全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 1期
2008年 2月
Vol. 20, No. 1
Feb., 2008
文章编号 ：1004-0374(2008)01-0086-04
内源性神经干细胞与脑老化的治疗
李绪领1,2，王德生1*，孙曼霁2*
(1 哈尔滨医科大学第一临床医学院神经内科，哈尔滨 150001；2军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850)
摘　要：近十几年研究发现成年人脑神经元可以再生，使人们重新认识老年脑神经细胞的可塑性，它
为脑损伤的修复带来新的希望。最新研究表明，神经再生可被调控，是一种新的修复机制。这使得
利用内源性神经干细胞治疗老龄相关的神经退行性疾病成为可能。
关键词：神经干细胞；脑老化；治疗
中图分类号：Q813; R749.16　　文献标识码：A
Autologous neural stem cells in treatment of brain aging
LI Xu-ling1,2, WANG De-sheng1*, SUN Man-ji2*
(1 Department of Neurology, the First Hospital, Harbin Medical University, Harbin 150001,China;
2 Institute of Pharmacology and Toxicology, Beijing 100850, China)
Abstract: It has been demonstrated that neurons in human adult brains can be somehow regenerated, thus it
provokes the reevaluation of neuronal plasticity of the aged brain, and holds out a hope of the possibility of
utilizing the autologous neural stem cells to treat age-related neurodegenerative diseases.
Key words: neural stem cell; aging brain; therapy
成年哺乳动物的神经细胞可以再生这一现象大
约在 40年前由Altman发现[1]，却因为被认为没有机
能的关联性而未被重视。后来在研究鸟的学唱过程
中发现，要建立一种特殊的行为必然有新生神经元
的产生[2]。同时，在体内和体外实验中也发现了可
以分化成神经细胞和胶质细胞的神经前体细胞，从
而引起了人们对内源性神经干细胞的关注，并进行
了深入的研究，目前，内源性神经干细胞再生理论
已逐渐被应用于药理学研究领域，而且研究者们正
在寻找一种能够通过激活内源性神经干细胞，达到
治疗神经退行性疾病的途径。
1　内源性神经干细胞的分布及增殖、分化和迁移
在正常老化过程中，侧脑室周围的的广泛区域
都存在干细胞[3]，它们不断地增殖，并分化出神经
祖细胞，进而分化成成神经细胞迁移至嗅球，成神
经细胞在这里最终分化为中间神经元。在海马齿状
回的亚颗粒区也分布着大量的神经干细胞[4]，这些
细胞增殖并迁移至颗粒细胞层[5]，新生的神经元可
将轴突投射到海马的 CA3区。另外，研究者们还
在成年脑内的其他部位发现了神经干细胞的存在，
例如在黑质内发现了新生的多巴胺能神经元[6]，在
皮层和纹状体内发现了神经干细胞的存在，在脊髓
内发现了成胶质细胞。但由于这些细胞的更新速度
很慢或在某些特殊的条件下才出现，因而很难被检
测到。
在疾病条件下，包括 Alzheimer ’s 病(AD)、
Parkinson’s病(PD)、中风和外伤造成的脑部的神经
细胞死亡是人类脑功能障碍的重要原因。以前一直
认为这些神经细胞的丢失是不可替代的，但现代研
究发现，位于脑室下区的神经祖细胞主要分化成嗅
觉细胞，一部分可分化成皮层神经元，位于海马
收稿日期：2007-10-23；修回日期：2007-11-07
基金项目：国家自然科学基金项目(30670726) ；军队
“十一·五”科技攻关项目( 0 6 G 1 1 9 )
*通讯作者：E-mail: hydwds@hotmail.com; sunmj@nic.
bmi.ac.cn
8 7第 1期 李绪领，等：内源性神经干细胞与脑老化的治疗
齿状回的神经干细胞能够分化成神经细胞和胶质细
胞[7]。而这些新生细胞可迁移到脑损害部位，并与
周围神经元建立突触联系，从而补偿损伤神经元的
功能。
以上研究说明，无论是在自然老化过程中，还
是在疾病状态下，内源性神经干细胞总是在不断的
增殖分化，并迁徙到特定的区域或损伤部位，以取
代由于自然老化或病变造成的神经元的死亡。从而
可以最大限度地维护脑功能和结构的完整性。
2　神经干细胞增殖、分化的调控
Notch系统是 90多年以前被发现的，Notch是
一种前体蛋白，它以与受体结合的方式与周围建立
网络连接系统。迄今为止，已经发现了 4 种哺乳
动物的Notch受体亚型。对胚胎的器官发生以及出
生后组织的修复都具有调控作用[8-10]。在果蝇细胞
的神经系统发生过程中，Notch水平低的细胞分化
成神经元，而Notch水平高的细胞则分化为表皮细
胞[11]。多种干细胞亚型的增殖和分化都需要Notch
信号的传递[12]，随着年龄增长，脑内干细胞的增殖
能力降低，可能就是由于包括Notch在内的修复特
异性分子信号改变造成的[13, 14]。Notch信号的传递
又受生长因子和细胞黏附分子信号通路的调控。哺
乳动物的胞浆内存在一种叫做Numb的蛋白能够拮
抗Notch的作用。在神经系统的发生过程中，Numb
在神经祖细胞的不对称分裂过程中起着关键性作
用，Numb不足的小鼠在胚胎早期即死于神经早熟
和颅骨不能闭合[15]。
端粒是同源染色体的末端，包括一个重复的
TTAGGG序列和伴随的非组蛋白。端粒末端转移酶
是一种逆转录酶，含有一个催化亚基和一个RNA模
板。端粒末端转移酶将TTAGGG序列连接于染色体
的末端，从而保证染色体的完整性，防止末端间的
融合。30多年前发现端粒和端粒末端转移酶后，端
粒一直被看作是增殖期细胞的分裂钟，尤其在肿瘤
和年龄老化相关性疾病当中[16]，研究者发现，老年
痴呆患者神经细胞内端粒明显异常[17]。在小鼠的脑
部发生研究中发现，端粒效能的降低伴随神经母细
胞的增殖减少；而端粒末端转移酶催化亚基表达的
降低则伴随细胞的分化和神经细胞的死亡[18]。最新
的研究显示，端粒末端转移酶和端粒相关蛋白
TRF2在神经细胞再生过程中起着重要作用，并且
能够阻止分裂后细胞的凋亡。随着年龄的老化，各
种内在及外在的环境因素造成DNA的断裂，使端粒
功能异常，脑内细胞增殖减少而凋亡增加，从而导
致老年认知功能障碍[19]。
多种生长因子和细胞活素能够促进一种或几种
干细胞的增殖、分化和存活，如表皮生长因子
(EGF)和成纤维细胞生长因子 2 (FGF-2)能够使脑内
的神经干细胞处于增殖状态[20]，而脑源性神经营养
因子能够促进神经前体细胞的存活和分化[21]，另
外，胰岛素样生长因子 1 (IGF-1)、血管内皮生长
因子(VEGF)[22]、细胞死亡激活因子[23]及神经肽Y[24]
对神经干细胞的增殖和分化都具有明显的调节作
用。Gould等[25]研究发现，老年人糖皮质激素水平
的增高可抑制神经干细胞的增殖。
既然干细胞的增殖分化和存活都可以通过以上
途径来调控，这便为我们利用内源性神经干细胞治
疗神经系统损害性疾病提供了研究方向。
3　神经干细胞的数量及增殖、分化与年龄老化的
关系
研究发现，在大鼠的自然老化过程中，海马
内的神经祖细胞数量减少 [ 2 6 ]；随着年龄的增长，
脑室下区的神经干细胞数量亦明显减少[27]。另有学
者认为，年龄老化并不能改变脑内神经干细胞的数
量：因为老年脑内直接注射 FGF-2、IGF-1[28]或者
NMDA受体拮抗剂[29]后，可见增殖期神经干细胞数
量增加，并且抑制老年糖皮质激素的水平同样可增
加脑内具有分裂增殖能力的神经干细胞的数量[30]。
随着年龄的老化，脑内环境改变引起神经干细胞增
殖能力和自我更新能力降低，造成新生细胞的减
少，而并非神经干细胞数量真正减少。
无论神经干细胞的数量是否真正减少，即使在
年龄非常老的动物脑内，干细胞仍然具有分裂增殖
能力[31]，尽管脑室下区和海马齿状回部位[23,27]神经
干细胞的增殖能力随着年龄的增长有所降低。脑内
环境的变化、营养因子类物质缺乏及端粒末端转移
酶水平的明显降低[32]，才是中年以后神经细胞再生
速度明显减慢的原因[33]。加上神经细胞凋亡的逐渐
加快，从而出现老年的认知功能障碍，或其他神经
退行性疾病。因此，促进内源性神经干细胞的增殖
分化，可能达到改善认知功能障碍、治疗老年神经
退行性疾病的目的。
4　神经干细胞的增殖、分化与老年神经退行性疾
病的关系
老年人最常见的脑部疾病是AD、PD和中风。
海马、皮质和杏仁核的神经蜕变，导致AD相关的
8 8 生命科学 第 20卷
认知功能障碍；黑质多巴胺神经元的减少引起 PD
的运动机能障碍；脑部血管病变，导致其供血部位
神经细胞的变性坏死，出现运动、感觉或语言等功
能障碍。根据这些疾病的病变特点，研究者们建立
了多种相关动物模型来观察内源性干细胞在病理环
境下的反应。
曾经有研究发现，12—14月龄AD模型小鼠脑
内大量 β淀粉样肽(Aβ)，与正常对照组比较，海马
齿状回部位 BrdU+ 细胞减少了 55%，并且 BrdU+ 细
胞不能够与神经细胞标志物共染，这说明Aβ的沉
积阻碍了神经干细胞的增殖及分化为成熟的神经细
胞[34]。但最新的研究发现，AD患者海马内神经细
胞标志物增多，这说明神经干细胞的增殖分化能力
在AD的病理条件下反而增强[35]。在 PD模型脑内，
损毁部位同侧的脑室下区神经干细胞增殖能力增
强，并且在脑内注射 TGF-1的条件下可以迁移到损
害部位，并与周围神经元重新建立突触联系[36]。成
年大鼠的短暂性脑缺血模型的脑室下区及海马齿状
回干细胞分裂增加[37]。这些研究结果说明，在病理
条件下，神经细胞的死亡会产生某些刺激因子，诱
导神经干细胞的分裂增殖。
5　内源性神经再生理论的应用及前景
内源性神经干细胞的存在及其增殖、分化的可
调控性，使得除干细胞移植以外，另一种通过神经
再生来改善由于神经细胞死亡造成的神经功能缺损
成为可能，但由于血脑屏障的存在，使得大分子物
质很难通过并到达其作用部位。因此，目前只能通
过侧脑室直接给药的方式达到促进神经细胞增殖、
分化的效果，但因为可能出现较多并发症而很难推
广。蛋白转导域(PTD)的发现和不断的开发利用，
为大分子药物跨越血脑屏障治疗疾病提供了新的途
径。我们可以将生物大分子用重组技术或化学偶联
等方法连接到 PTD上，例如 PTD-ChAT、 PTD-
EGF、 PTD-BDNF等等，通过非侵入性给药方式使
之穿过血脑屏障到达靶细胞，从而对各阶段干细胞
的增殖、分化及新生细胞的迁徙存活起到促进作
用，达到治疗神经退行性疾病的效果。
[参　考　文　献]
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唐希灿院士获2007年度中国药学发展奖天士力创新药物奖特别贡献奖
上海药物所唐希灿院士荣获 2007年度中国药学发展奖天士力创新药物奖特别贡献奖。
唐希灿研究员与植物化学家合作，从事中草药内作用于神经系统活性物质的开发研究近 50年，先后
开发活性成分加兰他敏、高乌甲素、草乌甲素及石杉碱甲用于治疗重症肌无力、慢性疼痛及早老性痴呆
症(AD)。特别是对石杉碱甲的研究，迄今已在国内外学术期刊上发表系列研究论文 70余篇，应国际著名
期刊主编邀请撰写石杉碱甲研究综述 5篇，研究成果受到国际同行关注。石杉碱甲分别于 1996年和 2003
年获得国家新药证书。通过构 - 效研究，发现了石杉碱甲衍生物“ZT-1”，已获中国、美国、欧共体
及日本等国家专利，并已在欧洲完成治疗AD的Ⅱ期临床研究。他及他的团队的研究工作共获得国家级科
技奖励 7 项；在国内外 SCI期刊上发表学术论文 160余篇。
摘自 http: //www.sibs.ac.cn