要的作用。
Chen等 [38]发现 miR-124和 Notch信号之间的
反馈作用参与调节表皮外围神经系统的发育。在表
皮中线细胞中，notch信号可以沉默 miR-124，而在
外围中线细胞的外周神经系统中，miR-124可以沉默
notch信号，而且 miR-124的异常表达可以通过调
节 notch信号促使表皮中线细胞转化为外周神经元
细胞。Ambasudhan等 [39]也发现 miR-124可以促使
人成纤维细胞转化为有功能的神经元细胞，并有典
型的神经元细胞形态和标志基因的表达。这些都说
明，miR-124在神经元发育过程中有着重要的作用。
与此同时，除了miR-124对神经元发育有着重
要的调节作用外，Jing等 [40]发现 miR-9可以促进
MSCs向神经细胞的分化。经过免疫组化、蛋白质
印迹和 RT-PCR检测分析发现，在MSCs向神经细
胞分化过程中，神经细胞特异性标志物和微管相关
蛋白 2的表达含量增加，而 Notch-1蛋白表达下降，
这就表明，miR-9可能是通过调节 Notch信号通路
而促进MSCs神经元分化的。这一发现从新层次上
揭示了基因调控对干细胞增殖分化的影响，可以通
过提高 BMSCs分化效率，改善运用 BMSCs分化
潜能治疗疾病的效果。
在研究胚胎干细胞分化为神经细胞的实验中，
Kamiya等 [41]发现，作为早期神经核蛋白的锌指蛋
白 521在胚胎干细胞分化为神经细胞的过程中发挥
着重要的激活和促进作用。由此推断，在骨髓间充
质干细胞分化为神经细胞的过程中，锌指蛋白 521
是否表达，是否发挥作用也有着一定的指导意义。
Han 等 [42]随后又发现，miR-9可能是以锌指蛋白
521为靶目标来促进 BMSCs向神经细胞的分化。
miR-9具有促进神经细胞分化的功能，在 BMSCs
向神经细胞分化的过程中，锌指蛋白 521的表达下
降。锌指蛋白 521是一种在未成熟细胞中含量较丰
富而在已经分化了的细胞中含量相对较低的蛋白。
因此，推测 miR-9是以锌指蛋白 521为靶目标来促
进 BMSCs向神经细胞的分化。总之，研究 BMSCs
分化过程中 miRNAs的表达变化规律，有助于我们
更深入理解 BMSCs向神经细胞分化的机制。
2.2.2　Notch信号通路
Notch信号通路参与调节 MSCs的分化过程。
实验发现 mNotch-1shRNA可以有效阻止 Notch-1
在 BMSCs中的表达。免疫组化、RT-PCR、蛋白质
印迹检测神经特异性标志物，如神经元特异性烯醇
化酶和神经丝蛋白 200，发现其在引入 mNotch-
1shRNA的组别中的含量比对照组高，而胶质纤维
酸性蛋白的含量变化却相反，且细胞凋亡的百分比
也明显高于对照组。这些数据都表明，Notch信号
通路在 BMSCs神经元分化过程中发挥着重要的作
用。运用药物或基因干扰 Notch信号通路也许会成
为获得神经元细胞的一种新方法 [43]。
2.2.3　Wnt信号通路
Wnt 蛋白是一类分泌型蛋白生长因子，可与细
胞膜上受体相结合从而激活胞内信号通路，参与干
细胞的增殖、分化、迁移过程，在神经发育的过程
中有着重要的作用 [44]。有许多研究表明：Wnt信号
通路同样也控制着神经干细胞的增殖分化，在神经
发育中发挥重要的作用，并能够通过促进神经前体
细胞的增殖和抑制神经干细胞分化为神经元两条途
径来增加大脑皮层体积 [45-46]。
Wnt3a和Wnt5a作为Wnt家族的一份子，同样
对干细胞神经分化有着重要的调控作用。Baksh等 [47]
研究发现，Wnt3a可以诱导BMSCs分化为神经细胞。
低密度脂蛋白相关蛋白 5和 T-细胞因子可介导经
典 Wnt信号通路调控 BMSCs的增殖，且Wnt3a对
此有增强作用。而Wnt5a则会促进 BMSCs的骨生
生命科学 第25卷88
成，与Wnt3a互相抑制彼此对 BMSCs的作用。表
明Wnt信号可以通过以低密度脂蛋白相关蛋白 5为
共受体的拮抗作用来调节MSCs的增殖和分化过程。
Pokora 等 [48]研究发现Wnt1不但能够促进神
经干细胞的增殖，而且还可以帮助神经元分化。同
样 Gendebien 等 [31]在实验中通过将 BMSCs与小脑
颗粒神经元共同培养，发现 BMSCs分化成有功能
的神经细胞，并指出这可能是由于Wnt信号通路被
激活。
WNT/β-catenin信号可以通过激活神经系统中
特异性神经元转录因子，如神经原质蛋白 1、
NeuroD、Brn3a来促进神经细胞分化。Kondo等 [49]
研究发现，Wnt1可以诱导上述因子的表达，并首
次证实 Wnt1可以上调 Tlx3表达。染色质免疫沉淀
实验表明，T-细胞因子 3/4和 Wnt信号激活的
DNA结合蛋白与经神经诱导的MSCs的 Tlx3的调
控区有相互作用。研究还发现，经神经元诱导后，
MSCs中被迫表达的 Tlx3可以诱导产生谷氨酸能神
经元标志物。因此，认为 Tlx3是经典Wnt信号的
一个靶目标。综上所述，深入研究 Wnt信号通路将
更有助于掌控 BMSCs神经分化的机理，对细胞疗
法运用 BMSCs治疗各种疾病有十分重要的意义。
Mohanty 等 [50]体外培养人骨髓间充质干细胞
时，首次发现当细胞蛋白 (PrP)表达降低时，人骨
髓间充质干细胞相应的增殖和分化能力也明显降
低。PrP具有促进造血干细胞和神经干细胞的增殖
和自我更新的功能。由此推断，PrP在骨髓间充质
干细胞向神经细胞分化的过程中也可能发挥一定的
作用。
3　小结
BMSCs可在诱导剂的作用下定向分化为神经
细胞，并成功表达神经元特异性标志物，被广泛应
用于临床前期研究和临床试验，并在治疗神经系统
损伤和退行性病变方面已经显示出了极好的治疗效
果。帕金森病、亨廷顿病、阿尔兹海默症和肌萎缩
侧索硬化症，这些疾病共同的原因都是部分神经元
结构功能的丧失或是死亡，而骨髓间充质干细胞可
定向分化为神经细胞无道德伦理问题和自身免疫排
斥问题，是治疗这些疾病理想的细胞来源。Xue 等 [51]
也认为自体骨髓间质干细胞可以作为支持细胞的来
源应用于神经组织工程中；但是 BMSCs分化为神
经细胞的低比例也限制了其广泛应用，如何调控和
提高 BMSCs的分化率也是我们亟需要解决的大问
题。尽管有报告指出，在背部脊髓手术植入MSC
耐受性良好，在后来为期 9年的追踪观察里没有发
现并发症，但是其长期临床疗效和安全性有待继续
考察追踪 [52]。只有真正认识到 BMSCs分化为神经
细胞的具体作用机制和所分化的神经细胞的表型，
尤其是其合成神经递质的能力，才能更深入有效地
将其运用到细胞疗法中来治疗各种神经系统疾病，
我们也坚信 BMSCs将为临床治疗多种神经系统疾
病做出巨大贡献。
[参　考　文　献]
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