全 文 ：第23卷 第12期
2011年12月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 12
Dec., 2011
文章编号：1004-0374(2011)12-1292-04
NRSF与神经系统发育调控
李白容，刘厚奇*
(第二军医大学发育生物学研究中心，上海 200433)
摘　要：神经系统发育全程中，基因表达模式处于不断变化。这一动态过程是受到机体的精密调控的，
NRSF是参与调控的重要分子之一。 NRSF是一种含有锌指结构的转录因子，它与神经限制性沉默元件
(NRSE/RE-1)结合后能募集一些协同作用蛋白，通过组蛋白去乙酰化等机制抑制 NRSE下游基因的转录。
很多神经特异性基因和一些神经发育调节相关分子的基因序列中载有 NRSE，NRSF正是通过动态调控这些
基因的表达来调节神经系统发育。由于 NRSF靶基因表达模式的变化是神经系统发育进程的重要分子基础，
近年来对 NRSF与神经系统发育调控的研究备受关注，通过阻断 NRSF的异常作用来治疗神经退行性疾病
已成为新的研究热点。
关键词：神经限制性沉默因子；神经特异性基因；神经系统发育 ；神经退行性疾病
中图分类号：Q344+.13 文献标志码：A
NRSF and regulation of nervous system development
LI Bai-Rong, LIU Hou-Qi*
(Research Center of Developmental Biology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
Abstract: During the procession of the nervous system development, expression pattern of genes is changing
dynamically, which is regulated precisely by organism and Neural restrictive silencer factor (NRSF / REST) is one
of the most important molecule involved in it. NRSF/REST is a transcription factor containing Zinc Fingers.
Through specific binding with transcriptional element NRSE, NRSF modulates expression of genes with NRSE
through histone deacetylation. Under the regulation of NRSF, many neural-specific genes and neurodevelopment
regulation-related genes with NRSE get a precise expression pattern during the nervous system development. As the
dynamic change of expression patterns of NRSF target genes is a main molecular foundation of nervous system
development, in recent years studies on regulation of NRSF in nervous system development receive much concern
and treating the neurodegenerative diseases by blocking abnormal regulation of NRSF on transcription has become
the new hotspot.
Key words: NRSF; neural-specific gene; development of nervous system; neurodegenerative disease
收稿日期：2010-08-26； 修回日期：2010-10-26
基金项目：国家高技术研究发展计划(“863”计划)
(2006AA02A114)
*通信作者：E-mail: houqiliu@126.com; Tel:021-
81870958
神经系统起源于外胚层的神经管和神经嵴，
神经上皮细胞胞经过分化，最终形成表型功能各异
的神经元和各种神经胶质细胞。这一分化发育过程
是在很多神经发育调节分子的交叉协同作用下有序
进行的，神经限制性沉默因子 (neuron-restrictive
silencer factor, NRSF)是其中重要的一员。NRSF属
于同源盒基因家族 (HOX家族 )中的锌指家族的
成员，又称为阻遏元件 -1沉默转录因子 (RE-1
Silencing Transcription Factor，REST)。它与阻遏元
件 -1(repressor element-1，RE-1， 即 NRSE，neuron-
restrictive silencer element)特异性结合，抑制神经
李白容，等：NRSF与神经系统发育调控第12期 1293
干细胞和非神经元细胞中神经特异性基因的转录，
参与建立神经系统发育模式，对神经系统发育极其
重要，与神经系统发育异常、神经退行性疾病等的
发生密切相关。本文介绍NRSF的结构与作用机制，
并就 NRSF在神经系统发育中的作用机制以及相关
神经系统疾病进行了讨论。
1　NRSF结构与抑制转录机制
NRSF是一种锌指蛋白，含有九个锌指结构，
氨基端有八个，还有一个在羧基端。它主要通过结
合基因中的经典 RE-1/NRSE(canonical RE1, cRE-1)
对基因转录发挥调控作用。NRSE是一段长度为
21bp的转录元件，最早在神经细胞的Ⅱ型钠离子通
道 (NaChⅡ )基因和颈上神经节 10(superior cervical
ganglion，SCG10)基因中被发现，与这两个基因的
沉默有关。进一步研究发现了与其特异结合导致基
因转录抑制的转录因子 NRSF[1]。NRSF的转录抑制
的结构基础是其两端的阻遏结构域，它们各自募集
转录共调节子，分别是氨基端招募的 mSin3和羧基
端招募的 CoREST。氨基端与 mSin3形成复合体，
进而募集组蛋白脱乙酰基酶 (Hdac1, Hdac2, Hdac4,
Hdac5)，此酶使组蛋白赖氨酸残基去乙酰化，对应
区域染色质凝缩，基因转录沉默 [2]。 NRSF羧基端
招募的 CoREST除了通过募集组蛋去乙酰基酶
(Hdac1, Hdac2)来实现转录抑制外，还能募集甲
基 -CpG结合蛋白 -2(Mecp2)和组蛋白 H3K4脱甲
基酶 (LSD1)，使得组蛋白甲基化状态改变，继而改
变基因转录活性 [3]。氨基端复合物和羧基端复合物
均能下调基因转录活性，是 NRSF发挥转录抑制作
用的结构基础。
2　NRSF与神经系统发育
2.1　相关基因
目前已发现的包含 NRSE的神经特异性基因包
括：(1)离子通道类，如Ⅱ型钠离子通道 (NaChⅡ )
基因；(2)神经递质及其合成酶，如神经递质基因
TAC1 [4]；(3)突触囊泡蛋白类 [5]；(4)细胞黏附分子类，
如原钙黏蛋白基因 (protocadherin gene)[6]；(5)激素
类，如神经激肽 B(neurokinin B)[7]和人类酪氨酸羟
化酶 (tyrosine hydroxylase，TH)[8]；(6)还有神经营
养因子、细胞骨架蛋白以及细胞外基质基因等。在
NRSF的转录调控下，这些神经特异性基因在神经
系统发育的不同阶段和同阶段的不同细胞中有差别
地表达。
2.2　NRSF通过调节神经特异性基因表达调节神经
系统发育
传统的观点认为神经系统发育调控的主要机
制，是机体逐级诱导产生的增强基因表达的转录因
子激活神经特异性基因表达，从而推进神经系统的
特化进程。而NRSF的发现表明，一些关键基因的“解
锁”也是重要的调节机制。 NRSF从这些基因的
NRSE序列上释放使得基因转录抑制被解除，从而
表达神经系统特征性产物。机体内 NRSF在神经系
统发育过程处于不断地变化中，这一变化在宏观上
表现为神经系统的发育。神经系统的发育在细胞水
平上是胚胎干细胞来源的神经干细胞分化形成具有
有限自我更新能力的神经祖细胞，后者进一步分化
形成成神经细胞和成胶质细胞，成神经细胞和成胶
质细胞再进一步产生神经元和胶质细胞。在胚胎干
细胞和神经干细胞中，核内高水平的 NRSF维持神
经特异性基因高度转录抑制状态；而在神经祖细胞、
神经元前体细胞、神经元中 NRSF的水平逐渐降低，
NRSF的靶基因表达水平整体上表现为逐渐升高的
趋势，如 Drd2、Syt2和 Kirrel3基因 [9]。Gupta等 [10]
和 Yang等 [11]的研究也证明 NRSF对神经元分化形
成至关重要：Gupta等对小鼠进行的研究发现下调
NRSF表达的会使 ES向神经元分化，并且表达成熟
标志物，形成成熟的神经元；Yang等则发现 NRSF
能调控骨髓来源的间充质干细胞 (mesenchymal stem
cells，MSCs)分化形成表达多种神经元特征性蛋白
的神经元。NRSF作用的下调，是神经元分化形成
的关键。在神经胶质细胞分化形成过程中，NRSF
介导的神经元特异性基因沉默是神经胶质细胞分
化形成的基础，也是促进星形胶质细胞、寡突胶质
细胞和大胶质细胞等各类胶质细胞成熟的重要机
制 [12-14]。总之，神经系统发育的不同阶段、不同细
胞中核内 NRSF的分布及其靶基因的表达水平是不
同的。
神经发育是一个连续的渐变过程，在 NRSF介
导的阻遏和去阻遏的调节模式基础上，研究者进一
步提出了更符合神经系统发育调控要求的渐进式调
控模式 [15,16]。这一模式认为：以 NRSF为核心的复
合物与 CoREST复合物构成完整阻遏物，两复合物
分别与神经特异性基因启动子区域的不同位点结
合；神经系统发育早期，完整复合物使得基因转录
表现为高度阻遏；NRSF复合物在信号刺激下先从
基因上解离出来，由于 CoREST复合物能不依赖于
NRSF发挥阻遏作用，此时基因表现为不完全阻遏，
生命科学 第23卷1294
当 CoREST复合物中 MeCP2解离后，CoREST复
合物也从结合位点释放，对转录抑制效应完全解除，
此时基因呈现相对高表达状态。NRSF的渐进式调
节模式有其结构基础，也能更好地解释其对神经系
统发育的精确调控，但有待进一步研究论证。
2.3　NRSF合成调节及细胞质内驻留与神经系统发育
NRSF的正常表达和准确定位至核内靶基因是
NRSF发挥转录抑制的前提，因而，NRSF合成及
分布也是神经系统发育调控的重要环节。NRSF合
成的调控机制还没有明确，经典Wnt途径 [17]、RA
信号途径和 Oct4以及 Nanog转录网对 NRSF合成
都有直接调节作用，其基因启动子中也含有 NRSE
序列，表明其表达还受自身反馈调节。NRSF/REST
基因通过转录后 mRNA剪切修饰产生的 NRSF剪
切体 REST4能对抗 NRSF-NRSE的转录抑制效应，
使基因转录激活 [18]。NRSF基因表达受限或是表达
其剪切体，是发育过程中 NRSF转录抑制作用下调
的重要机制。
NRSF对神经系统发育调控作用因其在细胞中
的分布不同而截然不同。在细胞质中合成后，NRSF
需要定位到核内与 NRSE结合才能发挥转录抑制
作用。而驻留于细胞质中的 NRSF，不仅可通过牵
引转录本定位至核糖体并激活翻译起始因子上调
神经特异性基因表达 [19]，而且通过核内 NRSF靶
基因转录抑制相对下调改变神经系统基因表达模
式。NRSF在细胞质内的滞留有赖于以亨廷顿蛋白
和 REST/NRSF相互作用限制结构域蛋白 (REST-
interacting LIM domain protein，RILP)为代表的一
些蛋白分子的作用。亨廷顿蛋白参与构成一种四元
复合物，此复合物由亨廷顿蛋白、亨廷顿相关蛋白
-1(huntingtin-associated protein-1，HAP1)、dynactin
p150和 RILP组成。其中，HAP1直接作用于亨廷
顿蛋白，dynactin p150则同时结合亨廷顿蛋白和
RILP。四元复合物通过 RILP结合 NRSF，限制
NRSF向核内迁移 [20]。在神经系统发育特殊阶段的
特定细胞中，机体特殊的蛋白分子通过将部分
NRSF“扣留”于细胞质内，使得核内靶基因适量
表达，从而推进神经系统发育。
2.4　NRSF与其他神经系统发育调节途径交叉作用
NRSF的调节作用有部分是通过与其他发育分
化调控途径交叉作用实现的。它作用于某些神经系
统发育调控相关的基因、编码 RNA、非编码 RNA
和蛋白质，是多元调控系统中的一员。miRNA在
神经系统发育调节中具有重要作用，目前已经知道
miRNA与 NRSF之间有存在着相互作用：NRSF 能
下调某些 miRNA的表达，后者又在转录后水平调
节 NRSF的表达，两者之间存在着相互的负反馈调
节 [21,22]。此外，NRSF阻遏复合物结构中的其它成
分也是 miRNA作用的靶位。羧基端小结构域磷酸
酶 1(small C terminal domain phosphatase 1, SCP1/
CTDSP1)是 NRSF阻遏复合物的组成之一。受
NRSF调控表达的 miR-124靶向作用于 SCP1的
mRNA, 导致分化的神经元中 SCP1的表达量减少，
使得 NRSF基因的转录抑制下调 [23,24]。NRSF和
miRNA两者的交叉作用，是神经系统发育各调控途
径交互作用的代表，它们参与构成的神经系统发育
调控网络全面而精细地控制着神经系统发育全程。
3　NRSF与神经系统发育异常
NRSF作为调控神经系统发育的重要的转录因
子，其基因突变、异常表达以及细胞内的异常分布，
都可能导致神经系统发育异常。目前已经知道的
NRSF相关的发育异常类疾病主要是一些神经退行
性疾病。亨廷顿病 (Huntington disease, HD)是野生
型亨廷顿蛋白突变直接导致的神经退行性疾病。突
变型亨廷顿蛋白使得四元复合物与 NRSF的结合力
降低，NRSF大量转移至核内。聚集在核内的高浓
度 NRSF高度抑制载有 NRSE序列的蛋白质编码
基因和非蛋白质编码基因转录，由此造成神经元
死亡 [20, 22, 25, 26]。虽然NRSF不是HD发生的本质原因，
但其异位分布导致的基因转录调节异常是 HD发病
机制中的关键环节。 因此，NRSF可作为 HD药物
治疗的理想靶位，通过减少 NRSF向核内运输或解
除 NRSF的转录沉默功能，从而控制 HD的进行性
发展 [27]。 帕金森综合征 (Parkinson disease, PD)也
和 NRSF 的异常有关。酪氨酸羟化酶 (tyrosine
hydroxylase，TH)是多巴胺合成限速酶，前者基因
是 NRSF转录抑制的靶基因。研究者发现用诱导多
巴胺能神经元死亡的神经毒素 1-甲基 -4-苯基吡
啶离子 (neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-pyridinium ion,
MPP(+))处理人类多巴胺能 SH-SY5Y细胞后，细
胞中 NRSF的表达水平和核浆分布比例均发生改
变 [28]。NRSF异常与多巴胺能神经元死亡的同步发
生提示 NRSF与 HD发生存在着某些关联。其它神
经退行性疾病如阿尔兹海默病 (Alzheimer’s disease,
AD)和唐氏综合征 (Down’s syndrome, DS)的发生可
能也与 NRSF异常有关。NRSF不恰当的转录抑制
效应改变了正常神经系统发育状态，是相关疾病的
李白容，等：NRSF与神经系统发育调控第12期 1295
发生中的重要因素。
4　展望
NRSF在神经系统发育全程中连续准确地调控
神经特异性基因的表达，使得神经系统的各组成细
胞逐级分化成熟，是神经系统发育最重要的调节因
子之一。随着对 NRSF结构、作用机制及其与神经
系统疾病关系的认识的加深，其在神经系统的发育
调控中的作用越来越受重视，对它的研究范畴也从
单一孤立的结构机制的研究拓展为对其涉及的发育
调控网络整体的研究。NRSF介导的转录调控异常
是很多神经性疾病的基因表达异常的共同通路，因
此，NRSF应用于神经系统发育异常的早期筛选以
及神经退行性疾病的靶向治疗将为神经系统疾病的
治疗开启新的时代。
[参　考　文　献]
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