全 文 ：第25卷 第4期
2013年4月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 4
Apr., 2013
网络出版时间：2013-01-28 11:48
网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/31.1600.Q.20130128.1148.001.html
文章编号：1004-0374(2013)04-0358-07
RSK激酶的生物学功能及具体信号调节机制
马大鹏1,2，肖建华1*
(1 南华大学病原生物学研究所，衡阳 421001；2 中国科学院上海巴斯德研究所，上海 200025)

摘　要：RSKs是一类位于MAPK激酶下游的高度保守的丝氨酸 /苏氨酸激酶，在 mRNA转录和蛋白质翻
译调节中起着必不可少的作用。研究表明 RSK激酶在调节细胞增殖、存活以及细胞分化乃至细胞吞噬中发
挥着重要作用。RSK激酶信号在生命调节过程中具有重要的生理学意义，然而其中诸多机制不详。对
RSKs在细胞信号通路中的重要调节作用进行分析与探讨，进一步了解与探索 RSKs分子。
关键词：RSK激酶；磷酸化；细胞；信号通路
中图分类号：Q555+.7 文献标志码：A
Biological function of RSKs and their corresponding signaling mechanism
MA Da-Peng1,2, XIAO Jian-Hua1*
(1 Institute of Pathogenic Biology of University of South China, Hengyang 421001, China;
2 Institute Pasteur of Shanghai, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200025, China)
Abstract: 90kDa ribosomal S6 kinases (RSKs) are the series of highly conserved Ser/Thr kinases acting
downstream of MAPK kinases, which play indispensable roles in modulating mRNA transcription and protein
translation. RSKs signaling has been reported to be involved in cell proliferation, cell differentiation, and cell
endocytosis as well. However, little is known about the exact underlying mechanism. To discover RSKs-mediated
signaling pathway probably will shed light on how RSKs execute their indispensable activities in life science.
Therefore, this review addresses this issue, based on the so far discovered RSKs-mediated signaling pathway and
their function in specific cellular procedures.
Key words: RSK kinase; phosphorylation; cells; signaling pathway
收稿日期：2012-11-12； 修回日期：2012-12-18
基金项目：国家自然科学基金项目(30972576)；湖南
省自然科学衡阳联合基金项目(11JJ9022)
*通信作者：E-mail：jhxiao223@163.com；Tel：0734-
8281725
丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein
kinase, MAPK)途径参与的细胞间信号转导在细胞
增殖分化及细胞生长和存活中起关键的调节作用。
一直以来 Ras-MAPK信号级联反应被作为深入研究
的主题，因为该途径信号转导发生突变后会导致综
合性人类癌症与疾病的发生。90kDa核糖体 S6激
酶 (90kDa ribosomal S6 kinase, p90RSK)是位于 Ras-
MAPK级联反应下游的一类重要的 Ser/Thr激酶。
该家族包括四个亚单位 (RSK1~4)以及两个结构相
关的同系物 (MSK1和MSK2)[1]。
当细胞应答外界刺激时，RSK被 ERK1/2、p38
以及 PI3K激活，并将信号传至下游底物激酶分子、
细胞周期蛋白、转录因子及翻译起始因子。通过这
些分子分别参与到胞内下游信号转导、癌症发生、
基因表达调控以及蛋白质合成的调节过程。近年来，
不断被揭晓的 RSKs信号在细胞中的调节机制，及
其在癌症靶向治疗中的研究进展，都将为今后进一
步的研究打下坚实的基础。本文将综述 RSKs激酶
信号在细胞 mRNA转录和蛋白质翻译以及肿瘤发
生中的调节作用。
1　RSKs的发现
1985年，埃里克松及其同事马勒从非洲爪蟾
卵细胞中纯化出一种胞内激酶，体内和体外实验
表明该激酶能够磷酸化 40S核糖体亚蛋白 S6 (40S
马大鹏，等：RSK激酶的生物学功能及具体信号调节机制第4期 359
ribosomal S6 subunit protein S6, rpS6)，最初这种激酶
被称为核糖体 S6激酶 (ribosomal S6 kinase, S6K)[2]，
随后人们通过生化的方法从非洲爪蟾未受精卵中
提取出两种 85~90 kDa核糖体 S6激酶 (S6KⅠ和
S6KⅡ )，自此这类激酶被更名为 p90RSK或 RSKs。
鉴于 RSK能够在体外磷酸化 rpS6的能力，随
后人们纯化出 S6K家族的另一类成员 p70S6Ks[3]。
它与 RSK有着相同的末端激酶结构域。尽管它们
磷酸化 rpS6K的位点问题尚存争议，然而体内和体
外有证据表明 RSK主要是催化 Ser235和 Ser236位
点的磷酸化 [4]。
2　RSKs的结构与激活机制
RSKs有四个亚型分别为 RSK1、RSK2、RSK3、
RSK4。前期研究中，学者们利用简并寡核苷酸引
物聚合酶链反应技术分离出人的三种相似 RSK
cDNAs, 分别命名为 HU-1、HU-2和 HU-3。进一步
运用 Southern核酸探针杂交技术分析发现，这些
cDNAs分别由不同基因编码。而 Northern探针杂
交结果显示，每种 RSK亚型编码出的 mRNA转录
片段大小不同。利用核酸酶保护实验检测人的 RSK
mRNAs在组织中的分布发现，HU-3 mRNA分布较
为广泛，HU-2主要分布在胚胎和肌肉组织中，而
HU-1在病毒感染淋巴组织及肌肉组织中居多 [5]。
它们在组织中的分布以及表达的不同决定着它们在
细胞生理调节以及疾病发生中可能发挥着不同的生
物学功能。
RSK的结构较为复杂，含有两个功能不同的
激酶结构域——N端激酶结构域 (N-terminal kinase
domain, NTKD)和 C端激酶结构域 (C-terminal kinase
domain, CTKD)，一个线性结构，以及 N-和 C-末
端尾巴。NTKD及 CTKD通过一个保守的线性结构
域连在一起，它们分别与 AGC家族成员 (PKA、
PKG及 PKC)、钙离子依赖性蛋白高度同源。NTKD
负责 RSK底物的磷酸化作用，而 CTKD参与 RSK
自身的磷酸化作用 [6-7]。此外，在 RSK的 C末端尾
部存在一个名为 D结构域的 ERK1/2结合结构域。
在哺乳动物细胞的研究中发现 RSK通过 D结构域
中的某一段特殊基序与 ERK1/2发生相互作用，随
后在 RSK1的 D结构域附近发生 Ser残基的自身磷
酸化，进而从 ERK1/2上解离下来被活化 [8]。
RSK本身有 6个不同的磷酸化位点，其中
Ser221、Ser363、Ser380和 Thr573四个位点被证实
在其激酶活性中发挥重要作用。Ser221是 NTKD
的激活位点，能够被 Ser/Thr激酶 3磷酸肌醇依
赖性激酶 -1 (3-phosphoinositide-dependent kinase-1,
PDK1)组成性激活。Ser363和 Ser380位于 RSK的
线性结构域中，该段序列比较保守，分别为“转化
基序”和“疏水基序”，其中 Ser363位点仅能够被
ERK磷酸化。疏水基序 Ser380主要通过 CTKD被
磷酸化，然而该过程也不排除 NTKD或其他激酶的
参与。
Thr573是 CTKD的一个重要激活位点，可被
ERK激活。这些位点的磷酸化在 RSK活化过程中
有其先后顺序。首先，ERK1/2激活之后通过磷酸
化 CTKD中的 Thr573激活 CTKD。该磷酸化过程
需要一段共同序列，并且需要 ERK1/2结合在 RSK
的 C末端 D型结构域上 [8-9]。除此之外，ERK1/2
还能够磷酸化 RSK线性结构域的 Ser363和 Thr359
位点，之后RSK上活化的CTKD会磷酸化疏水结构，
为 PDK1打开一个结合位点。活化的 PDK1能够磷
酸化 Ser221而激活 NTKD，活化的 RSK又可通过
NTKD进一步磷酸化其相应的底物，从而启动下游
信号，达到调节细胞生理过程的作用 (图 1)。尽管
如此，RSK的激活过程一直以来被广为争议。除了
ERK/MAPK对 RSK的磷酸化调节以外，有研究
报道在 TLR诱导的树突状细胞应答反应中，p38/
MAPK信号还可通过其下游的 MK家族激酶调节
RSK的活性，更为有意义的是该调节过程与细胞的
吞噬作用有关 [10]。此外，RSK还可通过对 SOS1特
异位点 Ser1134和 Ser1161的磷酸化修饰作用来负
调节MAPK的激活过程 [11]。
有诸多磷酸酶参与 RSKs的去磷酸化过程，然
而仅发现一种与 RSK发生作用的蛋白——蛋白
磷酸酶 2Cδ (protein phosphatase 2Cδ, PP2Cδ)，它与
RSK2在体外发生作用并且调节 RSK2的去磷酸化
过程，最终降低 RSK的激酶活性 [12]。
3　RSK信号在细胞中的调节作用
3.1　RSK在转录和翻译中的调节作用
一直以来认为 RSK在转录水平发挥调节作用
主要是通过直接磷酸化一些参与早期基因表达的
转录因子，其中已被证实受 RSKs调节的转录因子
有：CREB、血清应答因子 (SRF)、ER81、核因子 -κB
(NF-κB)、NFAT4c、NFAT3及转录起始因子 TIF1A[13-14]。
近年研究显示 RSK还能够磷酸化一些早期基
因产物，如 FOS、JUN及 NUR77。该磷酸化过程
依赖于 ERK和 /或 RSK的激活 [15-17]。一些早期基
生命科学 第25卷360
因表达产物可作为 ERK和 RSK核定位、信号维持
以及信号增强的分子感受器 [18]。其中有报道 ERK
和 RSK通过维持 FOS的磷酸化进而增强 FOS的
稳定性。然而值得关注的是，RSKs可能会通过磷
酸化修饰糖原合成激酶3 (glycogen synthase kinase 3,
GSK3)来调节基因表达 [19]。体外实验已证明 RSK
磷酸化 GSK3而抑制 GSK3的活性 [19]。GSK3能够
磷酸化周期蛋白 D1和MYC促进其蛋白降解 [20-21]，
因此，抑制 GSK3可能会促进细胞周期蛋白 D1和
MYC的稳定性，从而影响细胞周期乃至细胞存活。
由于GSK3还可磷酸化 JUN，抑制其DNA结合活性，
因此，抑制 GSK3还可能会增强 JUN的转录激活
作用 (比如细胞周期蛋白 D1)。
MAX二聚化蛋白 -1 (MAD1)是最近发现的一
种 RSK调节底物 [22]。由于MAD1与MYC可竞争
性结合 MAX形成二聚体，所以 MAD1能够抑制
MYC介导的细胞增殖和转化，而 RSK与 S6K都能
够磷酸化MAD1的 Ser145位点，进而通过 26S蛋
白酶体途径加速其泛素化降解过程，从而促进MYC
的转录活性 [22]。
研究者普遍认为MAPK和 PI3K信号途径通过
增强翻译起始、翻译延伸以及促进核糖体生物合成
来刺激翻译的过程 [23]。早期研究发现 RSK被激活
之后转移到核糖体链上进而刺激一些核糖体相关蛋
白磷酸化 [24]。最近有研究表明 RSK在翻译的各个
时期起调节作用，现已知 Ras-MAPK途径可在翻译
不同时期通过 RSK参与到 PI3K-mTOR途径中。结
状硬化复合物 2 (tuberous sclerosis complex 2, TSC2)
是 PI3K-AKT/PKB途径下游的一个底物分子，能够
负调控 Ras样 GTPase RHEB。RHEB与哺乳动物雷
帕霉素靶向复合物 -1 (mammalian target of rapamycin
complex-1, mTORC)结合形成复合物将信号传向下
游靶分子 S6K1/2和 4EBP1，从而促进翻译和细胞
生长过程 [3,25]。研究表明 RSK通过介导 TSC2中
Ser1798位点的磷酸化进而下调其肿瘤抑制作用，
促进 mTOR信号和翻译过程 [26]。近来研究显示
RSK还可磷酸化 mTOR的靶向底物 Raptor，这就
为 RSK和 mTOR之间提供了新的线索 [27]。
体内外实验均证实 RSK 可磷酸化翻译过程
中另外一个重要的成分——真核翻译起始因子 4B
(eukaryotic translation initiation factor 4B, eIF4B)。
eIF4B能通过加强 eIF4A RNA解旋酶的活性来刺激
eIF4F异源三聚体活化。此外，RSK的磷酸化可促
进 eIF4B和 eIF3之间的相互作用 [27]，这种相互作
用与翻译效率的增加呈正比 [28]，这与最近发现的磷
酸化 eIF4B在胞内能够刺激翻译起始过程相一致 [27]。
eIF4B可被 S6K的磷酸化，其位点为 Ser422[29]。RSK
以及 S6K对 eIF4B的磷酸化和功能调节汇集了两大
主要的信号途径参与翻译调节。
有学者用 S6K1/S6K2基因敲除小鼠的肝细胞
证明 RSK介导 eIF4B的 Ser422位点的磷酸化作用，
同时这与雷帕霉素预处理的现象完全相反 [30]。该研
究表明 eIF4B的这种二相磷酸化模式具有十分重要
的功能性意义。当一些特定的丝裂原刺激产生胞内
应答时，由RSK介导的这种磷酸化作用快速而短暂，
相反通过 PI3K-mTOR依赖性途径所介导的 eIF4B
磷酸化则更为持久。这两种磷酸化调节模式也许有
不同的生物学结果。
图1 RSK激酶结构域及激活模型
马大鹏，等：RSK激酶的生物学功能及具体信号调节机制第4期 361
图2 RSK激酶在转录和翻译水平的信号调节示意图
如前所述，在非洲爪蟾未受精卵及体细胞中
RSK通过磷酸化 rpS6进而促进翻译过程 [4,31]。而
S6K1/S6K2基因敲除小鼠细胞中 Ser240/244的磷酸
化程度逊色于 Ser235/236。同时有研究表明 Ras-
MAPK信号途径被激活后，RSK1、RSK2可通过一
种 mTOR非依赖途径来催化 rpS6的磷酸化，其位
点为 Ser235/236[4]。RSK所介导的 Ser235/236的磷
酸化与翻译起始前复合物的组装有关，同时还可增
强帽子依赖性翻译，预示着 RSK能够将 ERK信号
途径与翻译起始的调节联系在一起 [4]。此外，RSK
还可通过磷酸化 GSK3β来调节 mRNA的翻译 [19]。
RSK介导的 GSK3β在 Ser9的磷酸化作用可以抑制
其激酶活性，从而解除它对转录起始因子 eIF2B的
抑制作用 [32]。研究发现 RSK还可抑制延伸因子 -2
(EF2)激酶 [33]。由此可见 RSK参与了蛋白质合成调
节的多个步骤。因此，RSK的激活似乎决定着基因
表达调控以及蛋白质合成的一些关键过程 (图 2)。
3.2　RSK在细胞存活及细胞周期调控中的作用
RSK介导的细胞存活信号主要归结于刺激剂
所依赖的翻译后修饰，以及一些特定前凋亡蛋白的
失活或通过激活转录因子直接启动一些抗凋亡蛋白
的合成。RSK通过 RSK依赖性磷酸化及去活化线
粒体中前凋亡蛋白 BAD将MEK-ERK存活信号与
细胞死亡机制联系在一起。RSK将 BAD磷酸化之
后促进其结合在胞质 14-3-3蛋白上 [34-35]。而胞质中
BAD就不能结合抑凋亡因子 Bcl-xL，从而使细胞
凋亡途径受到抑制。
此外，RSK1还能够通过磷酸化来使一些具有
凋亡功能的细胞死亡蛋白和肿瘤抑制因子相关蛋白
激酶 (DAPK)失活 [36]。在 HEK293细胞中过表达
DAPK可引起细胞死亡，在丝裂原刺激的细胞应答
中 RSK对 DAPK的磷酸化会增加细胞的存活率。
据报道 RSK1能够催化 CCAAT/增强子结合蛋
白 -β (C/EBPβ)的 Thr217位点磷酸化促进肝脏星状
细胞的存活 [37]。Thr217位点的磷酸化可创造一个
功能性 XEXD半胱天冬酶抑制盒子，结合并抑制凋
亡蛋白酶体 caspase-1及 caspase-8。同时 RSK2通
过磷酸化转录因子 CREB的 Ser133位点增强一些
促生存基因 (比如 BCL2、Bcl-xL、Mcl1)的表达，
从而促进神经元皮层细胞的生长 [38-39]。研究也证实
RSK1能够激活转录因子 NF-κB进而促进细胞增殖
和生存 [40-41]。
生命科学 第25卷362
RSK1和 RSK2能够磷酸化细胞周期依赖性激
酶 (CDK)抑制因子 P27KIP1，磷酸化的 P27KIP1可与
14-3-3相互作用阻止其向核内转移进而促进细胞 G1
期的进程 [42]。此外，研究者用非洲爪蟾成熟的卵母
细胞证实 RSK参与细胞 G2~M期的调控。非洲爪
蟾中未成熟卵母细胞在 G2后期开始第一次减数分
裂，随后被孕酮诱导进入减数分裂的M期。过量
孕酮开始诱导MAPK激酶Mos的合成，反过来激
活MAPK级联反应，使减数分裂进入M期并发育
成熟为未受精卵 [43]。Cdc2可促进细胞周期进入M
期，该过程受到 Myt1的磷酸化抑制作用，RSK2
能够磷酸化Myt1激酶，并抑制其功能促进有丝分
裂 G2~M的进程
[44]。最新研究显示，在细胞增殖过
程中 p90RSK能够通过磷酸化 Chk1的 Ser280位点
促进 Chk1在胞核中聚集进而监测基因组完整性 [45]。
4　RSK信号与疾病
最初 RSK被多数研究者认为是乳腺癌增殖的
一种十分重要的调节因子，随后有报道 RSK的一
种特异性抑制剂 SL0101能够抑制乳腺癌细胞的增
殖 [46]。目前认为 RSK调节乳腺癌增殖的机制是通
过磷酸化转录因子 YB-1，其作用位点为 Ser102，
促进其入核作用于相应的靶基因 [47-48] 。研究显示在
乳腺癌和其他癌症中 YB-1的量显著增加，而沉默
YB-1则会抑制一些肿瘤细胞的增殖 [49]。在乳腺
癌细胞中 RSK2 S221/227位点的磷酸化与 YB-1
Ser102位点磷酸化及 CD44的表达相关，而小鼠和
人体试验均表明沉默或抑制 RSK2之后可延迟肿瘤
细胞的产生 [50]，由此可见 RSK可通过对 YB-1的
调节而影响到乳腺癌的发生。此外，国内有学者发
现乳腺癌组织中 RSK4 mRNA及蛋白表达量远低于
正常组织，这表明 RSK4很可能是乳腺癌的一个抑
制基因，而 RSK4的缺失或下调都会引起乳腺癌的
产生和发展 [45]。
据报道前列腺癌组织中 RSK2的含量比正常组
织增加了近 50% [51]。已知雄性激素受体 (AR)对前
列腺癌的发生有着重要的病理学意义，而在 LNCaP
细胞中RSK2可以间接调控AR介导的转录过程 [51-53]。
因此，在前列腺癌症中 RSK对 AR的调节也暗示
着 RSK与固醇类受体信号之间存在联系。
在卵巢癌细胞中雌激素和 G1以及 GPR30能
够激活 EGFR途径，从而上调 cFos的表达。RSK
是 cFos的一个关键调节因子，这说明卵巢癌中雌
激素信号与 RSK介导的 cFos的活性有一定的联系。
临床检测显示正常卵巢组织中 RSK3的表达水平较
高，而在一些癌细胞系中其水平显著下降，也就是
说 RSK3在一些卵巢癌中是一种肿瘤抑制因子 [54]。
此外，在使用化疗药物顺式铂氨治疗乳腺癌时发现
细胞中的 RSK2蛋白表达量显著下降，而沉默
RSK2之后发现乳腺癌细胞对顺式铂氨药物敏感性
增加，这就说明在顺式铂氨处理的细胞应答中
RSK2受到了调节，而 RSK2的这种下调作用将有
助于化疗药物的细胞毒作用 [55]
RSK还可通过一种抗凋亡机制参与肺癌细胞
的存活。实验证明 RSK被激活或高表达后能够通
过去活化 Bad来抑制细胞死亡 [35,38,56]。研究发现
RSK参与调节黑色素瘤细胞的迁移过程。Filamin A
是一种膜定位的细胞骨架蛋白，同时也是 RSK的
底物，Filamin A对于黑色素瘤的迁移起着重要作
用 [57-58]。此外，RSK介导的 p27 Thr198位点的磷
酸化也可刺激黑色素瘤细胞的迁移 [59]。而 RSK能
够通过调节转录因子BATF促进黑色素瘤的生长 [60]。
最新研究显示在恶性黑色素瘤细胞中 RSK可组成
性激活 Chk1，而抑制 RSK则可增强黑色素瘤细胞
对 DNA损伤的敏感性，这就说明 RSK抑制剂有望
被应用于黑色素瘤的药物联合治疗中 [61]。
综上所述，RSK信号可通过调节一些转录因
子以及细胞周期蛋白进而影响癌细胞和肿瘤细胞的
发生发展。最近 RSK特异性抑制剂的发现则推动
了通过干预 RSK来治疗相关疾病的医学方法的进
程及发展 [53]。
5　结论及展望
目前已有众多研究证明 RSK是 Ras-MAPK途
径中的一种重要效应分子，并且越来越多的证据表
明下调MAPK-RSK信号对一些人类疾病有着显著
的作用。近年来，更多的研究是将细胞的多种生物
学功能与 RSK家族蛋白激酶联系起来，从基因的
转录、蛋白质的翻译以及稳定性调节，到细胞生存
运动、细胞生长和增殖等 [1]。这些研究成果的发现
主要基于一些特异性小分子抑制剂、RNA干扰技
术以及基因敲除小鼠技术的运用。目前，RSK相关
激酶 AKT/PKB以及 S6K有着相同的功能以及作用
底物，这说明细胞的生长和存活过程需要多条信号
途径复杂而精细的调节。这些研究将会增强人们对
MAPK-RSK信号调节的认识，有助于找到更好的
疾病干预治疗靶点以及研发新的药物，用于治疗
MAPKs下游异常信号所导致的疾病。
马大鹏，等：RSK激酶的生物学功能及具体信号调节机制第4期 363
[参　考　文　献]
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