全 文 ：第23卷 第10期
2011年10月
Vol. 23, No. 10
Oct., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)10-0975-05
雌激素受体在垂体中的作用
郭　军，章双杰，汤青萍*
(中国农业科学院家禽研究所，扬州 225003)
摘　要：垂体和性腺是生殖轴重要组成部分，两者之间的协同与制衡是动物维持正常生长发育的保证。性
腺产生的雌激素可以反馈调控垂体神经内分泌活动。近年来，随着基因芯片和差异表达谱分析技术的发展，
垂体内雌激素受体介导的基因调控网络不断取得进展，垂体生殖生理功能备受关注。通过综述雌激素及其
受体在促性腺激素、催乳素、生长激素合成分泌中的调控作用，以及雌激素对垂体生长发育的影响，探讨
雌激素受体通过垂体影响生殖过程，希望能为进一步研究雌激素及其受体的生殖生理作用开拓思路。
关键词：垂体；功能；雌激素受体；雌激素
中图分类号：Q492；Q579.13 文献标志码：A

Biological function of estrogen receptors in pituitary
GUO Jun, ZHANG Shuang-Jie, TANG Qing-Ping*
(Institute of Poultry Science, Chinese Academy of Agriculture Sciences, Yangzhou 225003, China)
Abstract: Pituitary and gonad are important compositions of reproductive axis. The orchestrations and
counteractions between two organs set up a stage for normal growth and development. Neuroendocrine action in
pituitary would be regulated by estrogen, which is mainly synthesized in ovary. Recently, advance with microarray
and differently expressed gene profile, great strides have been made in gene network mediated by pituitary estrogen.
Many studies on pituitary estrogen focus on reproduction physiology. In this paper, we reviewed estrogens effect on
expression and secretion of pituitary hormones, and on growth and regression of pituitary. At last, we discussed the
biological function of estrogen and its receptors in pituitary. This work is useful to further study estrogen and its
receptor on reproduction physiology.
Key words: pituitary; biological function; estrogen receptor; estrogen
收稿日期：2011-05-05； 修回日期：2011-05-27
基金项目：国家科技支撑计划项目(2008BADB2B08)；
江苏支撑计划 (BE2010370)；扬州农业攻关项目
(YZ2009034)
*通信作者：E-mail: tqp0979@163.com; Tel: 0514-
85202419
垂体是重要的生殖生理调控器官，垂体分泌的
激素参与了泌乳、生长、生殖器官发育、血压和渗
透压调控以及物质能量代谢。垂体生理功能的实现
需要多种激素及细胞因子的综合作用。靶器官表达
的内分泌因子也反馈调控垂体的生长及生理功能。
性腺分泌的雌激素以内分泌方式，脑部及垂体自身
合成的雌激素以旁分泌或自分泌方式，作用于腺垂
体。雌激素通过其受体刺激垂体表达分泌促性腺激
素、促甲状腺素、催乳素及生长激素，协助垂体完
成调控功能，雌激素受体 (estrogen receptor, ER)可
以调控垂体细胞增殖与凋亡。垂体大小与生殖周期
保持同步。近年来，随着技术的发展，雌激素对垂
体的调控过程取得一些新进展，本文就垂体内雌激
素受体的表达及其可能的生理意义作一简要论述。
1　雌激素受体概述
雌激素受体是核受体超家族成员之一，主要参
与生殖生理活动，对骨骼、心血管以及免疫系统也
有影响。早在 1985年，Chambon等分离并克隆得
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到雌激素受体 cDNA序列，由此雌激素受体成为人
类最早发现的类固醇激素受体，也是人类发现的首
个 RNA聚合酶转录因子 [1]。此后十年，人们一直
以为 Chambon克隆出的 ERα是雌激素的唯一受体。
直到 1996 年 , 瑞典的 Kuiper 从鼠前列腺癌细胞
cDNA文库中发现一种雌激素受体新亚型 ERβ。之
后， Hawkins等 [2]、Filby和 Tyler [3]分别在鱼类发现
第三种雌激素受体，后经分子进化分析认为是
ERβ另一亚型。除经典的核受体外，雌激素还与
跨膜受体结合介导非基因组信号通路。G蛋白偶
联受体 30(G-protein-coupled receptor 30, GPR30 或
GPER)是一个新发现的重要的雌激素膜受体，可以
与雌激素受体激动剂或拮抗剂结合，定位于细胞膜，
有研究认为在内质网和高尔基体中也存在该受体。
GPR30可以诱导免疫细胞程序化死亡 [4]，降低心脏
收缩期血压，还可以调节血糖平衡 [6]。总之，
GPR30可以独立介导雌激素的众多生理功能。随着
基因组学以及 cDNA测序不断取得进展，人们又发
现几个雌激素受体可变剪接体，也逐渐意识到不同
的转录本在减缓进化压力和保持遗传多样性上的重
要性。
垂体前叶、中叶的细胞都是雌激素作用的靶点。
雌激素受体 α在垂体大多数细胞高水平表达，另一
受体亚型 ERβ中等水平表达。大约 47%和 27%的
催乳素细胞分别表达 ERα和 ERβ，类似地，35%
和 25%的促肾上腺皮质激素细胞分别表达 ERα和
ERβ，两种受体亚型在滤泡星状细胞的表达水平维
持在 30%~35%，促性腺激素细胞中 ERα的表达水
平高于 ERβ(26% VS 17%)，ERα在促黑素细胞中的
表达水平明显高于 ERβ(43% VS 23%)。应用转基因
大鼠模型、免疫组化技术以及特异性激动剂 G-1试
验，在大鼠垂体前、中、后叶都检测到 GPR30的
存在，只是分布模式不同 [7-8]。在垂体前叶，50%
细胞含有 GPR30，它们呈散点分布；在垂体中叶，
大部分细胞都含有 GPR30，在垂体后叶，GPR30
分布在纤维末端。由于垂体后叶没有检测到 GPR30
的 mRNA，推测 GPR30由下丘脑室旁核与视上束
核合成，然后转运到垂体后叶。
转录后修饰也会影响雌激素受体自身的生理功
能。乙酰化可以降低 ER对雌激素的敏感剂量，增
强雌激素受体与 DNA的结合能力以及转录激活功
能。在转录共激活因子 P300作用下，位于第 266、
268以及 303处的赖氨酸可以乙酰化。目前仅在
ERα中发现乙酰化 [9]。磷酸化是更为常见的转录后
共价修饰方式，雌激素受体 α和 β都可以发生磷酸
化。ERα 磷酸化主要发生在 N端转录激活区域，磷
酸化可增强受体与雌二醇的结合能力，也可能增强
转录激活功能 [10]。ERβ也可以在激酶介导下实现磷
酸化，依次募集辅助因子，完成非配体介导转录激
活过程。雌激素受体通过磷酸化实现与其他信号途
径的交叉互动 [11]。泛素化可以调控 ER蛋白稳定水
平，泛素化位点在 ERα配体结合区的赖氨酸残基。
所以，配体结合 ER后，激发 ER转录激活功能的
同时也加速了 ER降解过程。目前，已经发现
Mdm2、E6AP 以及 BRCA1/BARD1 参与了 ER 泛
素化过程 [12]。
2　雌激素受体作用机制
雌激素受体介导的信号分为两条路径，先前发
现的经典路径和新近发现的非基因组路径。经典途
径由细胞核内的 ERα和 ERβ介导。雌激素与脂溶
性小分子、游离的雌激素分子也可以自由通透进入
靶细胞内，与相应核受体结合发挥生物效应。雌激
素与核受体结合后受体发生构象改变而形成二聚
体，从而暴露出 DNA结合区。之后，进入细胞核
的激素 -受体复合物与基因组靶基因上雌激素反应
元件 (estrogen response element， ERE)结合，最终
调节靶基因在转录水平上的表达，即基因组调节。
雌激素还可以通过非基因转录依赖的方式对靶
细胞或组织进行调节，即存在非基因组效应(non-
genomic effect)[13]。相对于经典途径，非基因组效应
要迅速得多。这种方式是以膜定位的ER为中心组
建蛋白复合体，将配体激活的信号转导到相应信号
通路。膜雌激素受体途径的激活可以通过非核雌激
素受体依赖的方式诱导多种雌激素下游靶基因的表
达，也可以诱导核雌激素受体及辅助激活因子向靶
基因启动子的募集，增强核ER的转录活性及稳定
性。非基因组效应通常以细胞类型特异性的方式发
生，表现组织特异的生理学改变。膜定位的雌激素
受体与核定位雌激素受体的作用存在交互调节，雌
激素受体的磷酸化在其中发挥重要作用。
垂体既表达核受体 ERα和 ERβ，也表达膜受
体 GPR30，但各种受体作用于垂体调控功能的机制
较为复杂 [14]。核受体只在腺垂体表达，ERα是主要
表达形式。因为 ERα与 ERβ在 DNA结合域高度同
源，而在配体结合域和转录激活区相似性较低，所
以两种雌激素受体对雌激素信号的反应能力存在差
异 [15]。雌激素对腺垂体的调控作用主要通过 ERα，
郭　军，等：雌激素受体在垂体中的作用第10期 977
尤其在促卵泡激素 (follicle-stimulating hormone, FSH)
与催乳素的合成和分泌过程。膜受体 GPR30在促
黑素细胞高水平表达，表明 GPR30与促黑素细胞
激素表达和分泌有关。由于神经垂体不存在雌激素
核受体，但可以检测到雌激素膜受体 GPR30，由此
有人推测雌激素通过 GPR30调控垂体催产素加压
素的释放。
3　雌激素受体影响催乳素的分泌
雌激素可以刺激催乳素细胞 (lactotroph)生长，
是调控催乳素 (prolactin，PRL)分泌的重要因子。
体内外试验证明，雌激素促进催乳素细胞分裂。在
雌性动物上这种作用表现更显著，孕期及滤泡期雌
性动物分泌较多的雌激素，此时催乳素细胞瞬时增
加 [16]。除了在转录阶段调控催乳素水平外，雌激素
还可以影响催乳素释放过程。雌激素与牛血清白蛋
白共价结合后，可以以非 cAMP-PKA依赖的方式
诱导催乳素快速释放，由于牛血清白蛋白不能穿过
细胞膜，所以推测雌激素以非经典的膜受体信号转
导途径参与催乳素释放过程 [17]。也有研究认为，
PKC、ERα以及 ERK参与了这一过程 [18]。
雌激素通过经典核受体途径影响催乳素的表
达，雌激素受体 DBD以及催乳素基因 ERE是雌激
素调控催乳素表达所必需的元件。催乳素基因调控
区只有一个 ERE，位于远端增强子区域内，紧邻
Pit-1d位点，在转录起始位点上游 1.5 kb处。雌激
素与 Pit-1协同作用，促使催乳素基因瞬时高水平
表达，孕酮、雄激素抑制雌激素对催乳素的诱导效
应 [19-20]。多巴胺能够抑制垂体催乳素的释放，但雌
激素可以减轻垂体细胞对多巴胺的敏感程度。雌激
素通过减少多巴胺受体数量实现这一效果。雌激素
可以部分抵消下丘脑对催乳素的抑制作用。雌二醇
可以降低下丘脑 -垂体门脉血中多巴胺的浓度，雌
性动物排卵前门脉中的多巴胺也减少，这两种情况
下都会观察到催乳素升高。垂体细胞也表达雌激素
膜受体 GRP30，一种可以快速介导雌激素信号的跨
膜蛋白。垂体催乳素细胞主要表达 ERα，定向破坏
ERβ的转基因小鼠乳腺发育正常，表明 ERβ并非
调控小鼠催乳素分泌的主要因素。事实上，小鼠垂
体不表达 ERβ，而人和大鼠的垂体表达 ERβ，所以
有待进一步研究 ERβ对催乳素表达的调控作用 [21]。
4　雌激素受体影响促性腺激素的分泌
雌激素与 GnRH协同作用调控促性腺激素细胞
(somatotrope)分泌 FSH和黄体生成素 (luteinizing
hormone，LH)。早在 1954年，Purves和 Griesbach[22]
发现雌激素处理大鼠垂体，促使一些细胞生成大量
颗粒，后来有人将这些细胞命名为促性腺激素细胞。
雌激素以双相方式影响 LH的分泌，初始阶段雌激
素抑制 LH释放，紧接着雌激素促进 LH释放，达
到排卵前 LH分泌高峰 [23]。以绵羊为模型动物，试
验表明起始负反馈调控阶段 LHβ亚基以及 GnRHR
表达量没有减少。雌激素共价结合实验表明，负反
馈调控阶段非基因组效应起主导作用。进一步研究，
发现雌激素通过抑制 GnRH诱导的钙离子波负反馈
调控 LH分泌，之后，雌激素激活MAPK信号途径
实现正反馈调控 LH分泌 [24]。
雌激素调控垂体表达促性腺激素，进而影响配
子生成过程。基因定向敲除试验表明，雌激素通过
ERα调控垂体中促性腺激素细胞表达和分泌 FSH，
影响睾丸以及精子生成过程 [25]。ER选择性激活剂
注射实验也证明 ERα反馈抑制促性腺激素的表达。
Glidewell-Kenney综合运用雌激素处理、基因敲除 /
敲入以及性腺切除手段，发现 ER非经典途径不足
以抑制垂体 LHβ亚基的表达，也不能诱导催乳素
的表达，但可以减少糖蛋白激素 α亚基以及 FSHβ
亚基的表达 [26]。雌激素通过经典途径，下调血液
FSH水平。Bilezikjian等 [27]认为雌激素通过抑制垂
体活化素的表达负调控 FSH合成和分泌。雌激素
调控 FSHβ基因表达的机制比较复杂，而且不同物
种拥有不同的调控效果。
5　雌激素受体调控生长激素表达分泌
生长激素 (growth hormone, GH) 是由垂体远侧
部嗜酸性细胞合成、存储及分泌的一种单链多肽，
主要生理功能在于促进生长，影响细胞增殖和再生。
研究证明，雌激素与生长激素生物合成、释放过程
有关，但具体的调控过程至今未知。涵盖多个物种
的实验已经证明血液中的雌激素与生长激素存在相
关性，而且这种分泌模式与性别生长差异有关 [28]。
大鼠的生长激素 mRNA水平随着生殖周期变化，
与血液中雌二醇含量同步波动。大鼠垂体细胞体外
培养试验也证实存在这种相关性，随着培养时间的
增长，雌二醇自发上升，生长激素也随之升高。近
来发现，垂体细胞体外培养试验中雌二醇可以提高
GH细胞或者含有 GnRH受体细胞的比例。另外，
外源雌激素通过其受体诱导 GH的表达。由于 GH
基因不含有 ERE元件，推测雌激素以蛋白质 -蛋白
生命科学 第23卷978
质互作方式，通过 Pit-1作用于 GH基因调控区
Pit-1结合位点。
2009年 Veldhuis等 [29]认为雌激素在 GH脉冲
式分泌过程中起着重要调控作用。GH与其受体结
合后，使 JAK2和 STAT5磷酸化并激活，之后是包
括 IGF-1在内的下游基因表达。清除 GH信号需要
抑制 SOCSs或者 PTPs。雌激素通过促进 SOCSs表
达实现压制 GH功能 [30]。垂体Wnt4受雌激素及其
受体 ERα调控，与 GH的生物合成密切相关。大鼠
发情前期，血液中雌激素达到高峰，垂体中的
Wnt4 mRNA也达到峰值。敲除Wnt4 的转基因小
鼠出生长激素合成细胞显著减少 [31]。当垂体生长激
素细胞出现肿瘤病变时，Wnt4表达量增高 [32]。
Miyakoshi等 [33]发现雌激素依赖于 ERα介导的信号
途径调控垂体生长激素细胞中Wnt4表达。
6　雌激素受体对垂体细胞凋亡及增殖的影响
雌激素通过其受体介导的信号刺激细胞增殖和
抑制细胞凋亡，垂体是研究雌激素这一生理功能的
理想模型。催乳素细胞是垂体受雌激素调控的主要
细胞，在大鼠表现为品系特异性，类似数量性状分
离 [34]。雌激素与垂体催乳素细胞数量存在相关性。
雌性动物分泌的雌激素要多于雄性的，雌性垂体比
雄性的大一些，雌性动物垂体大小也随着生殖周期
而变化。
垂体细胞生与死是雌激素反馈调控垂体的关
键，在催乳素细胞、生长激素细胞、促性腺激素细
胞以及促甲状腺激素细胞都观察到细胞凋亡现象。
雌激素增加 TNFα及 TNFR1表达水平，TNFα可以
诱导催乳素细胞和生长激素细胞发生凋亡 [35]。也有
研究认为Fas/FasL参与了雌激素诱导的细胞凋亡 [36]。
Zarate等 [37]认为雌激素通过膜受体介导的快速反应
刺激催乳素细胞、生长激素细胞凋亡。Giles等 [38]
发现雌激素刺激垂体细胞表达Wnt4，Wnt4并非通
过经典的 β-catenin途径转导信号，而是通过抑制
Ca2+波动保持垂体细胞数量平衡。Seilicovich[39]总
结提出雌激素诱导细胞凋亡的机制涉及死亡受体及
线粒体信号途径，血液中雌激素波动可能影响到几
条信号通路，进而重塑组织形态。
7　问题与展望
近年来，雌激素及其受体在脑垂体中的调控作
用越来越受到重视。雌激素通过经典的核受体以及
非经典的膜受体调控腺垂体内激素的合成与释放。
核受体 ERα、ERβ有多种可变剪接体，受体之间既
拮抗又互补。总之，有关垂体雌激素受体的研究表
明，ERα和 ERβ不仅参与了垂体的发育、分化等
生理过程，而且参与了一些病理过程，如垂体肿瘤、
生殖疾病等。但是，就 ERs 对垂体的影响来讲，仍
有许多问题尚不清楚。如性腺与垂体之间如何通过
雌激素及其受体调控生殖生理功能，垂体雌激素受
体受哪些基因调控等，都需进一步深入研究。目前，
垂体雌激素受体数据主要来自人及实验动物，对家
养动物的研究仍待进一步深入。家养畜禽取材方便，
有一定的生理学、解剖学基础，鸡的雌激素受体基
因与人的相似性较高 (80%左右 )，一直以来都是内
分泌研究的理想模型。生殖生理是畜禽遗传研究的
热点，改善繁殖性状也是生产实践需要解决的问题。
我们实验室多年来从事家禽生殖生理研究，应用抑
制消减杂交技术发现就巢母鹅雌激素受体与催乳素
同时高水平表达，由此推测雌激素受体与鹅就巢行
为启动及维持有关，期待进一步研究垂体雌激素受
体与家禽就巢行为之间的关系 [40]。
[参　考　文　献]
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