全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第21卷 第5期
2009年10月
Vol. 21, No. 5
Oct., 2009
文章编号 ：1004-0374(2009)05-0679-11
收稿日期：2009-09-08
基金项目：国家自然科学基金项目(30971672)
*通讯作者：Tel: 021-54653078; E-mail: yan_zhang@sibs.
ac.cn
造血干细胞生物学——研究与展望
张 岩*
(中国科学院上海巴斯德研究所, 上海200025 )
摘 要：造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC)是目前研究方法最为多样、研究技术手段最为成熟的
一类组织干细胞，并且已经被成功运用于临床上对白血病以及先天性免疫缺陷等疾病的治疗。近年来，
通过对一系列 “转基因 ”与 “基因敲除 ”小鼠模型的分析，人们对造血干细胞在胚胎早期发育过程中的
发生与起源、造血干细胞
对造血干细胞功能维持的调控，以及造血干细胞与白血病干细胞之间的相互关系等诸多方面都取得了很
大的进展。如何实现造血干细胞的体外长期培养与扩增，实现胚胎干细胞(embryonic stem cell, ESC)或
诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell, iPS细胞)向造血干细胞进行有效的定向分化，以及探索造
血干细胞在病理状态(如癌症、贫血、衰老等)或应激状态下(如炎症与感染、组织损伤、代谢异常等)
的功能变化，都将会是今后造血干细胞研究的重要方向。
关键词：造血干细胞；自我更新；定向分化；动物模型
中图分类号：Q813 文献标识码：A
The biology of hematopoietic stem cellsrecent advances and future prospects
ZHANG Yan*
(Institut Pasteur of Shanghai, Shanghai Institutes for Biological Sciences,
Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200025, China)
Abstract: The hematopoietic stem cell (HSC) is one of the best-characterized tissue stem cell and has been
successfully applied in clinical application in the treatment of diseases such as leukemia and congenital
immunodeficiencies. Recent studies using a number of transgenic and gene-targeted mouse models have begun
to unveil the origin of HSC during early embryogenesis, and the key cell-intrinsic regulators and the extrinsic
signals from the bone marrow niches that control HSC self-renewal and lineage commitment, as well as the
relationship of normal HSC and leukemic stem cells. Future studies will focus on optimizing the ex vivo culture
conditions for HSC and direct differentiation of hES/iPS into HSC, and HSC responses to pathological or
stressful conditions.
Key words: hematopoietic stem cell; self-renewal; differentiation; animal models
近年来，科学家在胚胎干细胞(embryonic stem
cells, ESCs)、诱导多能干细胞(induced pluripotent
stem cell, iPS细胞)、组织干细胞(tissue stem cell)，
以及癌症干细胞(cancer stem cell)等领域所取得的研
究进展，使干细胞生物学成为生命科学研究领域中
发展最为迅速的学科之一。同时，干细胞生物学作
为再生医学的基础，为癌症、糖尿病、神经退行
性疾病以及脊髓损伤等多种疾病的治疗，提供了理
论基础与实验依据。
不同于胚胎干细胞(胚胎干细胞由短暂存在于动
物胚胎中的内细胞团得来)，组织干细胞存在于多
种成体组织与器官中。一般认为，它们是在胚胎发
—
“自我更新”与“定向分化”的调节机制、骨髓中造血干细胞的微环境(niche)
680 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
育过程中产生，并在成体组织与器官中得以保留，
参与了组织与器官的动态平衡(homeostasis)与损伤后
修复。目前，人们已经在包括造血、神经、皮肤、
胰腺、肝脏、乳腺等多种组织与器官中发现有组织
干细胞。其中，人们对造血干细胞(hematopoietic
stem cell, HSC)的研究最为成熟，研究手段也最为
多样。骨髓来源与脐带血来源的造血干细胞已经被
成功地运用于临床上对白血病、再生障碍性贫血、
先天性免疫缺陷等疾病的治疗。近年来，关于造血
干细胞的发生发育机制、造血干细胞调节自我更新
(self-renewal)与定向分化(differentiation)的分子机
制、造血干细胞与微环境(microenvironment或
niche)的相互作用，以及造血干细胞与白血病干细
胞(leukemic stem cell)的相互关系等方面取得了很大
的进展。本文将着重对近年来在上述几方面的进展
加以介绍，并对今后造血干细胞研究的方向进行讨
论。
1 造血干细胞的发现
造血干细胞的发现源于第二次世界大战后放射
医学的研究， Jacobson等[1-3]发现小鼠与豚鼠的脾脏
与骨髓中存在有一类细胞，即造血干细胞，能够重
建经致死剂量射线照射过的小鼠与豚鼠的造血系
统。随着单克隆抗体技术与流式细胞分选技术的出
现，人们利用多种针对细胞表面抗原的抗体组合，
分离到相对较纯的小鼠与人骨髓与胚胎组织中的造
血干细胞与造血前体细胞群(hematopoietic progenitor
cell)。其中，美国斯坦福大学Weissman实验室在
分离与鉴定小鼠与人的造血干细胞方面所做的工作
最为杰出[4-9]。长期以来，对于造血干细胞是由多
种不同的、可以分化成不同种类成熟细胞所组成，
还是由一类可以分化成所有造血系统成熟细胞所组
成，人们存有争论。直到1996年，Osawa等[10]通
过单个细胞移植的方法，验证了一个造血干细胞就
可以重建机体整个的造血系统，才结束了对于这一
问题的争论。目前，通过一系列细胞表面抗原的组
合，人们发现在小鼠骨髓细胞中Lin-、Sca-1+、c-kit+、
CD34-、Flk-2-、CD48+、CD150- 等细胞群中约有
一半的细胞是造血干细胞[11,12]。另外，除了利用细
胞表面抗原进行抗体染色外，造血干细胞也可以用
活体染色剂Hoechst-33342以及侧群(side population)
细胞的方法来富集[13,14]。实验发现，在出生后7－
10周内的小鼠中，多数造血干细胞处于CD34+的细
胞群中，而在出生10周以后，大部分的造血干细
胞处于CD34-的细胞群中[15]。由于取材与分析系统
的限制，对人的造血干细胞的研究相对滞后，已知
的人造血干细胞处于Lin-和CD34+的细胞群中[5]。
2 造血干细胞的发生
目前，人们对于小鼠造血干细胞的早期发生研
究得相对较多。小鼠胚胎在完成原肠运动(gastrulation)
后不久，一群中胚层的细胞就被 “决定 ”(determined)
将要分化成造血细胞。小鼠胚胎中的多个组织，如
卵黄囊(yolk sac)、主动脉-性腺-中肾(the aorta-
gonadmesonephros region，AGM)、胎盘以及胚
肝，都先后参与了造血细胞的发生[16,17](图1)。最
图1 小鼠第11天(A)与人第5周(B)胚胎中的造血器官[16]
681第5期 张 岩：造血干细胞生物学——研究与展望
早的造血干细胞在第7.5天胚胎外的卵黄囊中出
现[18]，这时候的造血干细胞主要分化成有核的红细
胞，这个时期的造血称为 “原始造血 ”(primitive
hematopoiesis)。对BMP-4基因敲除小鼠的研究显
示，BMP(bone morphogenetic protein)信号通路参与
了原始造血的过程[19]。原始造血只短暂存在于小鼠
胚胎的第7至11天，主要的功能是为快速生长的胚
胎提供氧气供应，随后即迅速消失。在胚胎的第
8.5天，AGM区域出现第二波造血干细胞[20,21]，这
时候胚胎内部的血液循环开始建立，这个阶段的造
血称为 “永久造血 ”(definitive hematopoiesis)。永久
造血产生的造血干细胞可以分化成造血与免疫系统
的所有终端分化细胞，其造血干细胞的功能可以一
直延续到成年以后。在小鼠第10天的胚胎中，造
血干细胞开始向肝脏迁移，到胚胎第12.5天时，胚
肝成为胚胎最主要的造血器官。在胚胎期的第16天
时，胚肝的造血干细胞开始向骨髓中迁移[6]，这种
迁移一直持续到出生后。最终，骨髓成为成体动物
最主要的造血器官。
关于发生在卵黄囊的 “ 原始造血 ” 与发生在
AGM区域的 “永久造血 ”，究竟具有共同的还是相
对独立的起源，目前依然存有争论。近年来的研究
发现，胎盘中也存在着丰富的造血干细胞，也是胚
胎时期重要的造血器官[22-25]。实验表明，胚肝来源
的造血干细胞与骨髓来源的造血干细胞的表面抗原
并不完全相同[6,26]，与骨髓来源的造血干细胞相
比，胚肝来源的造血干细胞具有更加活跃的细胞分
裂活性，也具有更强的重建经致死照射过的受体小
鼠造血系统的能力[26,27]。此外，由于造血细胞与血
管内皮细胞在胚胎中的位置非常靠近，并表达许多
共同的标记或转录因子，如CD34、Flk-1、SCL、
Runx-1、LMO2和GATA-2，因而人们推断造血细
胞与血管内皮细胞可能具有相同的来源[28]。
3 造血干细胞 “自我更新 ”的调控
“自我更新 ”(self-renewal)是造血干细胞区别于
造血前体细胞与终端分化细胞最重要的特性。通过
自我更新，造血干细胞的群体得以保持稳定与扩
增，从而使机体的造血机能得以终生维持(图2)。
由于目前造血干细胞尚无法实现在体外的长期培
养，因而对其功能的分析多借助体内动物模型。近
年来，通过对一系列 “转基因 ”与 “基因敲除 ”小鼠
模型的构建与分析，人们鉴定出了多种细胞内的因
子与骨髓微环境中的信号参与了造血干细胞自我更
新的调节。
研究发现多种转录因子参与了对造血干细胞自
我更新的调节。在造血系统中过量表达Hemeobox
转录因子Hoxb4、Hoxa9与Hoxa10，可以增强小鼠
造血干细胞在体外扩增的能力[29-31]。研究发现，在
调节共同髓性前体细胞(common myeloid progenitor)
的分化中起重要作用的转录因子PU.1，在调控造
血干细胞的自我更新的过程中也起到了重要的作
用[32]。另外，通过对含有锌指(zinc finger)结构的
转录因子Gfi-1的基因敲除小鼠研究发现，Gfi-1除
了参与调控中性粒细胞(neutrophil)的发育外[33,34]，也
参与了造血干细胞自我更新的调控[35,36]。此外，转录
因子Tel/Etv6也参与了造血干细胞的自我更新的调
控，当Tel/Etv6在小鼠中被敲除后，骨髓中的造血
干细胞会逐渐消失，从而导致小鼠的死亡[37]。研究
发现，转录因子C/EBPa为粒性细胞发育所必需，
当 C/EBPa基因在小鼠中被敲除后，造血干细胞的
自我更新能力得以增强，表明 C/EBPa是一个调节
造血干细胞自我更新的重要的负调控因子[38]。Stat-5
是Jak/Stat信号通路上的重要转录因子，当Stat-5基
因被敲除后，骨髓中造血干细胞的自我更新能力减
弱；与此相反，过量表达Stat-5则可以增加造血干
细胞的自我更新的能力[39,40]。研究发现，转录因子
Zfx为ES细胞与骨髓造血干细胞维持自我更新所必
需，在ES细胞中过量表达Zfx可以增强自我更新并
抑制分化；有趣的是，尽管Zfx在调节成体骨髓造
血干细胞的自我更新过程中有重要的作用，但是
Zfx并不为胚肝中的造血干细胞的自我更新所必
需[41]。与此相反，转录因子Sox17只在调节胚肝
造血干细胞自我更新中起作用，而不为成体骨髓的
造血干细胞的自我更新所必需[41]。另外，Forehead
蛋白家族的转录因子FoxO，在维持骨髓中造血干
细胞的数量，以及调控造血干细胞的自我更新中也
起到重要的作用[42,43]。
研究发现，多种细胞信号转导通路上的重要分
子，也参与了对造血干细胞自我更新的调节。Pten
是哺乳细胞中重要抑癌基因和磷酸酶，通过对
PI3K-Akt的信号通路的负调控，来抑制细胞的增
殖。当Pten基因在小鼠造血系统被特异性敲除后，
短期内骨髓中造血干细胞的增殖加快，但随后骨髓
中的造血干细胞数量急剧减少，说明Pten对调控造
血干细胞的增殖以及维持其自我更新的能力起到重
要的作用[44,45]。Smad-4是TGF-b信号通路上的重要
分子，当Smad-4在造血系统中被特异性敲除后，
造血干细胞无法有效地参与小鼠造血系统的重建，
682 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
表明Smad-4在维持造血干细胞自我更新过程中起到
重要的作用[46]。
正常情况下，骨髓中多数的造血干细胞处于相
对静止的状态，即G0期，只有一小部分造血干细
胞处于比较活跃的细胞分裂状态。多种细胞周期的
调节因子参与了造血干细胞在静止与分裂两相的调
节，进而参与对造血干细胞自我更新的调控。当细
胞周期抑制因子p21Cip1在小鼠中被敲除后，骨髓中
大量的原本处于静止期的造血干细胞进入细胞分裂
周期并开始分化，进而造成骨髓中造血干细胞的过
度消耗和自我更新能力的减弱[47]。有证据显示，造
血干细胞的自我更新能力随着动物体的衰老而逐渐
减弱，而细胞周期抑制因子p16INK4a在造血干细胞中
的表达量随着小鼠的衰老而持续增加，当p16INK4a
被敲除后，年老造血干细胞依然保持着较强的自我
更新能力，说明p16INK4a在调节造血干细胞的自我
更新过程中起着重要的负调控的作用[48]。p18INK4c
是在细胞周期的G1期起重要调控作用的因子，当
p18INK4c在小鼠中被敲除后，造血干细胞的自我更新
能力显著增强[49]。另有研究显示，细胞周期负向调
控因子p27Kip1与MAD1也参与了造血干细胞增殖与
自我更新的调控，当这两个基因被敲除后，小鼠的
造血干细胞也表现出自我更新与细胞增殖能力的
增强[50,51]。
实验表明，调节细胞凋亡(apoptosis)的重要因
子也参与了造血干细胞自我更新的调控。Bcl-2是抑
图2 小鼠造血与免疫系统发育图谱
LT-HSC：长效造血干细胞；ST-HS：短效造血干细胞；MPP：多潜能前体细胞；CLP：共同淋巴系前体细胞；CMP：
共同髓系前体细胞；MEP：巨核细胞/红细胞系前体细胞；GMP：巨核细胞/红细胞系前体细胞；RBC：红细胞；PLT：
血小板；Mq：巨噬细胞；D C：树突状细胞；N K：自然杀伤细胞
骨髓是成体小鼠的主要造血器官。骨髓中，只有LT-HSC具有完全的“自我更新”功能，而ST-HSC只具有部分的“自
我更新”的能力。ST-HSC进一步分化成MPP，MPP不具备“自我更新”的能力。MPP可以进一步分化成CMP或CLP。
CMP可以进一步分化成MEP或GMP。MEP继续分化并最终形成红细胞与血小板；GMP继续分化并最终形成巨噬细胞以
及各种粒细胞。CLP经过持续分化最终形成T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK等。树突状细胞(dendritic cell)有髓性(my oid)
和淋巴性(lymphoid)两种来源，可以分别由CMP与CLP逐步分化而来。造血干细胞的自我更新以及定向分化都受特定基因
的调控。
683第5期 张 岩：造血干细胞生物学——研究与展望
制细胞凋亡的重要蛋白，当在造血系统过量表达
Bcl-2时，小鼠骨髓中造血干细胞的数量显著增加，
同时自我更新的能力也显著增强[52,53]。当另外一种
抑制细胞凋亡的重要蛋白MCL-1在造血系统被特异
性地敲除后，小鼠骨髓中的造血干细胞数量急剧减
少，最终导致小鼠死亡[54]。这些结果表明，细胞
凋亡是调节造血干细胞自我更新的重要机制。
许多重要的表观遗传调控因子，如Polycomb
(PcG)与Trithorax(TrxG)家族成员，通过对核小体
中组蛋白尾端的修饰，参与了染色质重塑(chromatin
remodeling)以及下游基因的表达调控。一般说来，
PcG家族成员多参与维持下游基因的关闭，而TrxG
家族成员多参与维持下游基因的表达[55]。近来的研
究显示，多种PcG与TrxG家族成员参与了对造血
干细胞自我更新的调控。通过分析PcG家族重要成
员Bmi-1基因敲除小鼠，发现小鼠骨髓中的造血干
细胞数量显著减少，其自我更新的能力明显减弱[56]，
而过量表达Bmi-1则对造血干细胞的自我更新有明
显的促进作用[57]。有趣的是，Bmi-1基因同时也是
神经干细胞维持正常自我更新能力所必需[58]，显示
不同组织来源的干细胞很可能利用相似的分子机制
实现对自我更新功能的调控。另外一个PcG的家族
成员Rae28也参与了造血干细胞的自我更新的调
节，Rae28基因敲除小鼠的造血干细胞的自我更新
能力显著降低[59]。与此相反，另外一个PcG家族
成员Mel-18则参与了造血干细胞自我更新的负调
节，当Mel-18基因敲除后，小鼠的造血干细胞自
我更新的能力得以显著增强[60]。非常有趣的是，最
近的研究发现，TrxG家族成员也参与了造血干细
胞自我更新的调控。MLL是TrxG家族的重要成
员，通过对MLL条件型基因敲除小鼠的分析发现，
MLL为维持造血干细胞正常自我更新功能所必
需[61,62]。通过对TrxG家族另外一个重要成员MLL5
的基因敲除小鼠的分析，发现MLL5也在造血干细
胞自我更新中起到关键的调节作用[63-66]。如前所
述，PcG与TrxG家族成员在调节下游基因表达方
面起着相反的作用，然而在调节造血干细胞自我更
新上却有着相似的作用，因此对PcG与TrxG蛋白
调节造血干细胞自我更新的作用机理还需做进一步
的研究。
此外，造血干细胞的自我更新还受到骨髓微环
境的调控，将在后面加以详述。
4 造血干细胞定向分化的调控
除了能够通过不断地自我更新维持细胞数目的
稳定，造血干细胞还可以持续地分化成各种造血前
体细胞，进而再分化成造血与免疫系统中的各类成
熟的细胞(图2)。目前被广泛接受的理论认为，在
成体骨髓特定的微环境中存在有数量较少的长效造
血干细胞(long-term hematopoietic stem cell, LT-HSC)，
它们具有极强的自我更新能力，因而在维持机体终
生造血的过程中起着主要的作用。在小鼠中，LT-HSC
主要存在于Lin-、Sca-1+、c-kit+、CD34-、Flk-2-、
CD48+和CD150- 细胞群中。在正常情况下，大多
数LT-HSC处于静止期，只有少数进入细胞周期进
行细胞分裂，LT-HSC的这种特性可以有效地降低
细胞分裂时产生基因突变的机会。LT-HSC在骨髓
中可以分化成短效造血干细胞(short-term hematopoi-
etic stem cell, ST-HSC)，ST-HSC只具备有限的自我
更新的能力，因而只能在一定时期内维持机体的造
血机能。在小鼠中，ST-HSC主要存在于Lin-、Sca-1+、
c-kit+、CD34+和Flk-2-细胞群中。ST-HSC可以继
续分化成多潜能前体细胞(multipotent proge-
nitors，MPP)，MPP则彻底丧失了自我更新的能
力，但是依然具备分化成造血与免疫系统所有成熟
细胞的能力。MPP可以进一步分化成共同淋巴系前
体细胞(common lymphoid progenitors, CLP)或共同髓
系前体细胞(common myeloid progenitors, CMP)。其
中，CLP可以进一步分化成各种淋巴系的前体细
胞，最终分化成T淋巴细胞、B淋巴细胞，以及
自然杀伤细胞(natural killer, NK)；而CMP则进一
步分化成粒细胞/单核细胞系前体细胞(granulocytic/
monocytic-restricted progenitors，GMP)与巨核细
胞/红细胞系前体细胞(megakaryocytic/erythroid
progenitors, MEP)。GMP再进一步分化成嗜酸性粒细
胞(eosinophils)、嗜碱性粒细胞(basophils)、中性粒细
胞(neutrophils)，以及巨噬细胞(macrophages)；而MEP
则可以进一步分化成巨核细胞(megakaryocyte)、血小
板(platelet)以及红细胞(erythrocyte)。另外，目前认
为CLP与CMP都参与了树突状细胞(dendritic cell)的
发生。
通过构建与分析转基因与基因敲除小鼠模型，
许多控制造血干细胞与各种造血前体细胞分化的关
键转录因子被陆续找到。许多调节造血干细胞发
生、存活以及自我更新的转录因子，如M L L、
Runx1、Tel/Etv6、SCL/tal1、GATA-2 和LMO2，
同时也在调节造血干细胞与造血前体细胞的定向分
化中起到重要的作用[28,37,61,62,67,68]。如前所述，从
MPP开始面临向CLP或CMP的分化，在这个过程
684 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
中转录因子SCL/tal1起到关键的作用[69]；过量表达
SCL/tal1促使MPP向CMP分化，而表达SCL/tal1的
突变体则促使MPP向CLP分化。CMP分化完成后，
将面临向GMP或MEP的分化。有证据显示，PU.1
与 GATA-1在这一过程中起到重要的作用，GATA-1
能够促进CMP向MEP的分化，而PU.1则促进CMP
向GMP的分化[70,71]。实验发现，转录因子Fli-1与
EKLF参与调节MEP下一步的分化[72]。类似地，GMP
的进一步分化也受到了不同的转录因子的调控，
Egr-1/2 与 Nab-2促进GMP向巨噬细胞方向分化[73]，
而Gfi-1促使GMP向粒细胞方向分化[34]。有趣的
是，当一种转录因子促使前体细胞向一种下游细胞
分化时，同时抑制前体细胞向另外的下游细胞的分
化，这种现象在T细胞分化过程中也有出现。关于
共同淋巴系前体细胞向T细胞、B细胞与NK细胞
的分化[74-78]，以及树突状细胞的分化[79-81]已有详细
的综述，在此不再赘述(图2)。
5 微环境(niche)对造血干细胞功能的调控
如前所述，在正常条件下，只有部分的造血
干细胞处于细胞分裂的状态，而多数的造血干细胞
在骨髓中处于相对静止的状态[82]。这样，造血干细
胞既能保障持续造血的需要，又避免了由于频繁的
细胞分裂时DNA复制可能引入的突变。造血干细胞
的这种相对静止的状态，可能是通过骨髓中的微环
境提供的信号来实现的[83,84]。另外，造血干细胞的
自我更新、定向分化，以及迁移等，也都需要微
环境信号的调控。近年来，通过对一系列转基因、
基因敲除小鼠模型的分析，人们对造血干细胞微环
境的构成以及作用机制有了较为深入的了解(图3)。
Li、Scadden以及Suda的实验室通过对各自的
转基因与基因敲除小鼠模型的分析发现，成骨细胞
(osteoblasts)是骨髓中造血干细胞微环境的重要组成
部分。成骨细胞通过与造血干细胞直接的相互作
用，或者通过分泌一些因子来调节造血干细胞的功
图3 骨髓中的造血干细胞微环境(niche)
在骨髓中有两类造血干细胞niche，即成骨细胞niche与血管内皮niche。这两类niche中细胞上的黏连分子或分泌因子调节造
血干细胞的自我更新与定向分化。其中，高表达CXCL-12的CAR细胞可能起到沟通造血干细胞在成骨细胞niche与血管内
皮niche之间的迁移。
685第5期 张 岩：造血干细胞生物学——研究与展望
能[85-87]，这类造血干细胞微环境称为成骨细胞niche。
由于成骨细胞在骨髓中的位置靠近骨内膜，因此也
称为骨内膜niche。Morrison实验室利用SLAM标记
对骨髓中造血干细胞进行定位，发现还有许多的造
血干细胞定位于骨髓血管内皮附近，因此推断血管
内皮细胞可能构成了骨髓中另外一类造血干细胞的
niche[12]。Sugiyama等[88]在造血系统中特异性敲除
CXCR4基因后，发现小鼠骨髓中的造血干细胞数量
显著减少，说明CXCL12-CXCR4趋化因子信号通
路对于维持造血干细胞的数量稳定起到重要作用。
同时，他们利用CXCL12-GFP基因敲入小鼠模型，
观察到在骨内膜与骨髓血管内皮间有一类高表达
CXCL12的网状细胞(CXCL12-abundant reticular,
CAR)，这类细胞可能起到沟通造血干细胞在成骨细
胞niche与血管内皮niche之间的迁移的作用，因而
也是构成造血干细胞niche的重要细胞成分[88]。
一系列的研究发现，组成微环境中细胞上的黏
连分子或分泌因子可以与造血干细胞上的受体相互
作用，参与了niche对造血干细胞功能的调节[89]。
Li实验室发现黏连分子N-cadherin介导了成骨细
胞与造血干细胞的相互作用[85]，而Morrison实验室
后来的结果却显示造血干细胞上并不表达 N -
cadherin，而且其造血干细胞正常功能的维持可能
并不依赖于N-cadherin[90,91]。另外，Scadden以及
Reya实验室报道Jagged-Notch信号通路对造血干细
胞功能的维持有调节作用[86,92,93]，然而另外一篇报
道却质疑Jagged-Notch信号通路的这一作用[94]。上
述结果的不一致极有可能是所用研究系统的差异所
造成，相信随着今后对N-cadherin和Jagged-Notch
信号通路与造血干细胞功能研究的深入会有助于这
一问题的解答。另外有证据显示，骨髓微环境中
Osteopontin可以与造血干细胞上的 a,b-integrins相互
作用，负向调控造血干细胞在骨髓中的数量[95]。此
外，成骨细胞上的Angiopoietin-1可以与造血干细胞
上的Tie2的结合，促进造血干细胞在niche中保持
相对静止的状态[87]。另外，骨髓微环境中的Kit-
Ligand也可以与造血干细胞上的c-Kit相作用，促
使造血干细胞由静止状态向细胞分裂状态的转化[96]。
另外，研究发现，Wnt蛋白可以促进造血干细
胞的增殖[97,98]，当成骨细胞中过量表达Wnt的抑制
因子时，会促使造血干细胞从静止状态进入细胞周
期，同时造血干细胞自我更新的能力会减弱[98,99]。
有趣的是，当在小鼠造血系统中持续表达Wnt信号
通路上的重要分子 b-catenin时，却会造成造血干细
胞自我更新功能的丧失[100,101]。上述结果说明骨髓
微环境中的Wnt信号必须处在适当的阈值内，才能
使造血干细胞的正常功能得以维持，信号过强或者
过弱都会引起造血干细胞的功能异常。另外，有证
据显示，Sonic hedgehog 信号通路也参与了造血干细
胞的功能调节[102]。
近来的一些研究显示， RB基因或RARg基因发
生突变的骨髓微环境，可以诱使正常造血干细胞的
功能发生异常，进而导致造血系统的病变[103,104]。
另外， Nf2/Merlin基因的缺失也可以造成骨髓微环
境的结构改变，进而影响到骨髓中造血干细胞的数
量及其迁移[105]。这些研究表明，至少部分造血系
统的疾病可能并非是由于造血细胞本身的病变引
起，而是由于骨髓微环境的病变所诱发，然后造成
造血干细胞的功能发生改变。因此，对于这类疾病
的治疗不能仅针对造血干细胞本身，骨髓微环境也
应当是重要的治疗靶点[106,107]。
6 造血干细胞与白血病干细胞
近年来，随着癌症干细胞(cancer stem cell)理
论的升温，以及在多种肿瘤组织中陆续分离到具有
“自我更新”与“定向分化”能力的癌症干细胞，
使得人们对癌症干细胞的起源，以及组织干细胞与
癌症干细胞相互关系的研究日益深入。Dick实验室
通过将AML白血病患者的不同的细胞群移植入免疫
缺陷的SCID小鼠模型，发现CD34+ CD38-细胞群
能够在小鼠中引发AML白血病，而CD34+ CD38+
与CD34-细胞群则无法引发白血病，显示白血病干
细胞可能存在于CD34+ CD38-细胞群中[108]。之后，
Dick实验室又证明白血病干细胞起源于正常的造血
干细胞，而不是造血前体细胞[109]。然而， Armstrong
实验室利用MLL-AF9白血病小鼠模型，发现造血前
体细胞可以经突变后转变成白血病干细胞[110]。目前
的观点认为，白血病干细胞既可以由正常的造血干
细胞经过基因突变丧失对其自我更新功能的负向调
控而产生，也可能由正常的造血前体细胞或终端分
化细胞经过基因突变重新获得了“自我更新”能力
而得来(图4)。
目前，关于癌症干细胞还存有较多的争论，目
前较为被接受的观点认为：癌症干细胞是在癌症组
织中数量较少的、具备与正常组织干细胞相类似的
“自我更新”和“定向分化”能力的一群癌细胞[111]。
为避免产生误解，也有人将癌症干细胞称为“癌症
起始细胞”(cancer initiating cell)。长期以来，人
们使用缺乏T、B淋巴细胞的NOD-SCID(non obese
686 生命科学：干细胞研究专刊 第21卷
diabetic severe combined immuno-deficiency disease)
免疫缺陷小鼠作为检测人癌症细胞的受体，发现癌
组织中只有少数的细胞可以在小鼠中引起癌症。然
而进一步的实验表明，当将IL-2Rg基因敲除小鼠与
NOD-SCID小鼠交配获得NOD-SCID-IL-2Rg-/-小鼠
后(该小鼠缺乏T、B、NK与巨噬细胞)，癌组织
中能够引发癌症的细胞数量明显上升，表明癌症干
细胞在癌组织中的数量可能并非如以往认为的那样
稀少[112]。
癌症干细胞理论，对临床上对癌症的治疗具有
重要的指导意义。如果寻找到能够特异性杀伤癌症
干细胞的药物或治疗手段，将极大地提高癌症治疗
的效果。如前所述，癌症干细胞具备许多与正常组
织干细胞相似的特性，因此人们担心在使用药物对
癌症干细胞进行杀伤的同时，可能也会对正常的组
织干细胞造成伤害。然而Morrison实验室的一项研
究表明，白血病干细胞与正常的造血干细胞对药物
会有不同的反应，能够实现在不损伤正常造血干细
胞的前提下，对白血病干细胞实施有效地杀伤[44]。
因此，鉴定不同组织来源的癌症干细胞与正常组织
干细胞在代谢途径上差异，然后筛选或设计特异性
药物杀伤癌症干细胞，将是今后癌症干细胞研究的
一个重要方向。
7 挑战与展望
尽管造血干细胞已经成功地运用于临床疾病的
治疗，但是目前造血干细胞的研究依然面临着许多
挑战。
首先，与胚胎干细胞以及其他种类的组织干细
胞(如神经干细胞)不同，造血干细胞目前尚无法实
现在体外的长期培养。在体外培养状态下，造血干
细胞更倾向于分化而非自我更新。目前脐带造血干
细胞移植很少用于成人白血病的治疗，其主要原因
就是脐带血中的造血干细胞数量太少，无法满足成
人治疗所需。因此，研究细胞内因子与微环境信号
对维持造血干细胞自我更新的作用机制，对于最终
实现造血干细胞在体外的长期培养与扩增具有重要
图4 造血干细胞与白血病干细胞
正常状态下，造血干细胞可以分化成前体细胞以及各种成熟细胞，其中只有造血干细胞具备自我更新的功能(A)。白血病
干细胞既可以由正常的造血干细胞经过基因突变丧失对其自我更新功能的负向调控而产生(B)，也可能由正常的造血前体细
胞或终端分化细胞经过基因突变重新获得了 “自我更新 ”的能力而得来(C)。
687第5期 张 岩：造血干细胞生物学——研究与展望
的意义。
其次，近年来iPS技术的建立与发展解决了长
期困扰干细胞治疗领域中的免疫排斥问题。可以首
先利用患者自身皮肤的成纤维细胞建立自身的iPS，
然后在体外将iPS定向分化成所需要的细胞，最后
植回患者体内，用于疾病的治疗。尽管有报道显
示，特定的转录因子，如Hoxb-4与Cdx-4可以使
胚胎干细胞向造血细胞方向分化[113,114]，然而将胚胎
干细胞或iPS细胞在体外分化成造血干细胞的技术目
前依然面临许多难题。寻找与鉴定在胚胎早期控制
造血干细胞发生发育的关键因子以及关键的信号通
路，将有助于最终实现在体外定向诱导胚胎干细胞
或iPS细胞向造血干细胞的有效分化。
第三，研究在各种病理状态(白血病、贫血、
衰老、代谢异常等)或应激状态(如炎症/感染、组
织损伤等)下造血干细胞功能的变化、造血与免疫
系统中终端分化细胞对造血干细胞与前体细胞的可
能的反馈调节作用，以及造血免疫系统外的其他组
织与器官对造血干细胞功能可能的调节作用，也是
今后造血干细胞研究领域的重要方向。
最后，造血干细胞的功能研究强烈依赖于体内
实验，因而需要借助转基因和基因敲除/敲入等动
物模型。因此，今后对造血干细胞功能进行更加深
入地研究，还将依赖于更多新型动物模型的建立，
并在此基础上对人造血干细胞进行系统地研究，最
终运用于造血系统疾病的临床治疗。
[参 考 文 献]
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