全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 3期
2008年 6月
Vol. 20, No. 3
Jun., 2008
基因组印记与疾病研究进展
谢小虎1,2，周文华2*
(1 宁波大学医学院行为神经科学研究中心，宁波 315211；2 宁波市微循环与莨菪类药研究所，宁波 315010)
摘　要：基因组印记是一种特别的非孟德尔遗传现象，即来自双亲的等位基因在子代中的差异性表达，
是遗传后的基因调控方式，主要与基因组甲基化模式有关，包括去甲基化、重新甲基化及甲基化维持
三个过程。印记基因主要通过对启动子、边界元件及非编码 R NA 的作用来调控基因表达。基因组印
记异常与一些先天性疾病相关，也与肿瘤发生和易感性有关。
关键词：基因组印记；甲基化；疾病
中图分类号：N344; R36　　文献标识码：A
Genomic imprinting and disease
XIE Xiao-hu1,2, ZHOU Wen-hua2*
(1Laboratory of Behavioral Neuroscience, School of Medicine, Ningbo University, Ningbo 315211, China; 2Ningbo
Institute of Microcirculation and Henbane, Ningbo 315010, China)
Abstract: Genomic imprinting is a specific non-normal Mendelian genetic phenomenon and results in the
expression of those imprinted genes from only one of the two parental chromosomes in a parent-of-origin-
dependent manner, which is one of the epigenetic regulations. Including three processes: the de methylation,
re-methylation and the methylation maintaining, genomic imprinting is mainly related with DNA methylation
pattern. Moreover, the imprinted genes regulate the genes expression largely through regulating the promoter,
the boundary element and non-coding RNA. Furthermore, aberrant imprinting genes are the cause of some
congenital diseases and often associated with the susceptibility of tumor.
Key words: genomic imprinting; methylation; disease
文章编号 ：1004-0374(2008)03-0438-04
收稿日期：2008-01-02；修回日期：2008-02-18
基金项目：宁波市科技项目(2006A610039)
*通讯作者：E-mail: whzhou@vip.163.com
基因组印记(genomic imprinting)，又称遗传印
记(genetic imprinting)或亲本印记(parental imprinting)，
指控制某一表型的一对等位基因由于亲源不同而差异
性表达，即机体只表达来自亲本一方的等位基因[1]。
基因组印记现象，无法用孟德尔遗传定律解释，如
公驴与母马杂交生成驴骡，公马与母驴杂交生成是
马骡，而驴骡更像驴，马骡更像马；人类或动物
的有些数量性状也只继承父系或母系遗传特征，而
不是表现父母同一性状的平均值。这是由于基因在
生殖细胞分化过程中受到不同的修饰，一些基因在
精子生成过程中被印记；另一些基因在卵子生成过
程中被印记，印记基因(imprinting genes)的表达则
受到抑制。当某个印记基因来自父本时是沉默的，
来自母本时是激活的，就称这个基因为父系印记基
因；而当它来自母本时是沉默的，来自父本时是激
活的，则为母系印记基因。基因组印记是哺乳动物
正常发育所必需的，也与人类一些疾病包括肿瘤密
切相关。本文对基因组印记机制及相关疾病的研究
加以综述。
1　基因组印记
越来越多的研究资料表明，来自双亲的同源染
色体或等位基因在功能上存在差异[1,2]：某些基因是
否转录与基因来自父系还是母系有直接的关系，结
果是子代的某些表型特征或者完全模仿父本，或者
完全模仿母本。据小鼠模型估计，大约有 100个印
439谢小虎，等：基因组印记与疾病研究进展第3期
记基因，到目前已被证实的印记基因已超过 30种，
其中多与细胞分化和发育有关。20世纪 90年代初，
首先发现IGF2(胰岛素样生长因子2)和H19是人类印
记基因，继而发现DNA甲基化在印记基因表达中的
作用。 DNA甲基化是产生基因组印记的主要原因。
在哺乳动物基因组中，大约 1%是 CpG位点，其中
mCpG占 70%－ 80%。CpG岛的甲基化干扰了一些
转录因子与基因调控区的结合，或直接抑制RNA 聚
合酶活性而抑制了基因的表达。DNA甲基化程度越
高，基因表达水平越低。
在配子形成早期，来自父方和母方的印记将全
部被消除，父方等位基因在精母细胞形成精子时产
生新的甲基化模式，母方等位基因甲基化模式在卵
子发生时形成，因此在受精前来自父方和母方的等
位基因具有不同的甲基化模式。哺乳动物基因的印
记过程包括印记去除(去甲基化)、印记形成(重新甲
基化)、印记维持(甲基化维持)三个过程[3,4]。
印记的去除发生在原始生殖细胞的早期阶段。
父源基因组的去甲基化是将甲基直接去除；而母源
基因组的去甲基化则多数是因甲基转移酶DNMT1
活性受阻而使甲基化维持失败，随着DNA复制的进
行，甲基被逐渐稀释。印记的这种去除过程一直持
续到胚泡阶段才结束，但研究表明基因组印记的去
除并不是完全彻底的。
印记形成于成熟配子，富含CpG的差异甲基化
区(differentially methylated region, DMR)是基因印记
的靶向位点。经历过受精后去甲基化，当胚胎发育
至原肠胚形成期时，又重新设定基因组甲基化模
式，决定细胞分化的命运。
一旦 DMR在亲代生殖细胞内被差异甲基化，
DNMT1将维持受精后甲基化，但DMR必须要经受
住受精后的去甲基化和胚胎发育中的重新甲基化才
能在DNMTI作用下使基因正常印记。
2　印记基因及调控机制
2.1　印记基因的主要特征
目前发现印记基因的主要特征有：印记基因很
少单独存在，大约 80% 在染色体上成簇分布，形
成一个或者几个印记中心(imprinting center，IC)，
也即差异甲基化区 DMR，如印记基因MASH2、
INS2、IGF2和 H19位于染色体上 400kb的区域；
在印记基因的DMR内，富含 CpG岛。印记基因的
发生常与该基因编码区、启动子区及其上下游区域
特定的CpG序列有关，这些特定序列的甲基化状态
常常具有亲本特异性。通过测定目标基因 CpG岛
DNA的甲基化程度和分布区域，即可确定目标基因
是否是印记基因[5]；相邻的两个印记基因往往交互
印记，即一个是父系印记，则另一个是母系印记。
如 IGF2基因为母系印记，表达父源性等位基因，
而相邻的H19基因为父系印记，表达母源性等位基
因；基因印记作用的发生具有组织和时空特异性，
如在胚胎发育的不同时期，印记基因会在特定的组
织中发生作用。在妊娠后 11－ 12.5d，小鼠所有的
胚胎组织表达父源性的MAS等位基因，但在妊娠后
13.5d，MAS基因的父源性表达的特征仅在心脏、
舌中得以保持；基因组印记的发生具有空间位置的
限制性，同一条染色体上两个印记基因之间的基因
或与印记基因毗邻的基因并不表现出印记修饰，如
1日龄小鼠位于印记基因SNRPN和IGF2之间的基因
以及与SNPRN相邻的基因来自父母本的等位基因均
有表达；基因印记可以丢失，基因组中存在印记保
持元件，印记保持元件的缺失会导致部分印记基因
印记作用的消失。
2.2　印记基因的调控机制
目前所发现的印记基因，大多是通过对启动
子、边界元件及非编码 RNA作用来调控基因表达。
2.2.1　启动子修饰模式　印记基因的启动子常常是
富含 GC且在其中的一个等位基因中高度甲基化，
转录因子不能和启动子结合而使转录受抑。甲基化
CpG结合蛋白MeCP可和组蛋白去乙酰化酶HDAC等
形成复合体，使得组蛋白H4去乙酰化修饰导致染
色体结构紧缩，抑制基因转录。
2.2.2　边界元件(boundary element)作用模式　大多
数印记基因DMR的甲基化具有顺式阻遏效应，可
以导致自身等位基因失活，但也有一些印记基因
DMR的甲基化却会诱导自身等位基因的活化。这
种DMR诱导作用的发挥是依赖于隔离蛋白和边界元
件相互作用。如隔离蛋白 CTCF因子，它是边界元
件CCCTC序列特异性结合因子。在交互印记 IGF2/
H19中，印记中心 IC位于 IGF2和H19之间，为一
长约 2kb的片段。在父本等位基因上，IC被甲基
化，CTCF因子不能与之结合而使增强子先作用于
IGF2基因，于是 IGF2开始转录而H19被抑制。在
母本等位基因中，IC没有被甲基化，CTCF因子与
之结合，阻止了增强子与 IGF2启动子的作用，增
强子作用于H19启动子，使H19被转录而 IGF2转
录受抑。
2.2.3　非编码RNA调控模式　在人类14q32处印记
基因 DLK1和 GTL2之间的印记中心调控其下游
440 生命科学 第20卷
200kb处约 40个miRNA基因簇表达。该区域所有
的miRNA均由母本等位基因表达，DLK1和GTL2
印记区域可能受其中两个miRNA作用调控[6]。
3　基因组印记的功能
基因组印记是在不改变原有DNA成分的基础
上，亲代给子代留下“烙印”，打上这种烙印后
的基因不再表达，即形成印记。基因组印记的亲本
特异性表达是遗传信息在长期进化中的结果，有其
重要的生物学功能[1,7]。
3.1　与胚胎发育有关
从目前发现的印记基因来看，父方对胚胎的贡
献是加速其发育，而母方则是限制胚胎发育速度，
如 IGF2 基因编码胚胎生长因子，为母系印记；而
H19基因转录一个不翻译的小分子RNA能抑制IGF2
表达，却为父系印记。
3.2　与质量、数量性状有关　
基因组印记不但控制一些质量性状基因的表
达，还影响许多数量性状的表型值。
3.3　自我监护　
印记是哺乳动物在长期进化过程中形成的一种
自我监护机制，使特定的基因失活。一些在未印记
基因上不会产生太大影响的染色体行为，如染色体
杂合性丢失(1oss of heterozygosity, LOH)、单亲二
体染色体(uniparental disomy, UPD)等，在印记基因
上可能造成严重后果。印记功能的紊乱将导致多种
疾病，肿瘤易感性也明显增加[8 ,9]。
3.4　接受环境影响　
个体的表型是由遗传因素和环境因素共同作用
的，基因组印记为“获得性遗传”提供了一种解
释：环境变化可以引起基因印记修饰，这种修饰可
以传递给下一代，进化也可能通过环境引起基因印
记修饰来选择或灭活某些基因来完成的[10]。
4　相关疾病
与基因组印记相关的疾病常常是由于印记丢失
导致两个等位基因同时表达，或突变导致有活性的
等位基因失活所致。印记基因的异常表达可引发多
种先天性人类疾病及增加肿瘤易感性[8,9,11]。
4.1　脐疝 -巨舌 -巨人症综合征(BWS)
B W S 患者表现为胚胎和胎盘过度增生，巨
舌，多种器官的肥大及高胚胎性肿瘤倾向等为特征
的先天性疾病。该病主要是由11号染色体上的IGF2
和 CDKN1C两个印记基因的错误表达引发，IGF2
为父本表达的等位基因，CDKN1C为母本表达的等
位基因。在正常情况下，IGF2只有父源等位基因
表达，而在BWS患者中存在 IGF2印记丢失的现象
(1oss of imprinting，LOI)，即被印记的等位基因被
重新激活，基因过度表达。父本单亲二体型 UPD
是引发 BWS的主要原因，即 IGF2基因双倍表达，
CDKN1C基因不表达；在一些 BWS患者中还可观
察到H19失活及 IGF2印记丢失的连锁现象。BWS
涉及到人 11pl5的一组印记基因，其发生与这些基
因异常的印记状态及异常表达有关，也说明这一组
印记基因对于胚胎的正常发育至关重要[12]。
4.2　Prader-Willi/Angelman综合征(PWS/AS)
人类 15号染色体 q11— q13缺失在临床上引起
两种表型不同的染色体畸变病：PWS综合征和AS
综合征。PWS表现为肥胖、身材矮小和轻度智力
发育迟缓；AS表现为共济失调、严重智障、少语
等，这两种疾病都和神经功能失调相关。若缺失的
是父源的 15q11— q13或有此区的母源单亲二体型
UPD会导致 PWS，反之则会引起AS。如果缺失父
本染色体上的PWS印记中心将抑制SNRNP基因(编
码mRNA拼接必需的一种核蛋白)以及附近的父本表
达的等位基因而导致PWS，而缺失父本染色体上的
AS印记中心则没什么变化；但若缺失母本染色体
上的AS印记中心将抑制UBE3A基因(编码一种泛素
蛋白连接酶)而导致 AS[13,14]。
4.3　肿瘤易感
印记基因可通过以下几种方式参与肿瘤的发生
及个体易感性：(1)在印记的抑癌基因上，杂合性
丢失LOH或单亲二体染色体UPD，导致单个等位基
因即具有功能的抑癌基因活性的丢失，增加肿瘤易
感性；(2)印记基因突变可造成印记的肿瘤基因异常
表达或抑癌基因突变失活；(3)可启动细胞生长的印
记基因如 IGF2基因印记的丢失，基因被重新激活
过度表达，从而利于肿瘤的发生[15]。人类许多恶性
肿瘤早期都有 IGF2基因失去父方印记，其促进肿
瘤形成的机制可能是抑制肿瘤凋亡，这一机制已越
来越受到人们的关注[16]。IGF2的LOI与其启动子上
游的甲基化丢失有关，与此相关的是其相互印记基
因H19的5端区域DNA高甲基化，伴随转录沉默[17]。
这不仅说明了甲基化在 LOI中的作用，也为了解肿
瘤中印记异常的分子机制提供了一种新的实验方
法，同时也为异常印记的逆转及肿瘤的治疗提供了
新的思路。
5　结语
基因组印记是基因表达的一种调控机制，对于
哺乳动物的正常发育至关重要。同一印记基因在不
441谢小虎，等：基因组印记与疾病研究进展第3期
同的组织及细胞中有不同的印记状态，其作用也不
尽相同。印记行为的异常可引起多种相关疾病，其
中印记基因与肿瘤的关系是研究热点。对基因组印
记的特征与作用更为深入的理解，将推动相关疾病
尤其是肿瘤的病因及治疗的研究进展。
[参　考　文　献]
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新型雄激素受体调节剂研究论文被《自然中国》列为研究亮点
2008年 5月 7日，依托于上海药物研究所的国家新药筛选中心王明伟课题组和四川大学华西药学院合
作的研究论文“Discovery and biological characterization of a novel series of androgen receptor modulators”
(Zhou, C. et al., Bri. J. Pharmcol., doi:10.1038/bjp.2008.107)被《自然中国》列为“研究亮点”：一类新
型雄激素受体调节剂或能更好地治疗前列腺癌。
前列腺癌是世界上最常见的肿瘤之一，每年新增病例近一百万人。因雄激素(男性激素)可刺激肿瘤细
胞生长，目前针对该病的大部分药物以阻断雄激素效应为主，疗效有限且存在严重的副作用。王明伟研
究员领导的课题组最近发现了一类新型雄激素受体调节剂，可望对前列腺癌提供新的治疗手段。
在应用雄激素受体结合试验对 16000个合成和天然产物来源的化合物进行高通量筛选后，科研人员将
注意力集中于一类新的非甾体类 3-苯胺 -1-丙酮衍生物。这些化合物可以高亲和性地与雄激素受体结合，
从而阻断二氢雄酮对受体的作用。
雄激素与其受体结合后，能激活靶基因并促进细胞的增殖。研究人员对这些化合物是否影响上述细胞
反应进行了测试。有趣的是，一部分衍生物为受体激动剂，具有与雄激素类似的生物学效应；而另一部
分为受体拮抗剂，可干扰雄激素的作用。
其中一个拮抗剂(化合物 21)引起了研究者的关注，它与雄激素受体的结合活力特高，对二氢雄酮诱导
的基因活性具有 82%的抑制作用。此外，它还在细胞增殖及去势未成年雄性大鼠实验中显著地拮抗了雄激
素诱导的生理效应。由于其对孕激素受体、雌激素受体和糖皮质激素受体等相关受体的交叉反应很低，这
类雄激素受体拮抗剂或能开发成更为专一和有效的前列腺癌治疗药物。
该研究课题自 2003年启动后，先后获得了国家科学技术部、中国科学院、国家自然科学基金委员会
和上海市科学技术委员会的资助，目前已经申请了多项国内外发明专利。
摘自 http://www.sibs.ac.cn
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