全 文 ：第26卷 第8期
2014年8月
Vol. 26, No. 8
Aug., 2014
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2014)08-0835-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2014119
收稿日期：2013-10-11； 修回日期：2013-11-25
基金项目：国家自然科学基金项目(31170377)；中央高校基本科研业务费专项资金项目(GK261001119)
*通信作者：E-mail: pasouchen@163.com
应激抑郁发生中糖皮质激素对BDNF信号通路的影响
马学萍1，陈慧彬2*，安书成2
(1 红寺堡第二中学，吴忠 751900；2 陕西师范大学生命科学学院，西安 710062)
摘　要：脑源性神经营养因子 (brain derived neurotrophic factor, BDNF)是一个关键性的神经营养因子，它既
影响突触的形成和重构，又可以通过突触前和突触后机制改变突触传递的效能，从而对神经结构和功能可
塑性发挥调节作用。BDNF主要通过结合 TrkB受体激活细胞内信号系统来发挥它积极的生物学效应。研究
表明，中枢神经系统 BDNF表达或功能的变化与抑郁症的发生相关，而应激引起糖皮质激素 (glucocorticoid,
GC)的增加也是导致抑郁发生的重要原因之一。值得注意的是，GCs的增加会影响 BDNF，一方面 GCs降
低 BDNF的表达，另一方面 GCs受体 GR与 BNDF受体 TrkB相互作用。过多的 GCs干扰了 BDNF信号，
使 BDNF功能受到影响，导致抑郁患者脑内，尤其是海马结构的损害。就抑郁发生中糖皮质激素对 BDNF
功能影响的研究进展作一介绍。
关键词：糖皮质激素；脑源性神经营养因子；糖皮质激素受体；酪氨酸激酶 B受体；磷脂酶 Cγ；有丝分裂
原活化蛋白激酶；细胞外信号调节蛋白激酶
中图分类号： Q426；R741 文献标志码：A
The effect of GCs on BDNF signal pathway in
the development of stress-induced depression
MA Xue-Ping1, Chen Hui-Bin2*, AN Shu-Cheng2
(1 Hongsibao No. 2 Middle School, Wuzhong 751900, China;
2 College of Life Science, Shaanxi Normal University, Xi’an 710062, China)
Abstract: Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a critical neurotrophin in the formation and reconstruction
of synapses, and alters the synaptic transmission efficiency by regulating pre- and post-synaptic mechanisms, which
in turn leads to the adjustment of neural structural and functional plasticity. Combined with neurons via activation
of TrkB and intracellular signaling, BDNF could exert its biological effects positively. Studies have shown that the
change of BDNF expression and function is associated with depression, and the elevation of glucocorticoids (GCs)
is also involved in the pathophysiology of depression. Notably, the increase of GCs can reduce the level of BDNF,
and the glucocorticoid receptor also can interact with TrkB, a receptor of BDNF. BDNF signal will be interfered
with the excessive glucocorticoids, which will alter the functions of BDNF, and lead to the hippocampus damage at
last. This review discusses the effect of GCs on BDNF in the development of stress-induced depression.
Key words: glucocorticoid; brain derived neurotrophic factor; GC receptor; TrkB receptor; phospholipase Cγ;
mitogen-activated protein kinase ; extracellular signal-regulated kinase.
抑郁 (depression)是一种高发病率、高复发率
和高自杀率的情感障碍性精神疾病。该病患者主要
表现出情绪低落、快感缺失、睡眠紊乱、注意力无
法集中等症状。
生命科学 第26卷836
应激 (stress)常被看作是导致许多心理、生理
问题的原因。长时间的持续应激与抑郁的发生密切
相关 [1-2]。Anisman等 [3]研究表明，中枢神经递质
和激素水平变化是应激事件诱发抑郁症的关键因
素。神经可塑性学说认为环境因素引起神经元、突
触以及神经回路发生变化，导致抑郁发生，用抗抑
郁药物可以改善这些变化 [4]。大量研究和实验证明，
应激和抑郁会使包括海马、杏仁核、前额叶皮质在
内的情绪调节关键性脑区的神经组织发生萎缩和神
经细胞丢失，而抗抑郁药能反转此变化。由此看出，
神经可塑性的变化与抑郁的发生紧密相关 [5]。
脑源性神经营养因子 (brain derived neurotrophic
factor, BDNF)是神经营养因子家族中的重要成员之
一，它在大脑中枢广泛分布，尤其在海马齿状回和
皮层中含量最高。BDNF的主要作用是促进神经元
的分化、存活及调节突触可塑性 [4,6]。除了对神经
元再生有促进作用外，BDNF在神经元保护中也起
关键作用 [6]。大量研究结果显示，BDNF水平的变
化与抑郁的发生密切相关。应激不仅可以改变血浆
中 BDNF的水平，还可导致大脑边缘系统 BDNF
蛋白表达下降，而中枢 BDNF及其他神经营养因子
水平的下降会进一步引起与抑郁发生相关脑区结构
的萎缩，引发抑郁症 [5,7]。BDNF通过与 TrkB受体
结合，使酪氨酸激酶自身磷酸化，激活细胞内
PLCγ、MAPK/ERK、PI3K这 3种信号通路，从而
实现对细胞存活、生长、分化和突触可塑性发挥多
重调节作用。
糖皮质激素 (glucocorticoids, GCs)是一种应
激激素，受下丘脑 -垂体前叶 -肾上腺皮质轴
(hypothalamus-adrenohypophysis-adrenalcortex axis,
HPA)调节。它通过结合细胞内糖皮质激素受体
(glucocorticoid receptor, GR)发挥基本作用。GCs除
外周作用外，在中枢神经系统也发挥着重要作用。
正常情况下 GCs具有抗惊厥、抗焦虑及神经保护作
用，但在过度应激中，持续长时间高水平的 GCs会
导致神经元死亡，并且过多的 GCs可以通过作用于
BDNF不同的信号系统而抑制 BDNF的神经保护作
用，引起抑郁的发生。
1　BDNF的信号通路及在抑郁症中的作用
神经营养因子，包括神经生长因子 (neuronal growth
factor, NGF)、BDNF、神经营养因子 3 (neurotrophin
3, NT-3)、神经营养因子 4/5 (NT-4/5)，它们均结合
高亲和力的酪氨酸激酶 (tyrosine kinase, Trk)受体。
Trk受体有多种亚型，不同亚型的受体对不同营养
因子有不同的亲和力：NGF结合 TrkA，BDNF和
NT-4/5结合 TrkB，NT-3结合 TrkC，而低亲和力的
P75则是所有神经营养因子的受体。神经营养因子
对外周及中枢神经系统的发展和维持起到非常重要
的作用，它能给多种与调节情绪行为的神经元，如
胆碱能、多巴胺能及 5-羟色胺能神经元提供营养
支持，同时与情绪行为调节相关的脑区，如海马、
新皮层、杏仁核、小脑及下丘脑等也接受着神经营
养因子的供给 [8]。Duman和 Monteggia[9]通过总结
过去数十年关于抑郁发生的相关研究及 BDNF和其
他神经营养因子的功能研究，提出了抑郁发生的神
经营养学说。BDNF等神经营养因子的减少，使神
经元结构和功能发生变化，最终引发抑郁 [7]。尸检
研究表明，自杀的重症抑郁患者脑组织中，特别是
海马、前额叶皮质中 BDNF显著低于正常人群，而
死前进行过抗抑郁治疗的患者海马 BDNF水平并无
显著降低 [10]。动物实验研究发现，心理性和物理性
应激能使小鼠海马 BDNF表达下降。长期束缚应激
可使大鼠海马 BDNF mRNA表达下降，BDNF表达
减少，并出现海马萎缩 [11]。敲除海马齿状回 BDNF
会导致抑郁样行为 [12]。在抑郁模型动物海马内灌注
BDNF会产生明显的抗抑郁效应 [13]。长期给予幼鼠
氟西汀能够明显增加 BDNF的表达，而给以抗抑郁
药物治疗后，抑郁型大鼠的抑郁样行为有所缓解，
其海马部位的 BDNF mRNA水平升高，海马神经萎
缩和神经元丢失的现象被反转 [14]。这些研究提示，
应激相关的抑郁症与海马 BDNF有密切的联系。
BDNF是影响神经可塑性的重要因子，所以 BDNF
的减少很可能增加抑郁症的发病易感性 [15]。
BDNF包含高亲和力的 TrkB受体和低亲和力
的P75受体，它通过激活TrkB受体发挥生物学效应，
其胞内信号系统包括：有丝分裂原活化蛋白激酶 /
细胞外信号调节蛋白激酶 (MAPK/ERK)、磷脂酶
Cγ (PLCγ)和磷脂激酶 3 (PI3K)这 3种信号通路。
MAPK/ ERK途径在神经元分化和生长中发挥作用。
PI3K信号通过 Ras或 Gab1促进神经元的存活。
PLCγ激活后产生肌醇 -2,4,5-三磷酸肌醇 (IP3)和二
酰基甘油 (DAG)，DAG 激活蛋白激酶 C(PKC)，
PKC在调节突触可塑性中非常重要。同时，IP3通
过其受体作用于内质网胞浆，增加细胞内 Ca2+浓
度 [16]。BDNF作用的具体过程是先与 TrkB胞外域
结合，触发受体二聚化，使胞内域酪氨酸激酶自身
磷酸化，分别加快了 Shc蛋白和 PLCγ的增加。Shc
马学萍，等：应激抑郁发生中糖皮质激素对BDNF信号通路的影响第8期 837
磷酸化导致MAPK/ERK通路的激活，促进神经分
化和生长，而 PI3K/Akt通路则是细胞存活的必要
通路。PLCγ激活产生 IP3和 DGA，IP3刺激 Ca2+从
钙库中释放，引起钙调蛋白依赖激酶 (如 CaMK II、
CaMKK和 CaMK IV)的激活，DGA激活蛋白激
酶 C。由此看出，BDNF通过激活 TrkB，引起细胞
内不同信号通路激活，从而最终发挥其营养因子的
作用。而实验证明，抗抑郁药物发挥其抗抑郁机制
或神经保护作用也很可能是通过 BDNF的受体
TrkB信号通路实现的 [17]。
2　HPA轴和糖皮质激素在应激/抑郁症中的作用
应激是在外环境剧变的刺激下，机体表现出的
综合应答状态，包括精神、神经、内分泌和免疫等
方面的反应。当机体感受到应激时，HPA轴被激活
使肾上腺分泌糖皮质激素，动员储能，提高心血管
张力和血液葡萄糖水平，同时抑制免疫功能。适当
应激反应有利于机体度过短期恶劣环境，但若机体
长期处于应激状态，HPA轴持续亢进，使机体长期
处于高水平的 GCs，对身心健康极其不利。长期慢
性应激会表现出抑郁症状。
早期临床研究注意到抑郁症患者血液中的糖皮
质激素浓度升高，这引起人们从神经内分泌方面研
究抑郁症的兴趣。通过深入研究发现，HPA轴活动
异常增强。在遇到应激时，下丘脑大量释放促肾上
腺皮质激素释放激素 (corticotrophin-releasing hormone,
CRH)和精氨酸加压素 (arginine vasopressin, AVP)到
门脉系统，随后被输送到达垂体前叶促肾上腺皮质
激素细胞，促进该细胞释放促肾上腺皮质激素
(adrenocorticotropic hormone, ACTH)，ACTH又加快
肾上腺皮质分泌 GCs (包括人类的灵长类动物产生
皮质醇，啮齿类动物产生皮质酮 )。这样 GCs就随
着 HPA轴被激活而水平升高，以此调动身体各个
系统来适应应激。正常状况下，短时间 HPA轴激
活有利于抵抗不利环境，逃避危害，同时，GCs还
通过负反馈途径作用于海马、下丘脑、垂体来调低
HPA轴的活动，维持身体的稳态。然而，过度激活
HPA轴产生大量 GCs，破坏了原有的负反馈途径，
使机体处于一种高 GCs浓度状态，从而对机体产生
了毒害。Liu等 [18]研究发现，长期给予大鼠 GCs
可使海马神经元萎缩，诱导抑郁症状的出现。每天
给予动物 10 min固定应激持续 1周后发现，海马神
经发生减少 [19] 。婴儿产后与母体分离 2~14 d表现
出海马苔藓纤维减少 [20]。
GCs通过与糖皮质激素受体 (glucocorticoids
receptor, GR)和盐皮质激素受体 (mineralocorticoids
receptor, MR)结合对 HPA轴进行负反馈调节。MR
与内源性糖皮质激素有高的亲和力，而 GR与内源
性糖皮质激素的亲和力较低，但与地塞米松 (DEX)
的亲和力较高。GR在应激反应中具有重要作用，
GR激活可延长海马 N-甲基 -D天冬氨酸 (N-methyl-
D-aspartate, NMDA)受体介导的细胞内Ca2+的增加，
GCs通过 GR能增加中脑腹侧被盖区多巴胺神经元
上 NMDA受体的反应，而 NMDA受体过度激活是
应激性抑郁发生的重要原因之一。因此，GCs/GR
信号对理解抑郁的发生非常重要。
3　应激诱导的糖皮质激素对BDNF功能的影响
3.1　糖皮质激素对PLCγ信号通路的影响。
BDNF可通过结合 TrkB受体激活 PLCγ信号
通路，从而调节谷氨酸释放。研究发现，在培养的
皮质神经元中，DEX暴露 (24~48 h)并不影响 TrkB
受体，而是显著下调了 BDNF激活的 PLCγ信号通
路，即 DEX暴露造成 GR明显下调，从而抑制了
BDNF激活的 PLCγ；而 GR的过表达恢复了 BDNF
激活的 PLCγ信号。以上结果说明，GR的表达对
BDNF激活的 PLCγ信号产生影响。更为有趣的发
现是，GR和 TrkB之间存在着相互作用，并且 GR
和 TrkB相互作用可能是 BDNF调控 PLCγ释放谷
氨酸的关键。过多的糖皮质激素可能降低 TrkB和
GR 的结合，使 BDNF 刺激的 PLCγ 信号减弱，
BDNF诱导的谷氨酸释放减少。而当 GR-TrkB复
合物丰富时，BDNF结合 TrkB，使谷氨酸释放增
多 [21-22] (图 1) [22]。
3.2　糖皮质激素对MAPK/ERK信号通路的影响
BDNF是神经元生长和成熟的关键分子，参与
神经元生长、突触建立或突触功能的形成。在培养
的大鼠海马脑切片中给予 48 h的 BDNF，可使突触
蛋白增加，且可诱导海马突触蛋白 I和突触囊泡蛋
白的增加。在分离的皮质神经元中，长期给予
BDNF能增加突触蛋白 I、突触结合蛋白、突触囊
泡蛋白。这些结果表明，BDNF是中枢系统突触建
立及突触结构与功能可塑性变化的重要分子。最近
有研究发现，使用 DEX可使 BDNF提高海马神经
元轴突生长和增强突触蛋白的效应被抑制，即使在
海马神经元成熟阶段，DEX仍能抑制 BNDF增加
突触前和突触后功能，而 BDNF这些功能的抑制
是通过抑制MAPK/ERK信号通路实现的 [23]。关于
生命科学 第26卷838
DEX对MAPK/ERK信号通路抑制的机制的大量研
究发现， DEX抑制了 Shp2和 TrkB的相互作用，从
而使得BDNF激活的MAPK/ERK信号受到抑制 [24]。
Shp2是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶。早期的
研究均显示，Shp2在受体酪氨酸激酶 (RTK)和
ERK通路中发挥正性信号转导作用。近年研究认为，
Ras/ERK是 Shp2发挥作用的最重要一条信号转导
通路。受体酪氨酸激酶 (RTK)活化后，使其自身酪
氨酸残基磷酸化，为 Grb2和 Shp2提供停靠位点，
Grb2与磷酸化的 RTK的结合导致 SOS蛋白在细胞
膜集聚。SOS作为一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，可
以催化膜结合蛋白 Ras从无活性的 Ras-GDP转换
为有活性的 RasGTP，RasGTP再进一步与下游信号
发生联系 (图 2) [25]。
在MAPK/ERK通路激活中，BDNF受体 TrkB
结合 Grb2/SOS复合物对 Ras的激活非常重要， Grb2/
Shp2复合物也参与了维持 ERK通路的激活。DEX
抑制 Shp2与 TrkB的相互作用，Shp2的抑制剂 NSC-
87877模拟 DEX抑制效应，而 Shp2的过表达改变
DEX的抑制效应。这些都表明糖皮质激素抑制
BDNF激活MAPK/ERK信号通路有可能是通过抑
制了 Shp2与 TrkB的相互作用 [24]。
以上诸多研究显示 BDNF和糖皮质激素可能
参与了应激性抑郁症的发生。过度应激使 HPA轴
激活，糖皮质激素过量分泌，糖皮质激素对 HPA
轴负反馈作用但又破坏导致糖皮质激素持续高水
平。过多的糖皮质激素不但降低 BDNF的表达，还
通过下调 GR，降低 GR与 TrkB的相互作用，抑制
了 BDNF对 PLCγ的激活，同时也抑制了 TrkB与
Shp2的相互作用，进而抑制 BDNF的效应。尽管
有研究认为 BDNF信号通路障碍或改变导致抑郁发
生，但在动物实验中未观察到应激或抗抑郁药所致
图1 糖皮质激素及其受体对BDNF诱导谷氨酸释放的影响[22]
图2 受体酪氨酸激酶(RTK)信号通路[25]
马学萍，等：应激抑郁发生中糖皮质激素对BDNF信号通路的影响第8期 839
的 BDNF信号通路的改变，有的研究甚至观察到相
反改变 [26]。在中脑腹侧被盖区及伏隔核中的 BDNF
能引起抑郁，而在该环路中选择性敲除 BDNF则具
有抗抑郁作用 [27-28]。由此可见，BDNF与抑郁发生
的关系，以及 BDNF在神经可塑性调节中的作用机
制还是十分复杂的。BDNF介导的信号通路虽参与
了应激及抗抑郁药所致的神经可塑性改变，但这些
作用可能具有脑区域特异性，BDNF信号通路在抑
郁中的作用机制还有待进一步的研究。
[参　考　文　献]
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