全 文 ：第25卷 第1期
2013年1月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 1
Jan., 2013
文章编号：1004-0374(2013)01-0020-08
糖生物学与免疫调控的病生理意义及进展
张彦洁，章丽雅，吴 菁，王俊青，任建敏，王歆琼，许春娣，周　同*
(上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海200025)
摘　要：糖与蛋白质及核酸共同构成了生物学领域中体现生命现象的最重要的三类生物大分子。糖及其复
合物作为生物学不可或缺的部分已渗透至整个生物医学领域，相关研究及成果发展成为一门新兴学科——
糖生物学 (Glycobiology)。免疫系统是研究糖结构及功能的理想系统，免疫反应的各个方面均涉及糖的参与
及调控，因而深入研究糖类的免疫调控作用对于探究各种生物学现象至关重要。综述了糖生物学中的相关
概念，糖及其复合物在机体中相互作用而调控免疫反应的病生理意义，以及影响炎症反应与肿瘤发生的最
新研究进展。
关键词：糖生物学；糖免疫学；糖基化；凝集素；炎症；肿瘤
中图分类号： Q53; R392 文献标志码：A
Research progress in pathophysiological roles of glycobiology and its
immunoregulation
ZHANG Yan-Jie, ZHANG Li-Ya, WU Jing, WANG Jun-Qing, REN Jian-Min, WANG Xin-Qiong,
XU Chun-Di, ZHOU Tong*
(Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China)
Abstract: Carbohydrates, proteins and nucleic acids constitute the three most important bio-macromolecules in the
field of biology. The general roles of carbohydrates and their binding partners have influenced all aspects of biology
and medicine, so these research work and results developed a newly emerging discipline, glycobiology. The immune
system is an ideal one in which to study carbohydrate structure and function, because of the importance of
carbohydrates and their binding partners in nearly every aspect of immunology. Thus, further research in the
immunoregulation of carbohydrates is crucial to explore biological phenomenon. This review introduces some
conceptions of glycobiology, and describes how carbohydrates and their binding partners cooperate within the
immune system to regulate immune responses and the research progress in their pathophysiological roles of
affecting inflammation and tumorigenesis.
Key words: glycobiology; glycoimmunology; glycosylation; lectins; inflammation; tumor
收稿日期：2012-10-30； 修回日期：2012-12-04
基金项目：国家自然科学基金项目(81070567, 81000163,
81170383, 81270801)
*通信作者：E-mail: zhoutong_cn@hotmail.com
糖与蛋白质及核酸共同构成了生物学领域中体
现生命现象的最重要的三类生物大分子。与后两者
相对深入与完善的研究不同，对糖类结构及生物学
功能的研究因其特殊复杂属性与研究方法的受限尚
处于未成熟阶段。然而，糖及其复合物作为生物学
不可或缺的部分已渗透至整个生物医学领域，相关
研究及成果发展成为一门新兴学科——糖生物学
(Glycobiology)。免疫系统是研究糖结构及功能的理
想系统，免疫反应的各个方面均涉及糖的参与及调
控，因而深入研究糖结构及其功能对于免疫学以及
生物学领域的整体发展至关重要。糖类广泛存在于
自然界各种病原体及动植物来源的食物中，可被免
疫系统识别，且在对免疫学的深入研究过程中又发
现了凝集素的重要性，使得糖与免疫学的关系更为
∙ 评述与综述 ∙
张彦洁，等：糖生物学与免疫调控的病生理意义及进展第1期 21
密切，因而产生了糖生物学中的一个重要新分
支——糖免疫学 (Glycoimmunology)。本文介绍了
糖生物学中的相关概念，并综述了糖及其复合物免
疫调控作用的病生理意义及其进展。
1　糖生物学概述
1.1　糖生物学发展历史
分子生物学在核酸与蛋白质水平的研究自 20
世纪 60年代至今已取得重大成就，然而却仍不足
以解释多细胞生物中一些高层次生命现象，因而研
究者们开辟了新的路径，即探索第三种生命信息分
子——糖的结构与功能。1988年的《生物化学年评》
刊登了一篇以“糖生物学”为题目的综述，标志着
该学科的正式诞生 [1]。目前一般较广义地认为，糖
生物学是研究自然界中广泛分布的糖的结构、生物
合成及生物学，重点聚焦于复合糖类 (如糖蛋白、
糖脂 )中的糖链，关注糖与其他分子的关系。随着
基因组 /基因组学的兴起及紧随其后出现的蛋白质
组 /蛋白质组学，现今糖组 /糖组学也成为一个新
的研究热点。
1.2　糖及其复合物的结构与功能特点
糖结构的复杂程度和信息存储量远高于核酸及
蛋白质，糖链中糖基本身结构及其连接方式不同，
糖复合物中糖基化的位点与数目不同，其合成不具
备模板属性而是依赖于糖基转移酶及糖苷酶。糖结
构的多样性和复杂性并不完全由相关酶的基因决
定，其还受不同细胞中酶浓度的影响，依赖于遗传
学与局部环境的相互作用。糖组成了核酸发挥其功
能所需的线性骨架，DNA与 RNA均有含磷酸连接
的多核糖核心成分。糖亦是蛋白质不可缺少的物质，
哺乳动物中几乎所有分泌性蛋白、细胞表面蛋白都
含有大量共价键相连接的糖链，可影响蛋白质的
构象及功能。其中，依据糖链与蛋白质骨架的连
接属性可分为 N-糖链 (GlcNAc-Asn-X-Ser/Thr)、O-
糖链 (GalNAc-Ser/Thr)和 GPI-锚连的糖链 (蛋白质
C端 -磷酸乙醇胺 -糖磷酸肌醇 )[2]。由此可见，核
酸与蛋白质的结构维持及功能发挥均离不开糖类，
而糖链的复杂结构赋予了其功能的广泛性与多样性。
糖及其复合物参与机体各种生理及病理过程，
包括发挥细胞间接触与黏附的关键功能 [3]，维持蛋
白质结构的稳定性 [4]，参与膜结构的形成 [5]，及细
胞内各种信号通路的产生与调节 [6]。鉴于糖类特殊
的异质性，对糖生物学功能整体复杂性的了解仍不
多，但近十年来随着各种研究技术与工具的不断革
新，尤其是糖芯片技术的发展，在全世界研究者的
共同努力下已经使得通过对糖基化状态进行调节而
研究疾病机制并发展新型疗法成为可能 [7]。
2　糖与免疫系统
2.1　糖类抗原
免疫学的核心问题是机体识别外来入侵物质，
并将其清除。糖类作为被免疫系统识别的重要抗原，
其广泛存在于多种病原体表面。如微生物的免疫原
成分绝大多数为糖类或糖复合物，其中最普遍的是
存在于细菌细胞壁中的肽聚糖 [8]。此外，革兰氏阳
性菌细胞壁中的磷壁酸，革兰氏阴性菌细胞壁外膜
中的特异性脂多糖，以及某些细菌外层荚膜中的结
构各异的多糖，病毒包膜中的糖蛋白，以及真菌细
胞壁中的纤维素、几丁质和甘露聚糖等多糖，均是
重要的病原体相关分子模式 (PAMP)，病原体利用
其黏附并入侵到人体组织和细胞中，因而 PAMP是
免疫系统识别并启动免疫反应的重要结构 [8-9]。来
源于植物的糖类也是一种抗原类物质，尽管目前研
究较少，但已发现其中一些多糖作为免疫调节剂以
天然免疫相关的细胞与体系为靶点 [10]。
人体中具有某些特殊的糖类抗原，无需免疫诱
导即已经存在相应的抗体，其中研究较多的两类分
别与输血和器官移植密切相关。如人体 ABO血型
的分类依据即为体内糖蛋白和糖脂中糖链非还原端
的局部结构，且血型抗原不仅存在于血细胞表面，
还存在于许多组织表面，由此拓展出组织 -血型抗
原概念。又如，研究发现猪等较高等哺乳动物体内
含有一种二糖结构，即 α半乳糖基 -1,3半乳糖基，
而人类基因中形成该二糖结构的酶的基因发生了碱
基缺失而丧失了酶活性，因而无法合成此二糖。但
此酶基因突变过程中却产生了另一改变，即生成了
抗此二糖的抗体，这种现象与 ABO血型中的输血
排除反应类似，可造成物种间器官移植排斥反应 [10]。
2.2　免疫系统中与糖类相关的成分
免疫系统是研究糖类及其在生物学中作用的理
想系统，因为糖类及其复合物几乎在免疫学的每个
环节均显示出其重要性。所有细胞表面的免疫受体
均是糖蛋白，包括模式识别受体 (PRR)、主要组织
相容性复合体 (MHC)Ⅰ和Ⅱ类分子、趋化因子受体、
细胞因子受体，以及 T和 B细胞受体，这些免疫受
体分子中的糖链作用各异。例如，T细胞受体上的
复杂性 N糖链可控制 T细胞受体信号的产生，防
止 T细胞过度激活 [11]；专职抗原提呈细胞 (APC)
生命科学 第25卷22
表面MHCⅡ类分子中的复杂性 N糖链则参与其将
细菌脂多糖抗原提呈给 T细胞的过程 [12]；此外，
Toll样受体 (TLR)分子中糖基化区域的状态直接影
响天然免疫信号产生与传递 [13-14]。
除膜受体以外，免疫系统中还存在各种分泌性
糖蛋白，包括抗体、大部分补体成分、关键性细胞
因子及趋化因子。最近研究发现，IgG的 Fc段与 N-
糖链连接后可调节该抗体的活性，如末端唾液酸化
的抗体传递抑制性信号给免疫细胞，而末端无唾液
酸时则传递激活信号 [15-16]。机体攻击和清除异物的
重要补体系统中，除经典通路外，凝集素通路也至
关重要，其中可溶性的甘露糖结合蛋白 (MBL)与
含有甘露糖的聚糖结合后可激活一个相关的蛋白
酶，进而引发补体系统级联反应 [17]。淋巴细胞发育
及归巢过程亦有糖类密切相关。参与 Notch信号转
导的蛋白分子糖基化的改变，如加入岩藻糖残基，
可介导 T和 B细胞的分化和谱系定型 [18]。淋巴细
胞的归巢依赖于其表面黏附分子的选择素家族，选
择素可与炎症或感染邻近区域中内皮细胞表面的特
异性糖类结合，从而使细胞归巢至所需的部位 [19-20]。
免疫系统中的细胞可表达和 /或分泌多种糖类
结合蛋白 (GBP)，对于控制固有和适应性免疫具有
关键作用 [21]，包括 C型凝集素受体 (CLR)家族、
结合唾液酸的免疫球蛋白样凝集素 (siglecs)及半乳
糖凝集素 (galectin)，主要通过识别修饰糖蛋白或糖
脂的糖链而发挥功能 [21]，其与体内的糖链结合并调
节分子间的空间立体结构。因而参与了各种细胞反
应机制，在天然免疫及适应性免疫反应中具有重要
作用 [22]。其中，CLR家族主要表达在树突状细胞
(DC)和巨噬细胞等 APC上，且部分存在于 NK细
胞或内皮细胞表面 [23]，其多数在胞质尾区具有内
吞模序，在摄取糖基化抗原过程中发挥了重要作
用 [24-25]。CLR是钙依赖性糖结合蛋白，其糖识别结
构域 (CRD)中的特异性氨基酸可与糖链及钙离子相
互协作 [26]。CRD中含有 Glu-Pro-Asn(EPN)氨基酸
序列的 C型凝集素，如树突状细胞特异性细胞间黏
附分子 -3-结合非整合素分子 (DC-SIGN)、甘露糖
受体 (MR)、朗格汉斯细胞特异性蛋白 (Langerin)及
L-SIGN/DC-SIGNR，可特异性识别末端含有甘露糖
和 /或岩藻糖的糖链 [27]。而 CRD中含有 Gln-Pro-
Asp(QPD)序列的 C型凝集素，如巨噬细胞半乳糖
凝集素 (MGL)和 DC-ASGPR，则特异性识别末端
含有半乳糖或N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc)的糖链 [28]。
Siglecs是免疫球蛋白样凝集素家族的典型代
表，属于细胞黏附分子中的免疫球蛋白超家族，其
配体为含有唾液酸结构的糖复合物 [29]。其又分为两
个亚类：一类分子结构相差较大 (序列同源性约为
25%~35%)，包括唾液酸黏附素 (siglec-1)、CD22
(siglec-2)、髓磷脂相关糖蛋白 (MAG; siglec-4)，此
类存在于所有哺乳动物中；另一类为 CD33相关性
siglecs，具有高度序列同源性 (50%~90%)，在不同
种类哺乳动物中表达不同 (人体中的 siglec-3、5、
7~11、14，小鼠中的 siglec-E、F、G、H)[30]。Siglecs
家族为Ⅰ型跨膜糖蛋白，其结构包含胞外区、跨膜
区和胞内区，多数胞内区含有免疫受体酪氨酸抑制
基序 (ITIM)或 ITIM样结构，可招募蛋白酪氨酸磷
酸酶 SHP-1或 SHP-2，在信号转导中发挥负性调节
作用；另有小部分 siglecs具有正性调节作用，可激
活免疫细胞 [29]。
半乳糖凝集素属于可溶性免疫调节蛋白，可
能通过调节信号通路在胞内发挥作用，或作为生物
活性调节介质在胞外发挥作用 [31]，进一步可分为：
典型半乳糖凝集素 (galectin-1、2、5、7、10、11、
13~15)，其只含有一个可被二聚体化的 CRD；串联
重复序列半乳糖凝集素 (galectin-4、6、8、12)，其
单条多肽链中含有 2个串联的同源 CRD；单个成员
galectin-3，其独有与非凝集素 N-末端区域相连的
CRD，负责凝集素寡聚化 [32]。
3　免疫反应中的糖生物学调控
3.1　糖类在天然免疫中的作用
天然免疫系统是机体抵御外界的第一道防线，
而糖类作为重要的信息分子，参与固有免疫的分子
识别及病原体清除等过程，并在其中发挥重要的调
控作用。在免疫反应的最初环节，GBP可通过识别
细菌、真菌、病毒等病原体上的糖链而发挥 PRR
功能。如 CLR家族成员中的 DC-SIGN作为 DC表
面的特征性多功能性免疫分子，可结合大量的病原
体，包括多种病毒 (如 HIV-1)、细菌 (如结核分枝
杆菌和幽门螺杆菌 )、寄生虫 (如曼森血吸虫 )和真
菌 (如白色念珠菌 )[33-34]，特异性识别其表面的糖链
如甘露糖、Lewis抗原 (Le)等。CLR的 PRR功能
与 TLR相似，但 TLR并不具备内吞功能，而 CLR
则在结合抗原后将其内吞并进一步加工以供
MHCⅠ或Ⅱ类分子提呈 [35]。此外，CLR亦通过串
话调节 TLR或 Fc受体信号而发挥作用。CLR与特
异性糖链结合后可能通过 Syk或 Raf-1通路产生信
号 [33, 36-37]，其胞质尾区与信号模序连接或与信号复
张彦洁，等：糖生物学与免疫调控的病生理意义及进展第1期 23
合体相关联，进而引发胞内一系列信号级联反应。
如 CLR家族成员中的 dectin-1通过识别真菌表面 β-
聚糖结构而触发 Syk酪氨酸激酶信号并激活 ERK
和 JNK介导的级联反应，从而激活 NF-κB[33, 38]。又
如DC-SIGN可识别结核分枝杆菌的ManLAM成分，
经 Raf-1介导的信号通路促进促炎细胞因子 IL-6和
IL-12等产生；而 DC-SIGN与岩藻糖结合则启动
Raf-1非依赖性信号通路，诱导抗炎细胞因子 IL-10
等产生，并抑制促炎细胞因子 [39]。表明病原体的各
种糖链结构可经同一个 CLR而触发不同的信号反
应过程。
与 CLR相似，siglecs也可介导胞吞作用及病
原体识别功能。多种病原体均可自身合成或从宿主
体内获得唾液酸而表达唾液酸糖复合物，如空肠弯
曲杆菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟球菌等，其通
过“分子模拟”方式逃避宿主免疫系统攻击，并与
宿主 siglecs结合而造成感染 [40]。该种结合可引起
宿主内吞病原体并增强抗原提呈功能以杀伤病原
体，但亦可激活宿主细胞内 ITIM基序抑制信号通
路而抑制炎症和免疫反应，因而 siglecs具有正负调
控作用 [41]。Siglec-H被证实是浆细胞样 DC上的特
异性内吞受体，其与大部分 siglecs的差别是不含有
ITIM，而是通过衔接蛋白 DAP-12发挥作用，可摄
取病毒等病原体并传递给胞内 TLR，最终诱导抗病
毒免疫反应 [42]。NK细胞表面的抑制性受体 siglec-7
能特异性识别含有 Neu5Acα2-8Neu5Ac糖链结构的
复合物，可增强其与靶细胞的结合从而抑制细胞毒
活性，如神经细胞表面就高表达该糖链结构而不易
被 NK细胞所杀伤 [29]。半乳糖凝集素通常在胞内合
成并储存，一旦出现感染造成组织损伤时则由死亡
细胞或活化的炎症细胞释放至胞外，作为 PRR或
免疫调节物质而在固有免疫反应中发挥关键作用，
被认为是损伤相关分子模式 (DAMP)，与 PAMP共
同触发机体固有免疫防御系统。如 galectin-3和 9
可识别利什曼原虫表面的 β-半乳糖苷而刺激机体
的固有免疫反应，从而将病原体清除 [32]。
3.2　糖类在适应性免疫中的作用
固有免疫与适应性免疫系统相辅相成，共同执
行机体的对外防御功能。糖类不仅在固有免疫防御
机制中发挥重要作用而影响后续的适应性免疫反
应，其还直接参与调控机体的适应性免疫反应，通
过各种糖复合物识别及糖链的糖基化改变而对各种
Th细胞亚群反应及 B细胞功能等方面产生影响。
不同类型免疫细胞表面的糖类组成各异，该种差异
可导致免疫细胞亚群数量及功能发生变化，影响适
应性免疫反应的类型与进程。例如，Th2细胞表面
的 α2,6-连接的唾液酸选择性上调，而在 Th1和
Th17细胞表面则未见上调，此差异决定了这些 T
细胞亚群对于 galectin-1的敏感性不同 [43]。因此，
在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)模型中，
缺乏 galectin-1基因的小鼠体内 Th1和 Th17细胞特
异性抗原选择性扩增，且 DC的免疫原性增加，导
致各种自身免疫症状加重 [43-44]。
此外，效应 CD4+和 CD8+ T细胞表面 CD45中
的 GalNAc糖链，可被致耐受性 APC表面的 C型
凝集素MGL识别，诱导细胞凋亡或增殖，从而使
免疫应答保持在恰当的水平，发挥维持自身稳态的
调节作用 [45]。又如，DC能通过 DC-SIGN识别并
结合含有 LewisB结构的岩藻糖修饰的卵清蛋白
(OVA)而加强对 OVA的抗原摄取能力，增加 OVA
特异性 CD8+和 CD4+ T细胞的交叉提呈 [46]；另外
两种MR特异性配体，即硫基 LewisA或 GlcNAc与
OVA相连时，亦明显增加MR对 OVA的靶向摄取
能力，从而增加了向 OT-Ⅰ (OVA特异性 )T细胞
的体外交叉提呈，促进 T细胞介导的适应性免疫反
应 [47]。Siglecs家族成员之一 CD22，作为 B细胞受
体复合物的关键成分，其特异性结合以 2-6连接的
唾液酸 -半乳糖为末端的糖蛋白，且自身亦发生糖
基化改变，从而辅助抗原摄取过程及改变 B细胞激
活的阈值 [48]。各种证据还表明 N和 O-糖链的糖基
化可调节受体和配体之间的相互作用以影响各种信
号的产生。如半乳糖凝集素通过结合或交联受体中
连接的特异性糖链而在多种细胞过程中发挥关键作
用，包括调节细胞因子受体产生的信号，TCR介导
的免疫突触部位的激活，以及 B细胞成熟过程中的
BCR-整联蛋白信号等过程 [6, 49]。此外，糖基化还
可改变 TCR激活的阈值。TCR中的糖链在 N-乙酰
氨基葡萄糖基转移酶Ⅴ的作用下形成分支上的乳糖
胺长链，可结合半乳糖凝集素而引发后续效应，包
括 T细胞凋亡、激活、分泌细胞因子等；而高浓度
的 N-乙酰氨基葡萄糖则可增加分支上的乳糖胺长
链，抑制 TCR激活，产生自身免疫应答 [50]。
4　糖生物学免疫调控与疾病
4.1　炎症性及自身免疫疾病中的糖生物学调控
如上述，糖类在病原体识别过程的重要作用已
被公认，但关于糖及其复合物在控制免疫耐受、自
身免疫反应及慢性炎症中的作用仍相对较新，处于
生命科学 第25卷24
不断研究与发展中。已有研究表明，在正常组织向
炎症组织转变时细胞表面糖链的组成发生程序性重
构 [51]。由于白细胞及内皮细胞表面的糖链中多数存
在唾液酸化和岩藻糖化的抗原表位 (如 sLeX)，其能
与选择素特异性结合，因而这些细胞表面糖链组成
发生改变可影响白细胞从固有位置迁出并移动至炎
症部位的过程，使得在白细胞 -内皮细胞接触过程
中，抑制选择素与糖链的结合成为抗炎治疗的一个
具有前景的新靶点 [52]。糖及其复合物可通过调控固
有免疫机制而影响炎症性和自身免疫疾病的发展。
如缺乏 α-甘露糖苷酶 -Ⅱ (αM-Ⅱ，该酶能降解复
杂性 N-糖链 )的小鼠可发生自身免疫疾病，类似
于人类的系统性红斑狼疮 [53]。其机制并不依赖于适
应性免疫系统，而与固有免疫系统成分的慢性激活
有关，即在 αM-Ⅱ缺陷时原先隐藏的 N-糖链暴露，
导致内源性凝集素 (包括MR)对其识别，并在无感
染情况下异常激活固有免疫反应，因而发生狼疮样
自身免疫疾病 [53]。
炎症性及自身免疫疾病的发生发展与机体适应
性免疫反应紧密相关，因而研究糖类对适应性系统
的调控与自身免疫反应之间的相关性尤为重要。各
种糖类通过与不同的 GBP结合以增强或减弱 DC、
T细胞或 B细胞区室中的致耐受性信号通路。其中，
C型凝集素在调节炎症和自身免疫疾病中具有重要
作用。如研究发现，口服富含甘露糖的抗原能通过
与黏膜固有层DC表达的 C型凝集素 SIGNR1结合，
诱导口腔耐受并上调分泌 IL-10的调节性 T(Tr1)细
胞数量，从而减轻全身过敏性反应 [54]。同样，在大
鼠 EAE模型中应用可溶性甘露糖化的髓磷脂肽后，
可通过与未成熟 DC表面甘露糖受体结合而导致 T
细胞活性受抑制，并减轻疾病症状 [55]。Siglecs家
族中，CD22可向 B细胞传递抑制性信号，据报道
siglec-G/CD22基因双敲除的小鼠自发性产生 B细
胞依赖的自身免疫疾病，其特征为体内存在抗
DNA和抗核抗体 [56]。在一些炎症性自身免疫疾病
中，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎，效应 T
细胞表面的糖链可发生改变，尤其那些是暴露末端
GalNAc和 Gal-β(1-4)-GlcNAc糖链结构的细胞 [57]，
其与半乳糖凝集素相结合后能下调 TCR信号，并
改变 CD45磷酸酶活性，从而实现对炎症反应的调
控 [11, 28, 45]。此外，免疫球蛋白的不同糖基化状态也
可调节其生物学功能，影响自身免疫疾病的发展和
缓解。例如在 IgA肾病患者中，IgA铰链区连接的
O糖链发生唾液酸化及半乳糖苷化水平降低而暴露
出 GalNAc，导致肾小球肾炎中抗体沉积增多 [58]。
又如 IgG的 Fc段中存在末端含 α2,6唾液酸的糖链，
该结构可诱发 DC-SIGN介导的 Th2途径，从而决
定了静脉注射用免疫球蛋白 (IVIG)在多种自身免疫
疾病中的抗炎功能 [15]。
4.2　肿瘤与糖生物学调控
肿瘤的发生发展与多种因素有关，除基因与蛋
白质表达组成的异常外，肿瘤微环境中细胞的糖基
化特征及凝集素组成可能是影响细胞形态功能与癌
症进展的另一途径。肿瘤抗原普遍表现出糖成分的
改变，其糖基化主链变短或发生重复的序列上糖表
位的多价暴露，这些糖类可存在于蛋白质或脂质上，
且其多价性常增加与 GBP的亲和力 [59]。多数 GBP
并不是仅限于识别病原体，其还能与暴露的甘露
糖 /岩藻糖或GalNAc糖结构的自身蛋白相互作用 [60]。
某些肿瘤相关抗原 (TAA)的糖基化状态改变后可发
生致癌转变，如癌胚抗原 (CEA)和黏蛋白 (MUC)1。
二者均表达在正常结肠黏膜与上皮细胞表面，其糖
基化的改变包括 Lewis抗原表达增加 (尤其是 LeX
和 LeY)常与肿瘤的不良预后相关 [61]。尽管尚未完
全了解该种翻译后水平的糖基化调节促进肿瘤细
胞播散及疾病进展的机制，但最近有研究发现 DC
能通过 CLR (如 DC-SIGN和MGL)识别 CEA或MUC1
上的异常糖基化结构，而这些 CLR并不识别正常
结肠组织的 CEA或MUC1[61]。
越来越多证据表明，肿瘤可能利用凝集素与糖
类的相互作用而逃避免疫反应 [62]。其中半乳糖凝集
素能在肿瘤生长和转移部位创造免疫抑制性微环
境，从而利于肿瘤发生发展 [63]。肿瘤细胞分泌的
galectin-1可通过对 T细胞和 DC进行调控而促进不
同类型的肿瘤细胞产生对机体免疫系统的抑制效
应，如黑色素瘤 [64]、霍奇金淋巴瘤 [65]、肺癌 [66]、
胰腺癌 [67]和神经母细胞瘤 [68]等，该种免疫抑制效
应的机制涉及改变 Th2细胞因子组成以及激活分泌
IL-27的 DC和 Tr1细胞介导的耐受性信号通路 [44, 66]。
此外，galectin-9的过表达导致 CD11b+Ly-6G+抑制
性粒细胞增多并抑制抗肿瘤免疫反应 [69]，而
galectin-3则与 T细胞的功能缺陷有关 [70]。最近研
究发现了肿瘤免疫逃逸的新型糖基化依赖机制。膀
胱肿瘤细胞过度表达核心 -2β-1,6-N乙酰糖胺转移酶
(GCNT1)，能催化延长核心 -2 O-糖链，而 galectin-3
可结合肿瘤表面MHCⅠ类分子 A链 (MICA)中核
心 -2 O-糖链的 LacNAc残基，从而降低MICA与
活化的 NK受体 NKG2D的亲和力，抑制 NK细胞
张彦洁，等：糖生物学与免疫调控的病生理意义及进展第1期 25
的活化与抗肿瘤作用，导致肿瘤细胞逃避 NK细胞
的杀伤而具有高度转移性 [71]。肿瘤细胞表达神经节
苷脂 GD3也能通过与 siglec-7结合而改变 NK细胞
的细胞毒性 [72]。因此，对相关凝集素及其与糖类的
相互作用进行抑制，可能成为抗肿瘤治疗的一个新
方向。
然而，亦有研究已发现某些 CLR与特异性的
抗原结合后能诱导强烈的抗肿瘤反应。例如，
CLEC9A是主要表达在人类和小鼠 DC上的 CLR，
其功能是促进对死亡细胞的吞噬以MHCⅠ类依赖
性方式交叉提呈而诱导 CD8+ T细胞反应，在小鼠
模型中以癌细胞上的 CLEC9A为靶点进行特异性抗
原结合，能增强 CD8+ T细胞介导的细胞毒性抗肿
瘤反应 [73-74]。用甘露糖修饰黑色素瘤抗原 gp100，
可增强 gp100特异性 CD4+和 CD8+ T细胞反应，其
机制为 DC表面的 DC-SIGN与甘露糖结合而导致
抗原提呈增强，促进机体免疫系统对肿瘤细胞杀
伤 [35]。在利用天然配体与 CLR结合为靶点的研究
中，不仅能用糖类修饰抗原以改善 CD4+和 CD8+ T
细胞反应的启动，糖基化的纳米分子也被设计研发，
其以 DC为靶点而改善抗原特异性免疫反应；另外，
由于 APC中的 CLR具有促进抗原加工提呈的高效
性，其目前还用于增强某些疫苗向 DC的传递，以
及改善 CD4+和 CD8+ T细胞反应的启动 [47]。
5　总结与展望
随着糖生物学领域研究的不断进展，越来越多
的研究者已意识到糖类的重要性。糖类在免疫学系
统中具有多方面及出人意料的作用，与蛋白质和脂
质一样对于免疫信号通路不可或缺，其通过免疫调
控而影响机体对病原体侵袭的防御、自身炎症反应
与免疫应答、肿瘤发生发展等过程。尤其是不同的
凝集素家族可通过识别糖类配体而发挥效应，并具
有多功能属性和多样性，其越来越多地被作为免疫
疾病和肿瘤治疗中新型药物研发的分子靶点。聚焦
于糖生物学领域能为免疫学、分子生物学和肿瘤学
等各种学科的深入研究开辟新途径。随着糖生物学
领域取得越来越多的进展及各种糖生物学技术的革
新，全世界多个地区均成立了研究糖组学的中心与
机构，旨在资助例如多糖成像、测序、合成等科研
项目，及建立哺乳动物、植物和微生物多糖的集中
数据库 [75]。相信在这些努力下，研究者们在不久的
将来即能为人类完全揭开糖的秘密。
[参　考　文　献]
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