全 文 ：第26卷 第3期
2014年3月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 3
Mar., 2014
文章编号：1004-0374(2014)03-0314-05
DOI: 10.13376/j.cbls/2014046
TAZ介导的Wnt/β-catenin信号通路
与骨髓基质干细胞的成骨分化
魏秋实1,2，邓伟民1*
(1 广州军区广州总医院康复科，广州 510010；2 广州军区广州总医院博士后科研工作站，广州 510010)
摘　要：骨质疏松症是由于骨重建过程中骨形成和骨吸收失平衡导致骨总量丢失所致，与成骨细胞分化密
切相关。Hippo通路影响着哺乳动物体内细胞增殖、分化和凋亡过程。Wnt/β-catenin通路在成骨细胞分化
中扮演重要角色。Hippo下游的靶基因转录共激活因子 TAZ脱磷酸化后具有促进骨髓基质干细胞 (BMSCs)
向成骨细胞分化，调节成骨特异基因骨钙素表达，调节骨、肾发育，激活Wnt/β-catenin通路转录反应的功能；
而激活的Wnt/β-catenin通路能通过抑制 β-catenin降解进而抑制 TAZ的降解。因此，TAZ与Wnt/β-catenin
通路相互调控。但是，对 TAZ与Wnt/β-catenin通路串话是否影响 BMSCs成骨能力尚不清楚。因此，深入
研究 TAZ介导的Wnt/β-catenin通路在骨代谢中的作用，将为深入了解骨质疏松的发病机制具有重要意义。
关键词：TAZ；Wnt/β-catenin信号通路；骨髓基质干细胞；成骨
中图分类号：Q441；Q254；R681 文献标志码：A
TAZ-mediated Wnt/β-catenin signaling pathway
and osteogenic differentiation of BMSCs
WEI Qiu-Shi1,2, DENG Wei-Min1*
(1Rehabilitation Department, General Hospital of Guangzhou Military Command of Chinese PLA, Guangzhou 510010,
China; 2 Postdoctoral Station, General Hospital of Guangzhou Military Command of Chinese PLA, Guangzhou 510010 ,
China)
Abstract: Osteoporosis, which leads to loss of total bone mass in the process of bone remodeling, is due to the
imbalance between bone formation and bone resorption and is closely related to the differentiation of osteoblasts.
The Hippo pathway affects cell proliferation, differentiation, and the process of apoptosis in mamals. Wnt/β-catenin
pathway plays an important role in the osteoblast differentiation. Studies have shown that Hippo downstream target
gene transcription coactivator TAZ is able to respectively promote the differentiation of bone marrow stromal cells
(BMSCs) to osteoblast, regulate the osteoblast expression of the specific gene osteocalcin, regulate the growth of
bone and kidney, and activate transcription reaction of Wnt/β-catenin pathway. And activation of Wnt/β-catenin
pathway inhibits TAZ phosphorylation by controlling β-catenin degradation. Therefore, TAZ and Wnt/β-catenin
pathway regulate each other mutually. However, there is no clear report about whether crosstalk between TAZ and
Wnt/β-catenin pathway can affect the osteogenic ability of BMSCs. Therefore, it is important that studying the roles
of TAZ-mediated Wnt/β-catenin pathway in bone metabolism will help us further understand the pathogenesis of
osteoporosis.
Key words: TAZ ; Wnt/β-catenin signaling pathway ; bone mesenchymal stem cells ; osteogenic
收稿日期：2013-08-28； 修回日期：2013-10-10
基金项目：国家自然科学基金项目(81302994，81273778)；广东省自然科学基金项目(S2013040014927)
*通信作者：E-mail: dengweimin1959@21cn.com；Tel: 13602845744
魏秋实，等：TAZ介导的Wnt/β-catenin信号通路与骨髓基质干细胞的成骨分化第3期 315
骨质疏松症 (osteoporosis, OP)是一种全身性的
骨代谢疾病，以骨脆易于发生骨折为特点，是中老
年退行性疾病中的常见病、多发病之一，严重影响
中老年人的生活水平和生存质量，已成为全世界共
同面临的健康问题 [1]。OP的发病机制及其防治是
目前研究的热点。正常的骨组织处于不断重建的动
态平衡中，这个动态平衡是一种有序、偶联的骨吸
收和骨形成过程，它主要由破骨细胞和成骨细胞共
同完成，前者起源于造血干细胞中的粒细胞，而后
者始于骨髓间充质干细胞 (bone mesenchymal stem
cells, BMSCs)的分化，骨骼生长、更新和修复过程
有赖于骨吸收与骨形成这一偶联过程的相对平
衡 [2]。骨质疏松、多发性骨髓瘤等骨科疾病，就是
由于在骨重建的过程中失去了这种动态平衡，出现
骨吸收速度超过骨形成速度，新生骨量少于被吸收
骨量即发生负平衡，导致骨总量的丢失，引起 OP [3]。
随着 OP病因病机认识的发展，目前已知Wnt/
β-catenin、OPG/RANKL/RANK、MAPK、TGF-β/
Smad和 Hedgehog等多种信号转导途径与疾病的形
成发展有关。近些年研究发现，Hippo信号通路影
响着哺乳动物体内细胞的增殖、分化和凋亡过程 [4]。
Hippo信号通路在抑制肿瘤领域中研究广泛，在正
常组织发育过程中，控制着细胞增殖与死亡，一旦
失去了控制，就会导致肿瘤的发生 [5]。有趣的是，
Hippo信号通路与 Hedgehog、TGF-β/SMAD、Wnt
信号通路之间存在交联反应，调节体内不同的生理
或病理过程 [6]。其中，Hippo信号通路与 Hedgehog
信号通路存在交联反应，共同调控神经元细胞分
化 [7]。Hippo信号通路通过抑制Wnt/β-catenin通路
转导来调节心肌细胞增殖和心脏大小 [8]。
TAZ (transcriptional co-activator with PDZ-
binding motif，又称WWTR1) 是 Hippo信号下游的
一个转录共激活因子。在心脏病、癌症研究中发现，
细胞质内 Ser89磷酸化的 TAZ能抑制经典 Wnt/
β-catenin通路靶基因表达 [8-9]。TAZ脱磷酸化或阻断
Hippo信号转导通路可激活Wnt/β-catenin通路 [10]。
更有趣的是，激活的Wnt/β-catenin通路通过抑制
β-catenin降解，进而抑制 TAZ降解 [11]。可见，TAZ
与Wnt/β-catenin通路相互调控。研究发现，Wnt/
β-catenin信号通路在成骨细胞分化、成熟中扮演重
要角色。而 TAZ 通过与 Runx2 相互作用，在
BMSCs以及小鼠原成骨细胞向成骨细胞分化的过
程中起到了积极的促进作用 [12-13]。本文将就有关
TAZ及其介导的Wnt/β-catenin通路与 BMSCs成骨
分化关系做一综述。
1　转录激活因子TAZ与BMSCs成骨分化
体外细胞培养研究发现，TAZ作为 Hippo信号
通路的转录共激活因子，与 Runx2[12-13]、PPAR-γ[14]
和 TGF-β1[15]等多种因子相互作用，调控 BMSCs
成骨分化，抑制成脂分化。具体作用分以下 3点：(1)
TAZ与 Runx2作用后能促进成骨细胞特异性基因骨
钙素 (osteocalsin)的表达，因此，TAZ可能参与成
骨细胞分化的调节 [12]。(2)TAZ能提高 Runx2的转
录活性，抑制 PPAR-γ 的转录活性，具有促进
BMSCs成骨分化、抑制成脂分化的功能 [12-13]。TM-
25659是 TAZ的调节剂，可提高 TAZ核转移量。
Jang 等 [14]研究发现，TM-25659可促进小鼠原成骨
细胞 (MC3T3-E1)向成骨细胞分化，同时 Runx2表
达增强，ALP活性明显提高；TM-25659可促进小
鼠干细胞 (C3H10T1/2)成骨分化、抑制成脂分化，
而 BMSCs中敲除 TAZ基因后，成脂分化能力强于
成骨分化能力。(3)TGF-β1诱导骨髓基质干细胞成
骨分化的过程受 TAZ调节 [15]。在 TGF-β1诱导骨髓
基质干细胞成骨分化的过程中，与未添加 TGF-β1
组相比，成骨分化标志性基因 Runx2、 OPN和 Col1
mRNA水平提高了 7倍，PPAR-γ2和 And mRNA
水平下降，ALP活性增强，同时，TAZ mRNA和
蛋白水平提高了 3倍。因此，TAZ可能参与成骨细
胞分化的调节。
体内动物实验研究发现，TAZ具有以下功能：(1)
TAZ激活剂 TM-25659可明显缓解因雌激素缺乏致
骨质疏松引起的骨量丢失 [14]。研究发现，小鼠给予
高脂肪饮食 9周，体重明显增加，然后应用 TM-
25659腹膜内注射 8周后，体重下降；另外，TM-
25659可明显缓解因雌激素缺乏所致的骨量丢失。(2)
TAZ基因敲除的小鼠会出现两种严重的疾病——多
囊肾和肺气肿 [16]。然而，令人疑惑的发现，TAZ
基因敲除的小鼠仅有很少的骨量丢失，表明 TAZ
在骨、肾、肺的发育中起到重要调节作用。(3)
Yang等 [17]采用 TAZ转基因小鼠研究 TAZ在小鼠
体内对骨代谢的影响，发现转基因鼠从 6周龄生长
到 19周龄的过程中，与野生鼠相比，全身骨密度
分别增长了 4%和 7%。在 16周时，与野生鼠相比，
μCT显示转基因鼠胫骨近端小梁骨体积、数量分别
增加了 26.7%和 26.6%，小梁骨空间分离率减少了
14.2%。骨组织动态计量学显示腰椎矿化沉积率增
加了 42.8%。同时，血清 PINP浓度也明显地增加
生命科学 第26卷316
(53%)。培养转基因鼠颅骨细胞，qPCR显示，Col1、
BSP、 osteocalcin、ALP、osterix和 Runx2基因表达水
平增加。体外实验表明，TAZ增加了 TGF-β1依赖
的 Smad2/3 和 Smad4的核转移。因此，TAZ正向调
节体内骨形成，可能与激活 Runx2和 TGF-β1信号
有关。
2　Wnt/β-catenin信号通路与BMSCs成骨分化
Wnt/β-catenin信号通路是一个非常庞大而复杂
的信号系统，参与系统的因子繁多、调节机制复杂，
除了该通路中的因子相互作用外，和其他信号系统、
多种细胞因子发生交叉作用。Wnt信号通路包括经
典 Wnt/β-catenin 通路、Wnt/Ca2+ 通路和 Wnt/PCP
通路。其中经典Wnt/β-catenin信号通路在成骨细胞
分化、成熟中扮演重要角色。经典Wnt/β-catenin信
号通路主要围绕 LRP5/6和 β-catenin两个关键因子
进行，能从转录水平上影响成骨细胞分化靶基因
Runx2、Osterix等表达 [18]。β-catenin基因敲除小鼠
的成骨细胞分化被阻滞于早期祖细胞阶段，故
β-catenin对促进成骨细胞分化是非常重要的。补肾
药物骨碎补总黄酮可促进骨髓基质干细胞向成骨细
胞分化，与空白组相比，骨碎补总黄酮可明显提高
Wnt/β-catenin信号通路上 β-catenin、LEF-1、cyclin D
mRNA表达水平 [19]。这说明Wnt/β-catenin信号参
与补肾药物调节骨髓基质干细胞向成骨细胞分化的
过程。Runx2是成骨细胞分化的特异性转录因子，
是核内转录因子 TCF/LEF的下游基因，在成骨细
胞分化通路上，Runx2的下游靶点 Osterix是前成
骨细胞向成骨细胞分化的主要调节因子 [20]。因此，
经典Wnt/β-catenin信号通路是治疗骨质疏松症的潜
在靶点。
3　TAZ与Wnt/β-catenin通路的交联反应
近些年，关于 Hippo与Wnt/β-catenin通路交
联的分子机制已有报道，Hippo下游的靶基因转录
共激活因子 YAP和 TAZ通过阻止 β-catenin核转移
来抑制Wnt信号通路，但不影响细胞质内 β-catenin
的稳定性，其中 YAP途径为 Hippo信号刺激使
YAP磷酸化，磷酸化的 YAP与细胞质内 β-catenin
结合，阻止 β-catenin核转移，从而抑制Wnt靶基
因表达，而 TAZ途径为 TAZ通过与细胞质内 DVL
竞争性结合，阻止 CK1delta/epsilon调节的 DVL磷
酸化过程，从而抑制Wnt/β-catenin通路靶基因表
达 [9-10]。Hippo与Wnt/β-catenin信号通路交联的研
究阐明了 Hippo通过使下游共激活因子 YAP和
TAZ磷酸化，与 β-catenin特异性结合，阻止 β-catenin
核转移，进而抑制Wnt信号通路的转导。在肿瘤与
癌症研究领域中发现，结肠直肠癌组织中 Hippo信
号下调，β-catenin上调 [9]。以上研究揭示了 Hippo
信号通路 /TAZ与Wnt/β-catenin信号通路之间的交
联反应对癌细胞增殖具有重要调节作用。2000年，
Kanai等 [21]研究发现 TAZ在 Ser89发生磷酸化后，
会出现 14-3-3结合位点，并促进TAZ与 14-3-3结合，
使 TAZ长期停留在细胞质中，不能进入细胞核，
抑制 TAZ基因转录活性。但是，Ser89磷酸化与基
因转录活性受到抑制的调控机理直到发现 Hippo
信号通路才得到充分的解释。2010年，Attisano实
验室发现了细胞质内磷酸化的 TAZ能抑制经典
Wnt/β-catenin通路靶基因表达，TAZ去磷酸化或阻
止 Hippo信号转导通路可提高Wnt3A刺激的 DVL
磷酸化水平，激活Wnt/β-catenin通路 [10]。更有趣
的是，在全基因组研究中发现，Wnt基因大部分转
录反应受 TAZ调节 [11]。可见，TAZ具有调节Wnt
生物学效应的功能。
近来研究表明，阻断Wnt/β-catenin通路能促
进胞质中 β-catenin降解，进而促进胞质中 TAZ在
Ser89发生磷酸化而降解，若激活Wnt信号不仅能
抑制 β-catenin降解，也能通过 β-catenin抑制 TAZ
降解，使胞质内 β-catenin和TAZ积聚到一定程度后，
同时转移至细胞核内，共同调控靶基因转录 [11]。因
此，TAZ的转录活性还受到Wnt生物学效应的调节，
TAZ可能是Wnt/β-catenin通路的下游分子，见图 1。
4　小结
目前，在骨质疏松等骨骼代谢疾病的研究领域
中，促进成骨细胞增殖、抑制破骨细胞活性、增加
骨量是治疗疾病的主要原则。研究已证实，TAZ通
过与 Runx2相互作用，在骨髓基质干细胞以及小鼠
原成骨细胞向成骨细胞分化的过程中起到了积极的
促进作用。另外，TAZ与Wnt/β-catenin信号通路
的交联反应对癌细胞增殖具有重要调节作用。然而，
TAZ调控的Wnt/β-catenin信号通路是否影响 BMSCs
向成骨细胞分化的过程尚不清楚。
在 BMSCs向成骨细胞分化的过程中，TAZ以
及经典Wnt/β-catenin信号通路均起到主要调节作
用，而在心脏病、癌症研究中发现证实 TAZ与Wnt
通路存在串话关系，说明 TAZ与Wnt/β-catenin信
号通路相互调节可能参与 BMSCs向成骨细胞分化
魏秋实，等：TAZ介导的Wnt/β-catenin信号通路与骨髓基质干细胞的成骨分化第3期 317
过程，但具体机制需要进一步证实。因此，理解
TAZ和经典Wnt通路串话与骨代谢的关系，可以
为防治骨质疏松靶向治疗药物的开发奠定基础。而
深入研究 TAZ与经典Wnt通路串话在骨质疏松发
生发展中的作用将对我们认识骨质疏松的发病机制
具有重要的现实意义。
[参　考　文　献]
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注：Hippo信号通路的核心是由一系列激酶级联反应组成，Hippo通路启动后，Mst1/2激酶首先与Sav1形成活化复合体，使
Lats1/2磷酸化，Lats1/2激酶与MATS形成复合体，进而使TAZ在Ser89磷酸化，促进TAZ与14-3-3蛋白结合，使TAZ长期停留
在细胞质中，失去转录活性。细胞质中的TAZ阻止CK1调节的DVL磷酸化过程，使β-catenin磷酸化而降解，进而促进TAZ在
Ser89磷酸化而降解，阻止β-catenin和TAZ核转移，从而抑制细胞分化。
图1 TAZ与经典Wnt/β-catenin通路crosstalk通路图
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