全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 2期
2008年 4月
Vol. 20, No. 2
Apr., 2008
β-淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域(AICD)
研究进展
张 弦，许华曦*，张云武*
(厦门大学生物医学研究院，厦门大学生命科学学院分子细胞神经科学实验室, 厦门 361005)
摘　要：老年性痴呆症(Alzheimer’s disease, AD)一个重要的病理学特征，是在神经细胞外形成由 β-淀
粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)组成的淀粉样斑(amyloid plaques)。β-淀粉样蛋白前体蛋白(β-amyloid procursor
protein，APP)经 β-分泌酶和 γ-分泌酶依次水解后产生Aβ和APP胞内结构域(APP intracellular domain，
AICD)。现在已经知道 Aβ在AD的发病机制中起着关键作用，但是关于 AICD的生理及病理功能还不
清楚。近年来研究发现 AICD 可以与细胞内多种蛋白相互作用，而且 AICD 在基因转录、细胞凋亡以
及 APP的加工和运输过程中均有调节功能。本文针对这一领域的研究进展，对 AICD的生理及病理功
能进行探讨。
关键词：老年性痴呆症; β-淀粉样蛋白前体蛋白; APP胞内结构域
中图分类号：R749.1; Q51　　文献标识码：A
Advances in understanding the β-amyloid precursor protein
intracellular domain
ZHANG Xian, XU Hua-xi*, ZHANG Yun-wu*
(Institute for Biomedical Research and Laboratory of Molecular and Cellular Neuroscience, School of Life Sciences,
Xiamen University, Xiamen 361005, China)
Abstract: One of the neuropathologic hallmarks of Alzheimer’s disease (AD) is the presence of senile plaques
which consist of β-amyloid peptide (Aβ) in the brain. Aβ is derived from β-amyloid precursor protein (APP)
through sequential cleavages by the β-secretase and the γ-secretase. In addition to Aβ, γ-cleavage releases the
intracellular domain of APP (AICD). However, although it is well-established that Aβ is the prime culprit for AD
pathogenesis, the physio/pathological functions of AICD remain largely elusive. Here we review recent progress
toward elucidating the functional roles of AICD, which include modulating intracellular trafficking/processing
of APP, inducing apoptosis, and regulating gene expression at transcriptional level.
Key words: Alzheimer’s disease; β-amyloid precursor protein; β-amyloid precursor protein intracellular domain
文章编号 ：1004-0374(2008)02-0159-06
收稿日期：2007-09-07
基金项目：国家自然科学基金（3 0 6 72 1 9 8）；福建
省高等学校新世纪优秀人才支持计划
*通讯作者：许华曦, E-mail: xuh@burnham.org；张云
武，E-mail: yunzhang@xmu.edu.cn
老年性痴呆症(Alzheimers disease, AD)是一种最
普遍的、与年龄相关的痴呆性疾病，65岁以上的
人群中有约 10％的人，85岁以上的人群中有约 50
％的人患有此病。患者表现出记忆减退、认识障
碍、人格改变等症状。随着我国人均寿命的延长和
社会结构的老龄化，患有AD的人口比率将迅速增
加，给社会、家庭和个人带来极大的财政负担和精
神痛苦。除年龄外，一部分AD 也与常染色体显性
遗传相关，某些携带致病基因的人群在 30或 40岁
之前就会发病。此类AD可在家族内遗传，故又称
家族性AD(FAD)[1]。到目前为止，虽然在全世界研
·研究快讯 ·
160 生命科学 第20卷
究AD已经成为热点，并在近 20年内取得了实质性
的进展，但对此病的早期诊断和临床治疗还是一个
难题，需要更深入的研究。
1　β-淀粉样蛋白前体蛋白(β-amyloid procursor protein,
APP)水解产生Aβ和APP胞内结构域(APP intracellular
domain, AICD)
AD具有两个重要的病理学特征，即神经细胞
内神经元纤维缠结(neurofibrillar tangles, NFTs)和细
胞外淀粉样斑(amyloid plaques)的形成。细胞外淀粉
样斑主要由 β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)聚合形成
的不可溶淀粉蛋白纤维所组成。从分子、细胞和动
物水平上的研究均表明，Aβ在大脑中的过量产生
和堆积是AD的一个重要病理特征，也是导致AD的
一个主要原因。APP是典型的Ｉ型跨膜蛋白，广泛
表达于大多数细胞，APP695、APP751和APP770
是其主要的存在形式。A P P 在神经元中主要以
APP695的形式存在。APP在其细胞分泌途径中，
可以被 β-和 γ-分泌酶(β- and γ- secretase)依次水解，
从而产生Aβ。Aβ主要包括Aβ 40和Aβ 42，其中
Aβ 42更容易聚合，也更具有致病性[1-3]。
Aβ的产生需要有 β-和 γ-分泌酶的活性存在。
APP的胞外区首先被 β-分泌酶在Aβ的 1或 11氨基
酸位置水解，所产生的跨膜片段APP βCTF再进一
步被 γ-分泌酶在膜双分子层内Aβ的40或42位置水
解，从而生成Aβ40或Aβ42。决定Aβ产生的 γ-分
泌酶是一个高分子量的复合体，包括至少四个膜蛋
白：presenilin (PS)、nicastrin、 APH-1和 PEN-2[4, 5]。
γ- 分泌酶的底物除了 AP P 以外，还包括 Notch、
cadherin和ErbB4等一些具有重要生理功能的Ｉ型跨
膜蛋白[6-9]。例如Notch信号通路在发育过程中起着
重要作用：Notch与其配体(如Delta)结合后可被激
活, 其细胞外区域先被金属蛋白酶类水解释放到细胞
外，而跨膜区进一步被 γ- 分泌酶水解。γ- 分泌酶
可以在Notch跨膜区的 S3位点水解，产生Notch细
胞内结构域(notch intracellular domain, NICD)。NICD
能转移入细胞核与CSL(脊椎动物中的CBF1 、果蝇
中的Su (H)及线虫中的Lag1等转录因子的缩写)形成
复合物, 激活HES(hairy/enhancer of split)等靶基因的
表达，从而发挥其生物学功能[6, 7, 10]。
与 γ-分泌酶水解Notch产生NICD的方式类似，
γ-分泌酶对APP的水解作用除了产生Aβ外，还可
以释放出AICD到细胞内[11，12]。最近一些研究表明，
APP βCTF 可以在Aβ的第 46位点和第 49位点被依
赖于 PS/γ-分泌酶的活性水解，在细胞内生成Aβ46
和Aβ49[13-19]。这些结果提示 PS/γ-分泌酶水解APP
βCTF产生 Aβ可能是一个渐进的过程，首先 APP
βCTF在 ε位点被水解释放出AICD到细胞质中，之
后留在膜上的部分再继续在 ε位点和 γ位点进行水
解，最终产生 Aβ40或 Aβ42[13-19]。
APP/Aβ与AD疾病发生密切相关，但是关于
APP的生理功能还不清楚。一些研究表明APP在膜
信号转导、细胞黏结、钙代谢、突触生长、神经
蛋白转运等过程中发挥作用，但这些结果还需要进
一步证实[20]。APP家族成员中除 APP外，还包括
两个APP相似蛋白(amyloid precursor-like protein,
APLP)APLP1和APLP2。这两个APLP蛋白与APP
蛋白在氨基端和羧基端的序列结构很相似，但在中
间的Aβ区域差异很大，因此，虽然 APLP蛋白也
可以被 γ- 分泌酶水解释放出与 AICD 高度相似的
APLP胞内端(APLPs intracellular domain，ALIDs)，
但却不生成致病的Aβ[21]。AICD在APP、APLP1和
APLP2之间具有很高的序列保守性预示着AICD是
APP发挥其生理作用的一个重要功能结构域，因而
受到广大科学工作者的关注。
2　AICD的功能
2.1　AICD的结构　AICD在细胞中很容易被降解，
较难被检测到[22，23]。直到 2000年才由 Passer等[24]
在患有老年痴呆的患者脑中检测到 AICD的存在。
AICD在细胞内的快速降解与其结构是密切相关的。
AICD在溶液中不存在稳定构象，但是在较大的 pH
范围中所存在的许多中间态结构中都包含一个疏水
簇， 这个疏水簇包含一个 I型 β-转角和一个初生螺
旋。蛋白质的分析结果表明，该结构没有第三个接
触面，可能是处于蛋白质折叠的早期状态。当
AICD与细胞质中的蛋白因子 Fe65相互作用时，可
以促进 AICD 进一步折叠，并稳定其结构[25]。
AICD序列中含有一个高度保守的YENPTY基
序(定位于APP695的682－687位氨基酸序列)，APP/
AICD通过这个基序与许多含有磷酸化酪氨酸结合结
构域(phosphotyrosine binding domain，PTB domain)
的蛋白相结合 [2 0, 26 -28 ]。该系列蛋白包括 F e 6 5 s、
X11s (又称为munc-18-相互作用蛋白，mints)[29-32]、
c-Jun N-端激酶(JNK)-相互作用蛋白 -1 (c-Jun N-ter-
minal kinase (JNK)- interacting protein, JIP-1)[33]、
Numb[34,35]、Enabled的哺乳动物同源体(mammalian
homolog of Enabled, Mena)[36]、Shc/Grb2[37, 38]、
161第2期 张 弦，等：β -淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域(AICD)研究进展
Dab[39]、APP-BP1[40]和GTP结合蛋白G0[41]等。这些
蛋白因子与AICD的相互作用对于AICD执行其生理
功能可能起着非常重要的调控作用。
2.2　AICD参与转录调控 由于AICD的产生与NICD
的生成过程非常相似，人们推测 AICD 有可能像
NICD一样参与基因的转录调控。有报道表明AICD
的确具有转录激活的功能。Fe65是较早被发现且研
究比较多的与AICD具有相互作用的蛋白。Fe65具
有三个蛋白质结合功能区：一个WW结构域(含有
两个保守的色氨酸)和两个 P TB 结构域 P TB 1 和
PTB2，其中靠近C端的功能区PTB2可以通过AICD
上的YENPTY基序与之结合，并起到稳定AICD的
作用[42]。研究发现，AICD与 Fe65结合后会进入细
胞核，并与乙酰转移酶 Tip60结合，形成一个具有
转录活性的三体复合物，在细胞核内具有促进基因
转录的作用[43]。在过度表达AICD和 Fe65的体系中
发现AICD可以调控包括GSK3β、 KAI1、脑啡肽酶
(neprilysin)、BACE(β-分泌酶)和APP自身等多个蛋
白的基因转录[44-47]。Hebert等[48]无法证实AICD对这
些基因的转录调控。而其他一些研究者认为靶向基
因的转录调控并不需要 AICD 转位入核，而是由
Fe65来完成[49,50]。Hass和Yankner[51]的研究则认为
APP是通过一种不依赖γ分泌酶的水解产生AICD片
段的途径来完成对靶向基因的转录调控，这种新的
机制是APP通过 Fe65使Tip60聚集到细胞膜处，这
就促使CDKs对Tip60进行磷酸化而将其激活。Fe65
和 Tip60再一起形成复合物转到细胞核内，从而激
活 Tip60靶向基因的转录。因此，关于AICD是否
参与基因的转录调控还存有争议，需要更进一步的
研究。
我们实验室最近发现 Fe65/AICD/Tip60这一复
合体可以直接结合到表皮生长因子受体(epidermal
growth factor receptor，EGFR)这一重要的肿瘤相关
基因的启动子上，而且AICD可以下调 EGFR基因
的转录表达。这一结果再次证明了AICD具有转录
活性。此外研究还表明，γ-分泌酶具有抑制肿瘤的
作用。这些结果首次比较深入地揭示了AD与癌症
之间的联系，提示通过抑制 γ-分泌酶活性的手段来
治疗AD有可能增加患者患皮肤癌的风险，对两种
疾病的治疗都具有指导作用[52]。此外，研究还发现
一种钙调蛋白 calnuc可以与APP/AICD相互作用。
有趣的是，过表达 calnuc可以降低APP的mRNA和
蛋白质水平。由于AICD可以调控APP自身的转录
表达，calnuc是否会通过与AICD的相互作用而影
响 APP转录有待进一步研究[53]。
2.3　AICD参与APP的加工和运输　X11家族的成
员包括X11α、X11β和X11γ三个蛋白，它们都包
含 PTB结构域，与AICD上的YENPTY基序之间具
有很高的亲和力，因此X11家族成员可以与AICD
发生相互作用，而AICD上的YENPTY序列的缺失
会导致两者之间的相互作用受到破坏[30-32]。当在细
胞中共同表达X11α和APP时，X11α会阻碍APP
的成熟、运输以及加工，使得细胞内 APP的表达
水平升高，而分泌到细胞外的Aβ的量减少[54-56]。这
些结果提示；X11家族(特别是 X11α)成员可能在
AP P 的加工和运输中起到调节作用。另一方面，
X11α和AICD的相互作用也会选择性地抑制γ-分泌
酶对 APP的水解[57]，这可能是由于 X11α与 APP/
AICD的结合阻断了 γ-分泌酶接近APP的 γ-位点，
但也可能是由于X11家族成员具有PDZ结构域，能
够与 γ-分泌酶的重要组分 presenilin结合[29]，从而干
扰了 γ- 分泌酶的活性而造成。
APP在神经细胞内合成以后，会通过一种被称
为快速顺式传输(anterograde transport)的过程沿轴突
运送到轴突末端。Kamal等[58]认为APP的运输是通
过APP/AICD与驱动蛋白kinesin的轻链亚基(KLC)结
合来实现的。最近的观点则认为APP/AICD是通过
JIP-1间接与KLC作用的。JIP-1在 JNK通路中起到
支架蛋白的作用。有证据表明 JIP-1可以增强APP/
AICD与KLC之间的相互作用[59]。并且已有报道证
明 JIP与KLC和 APP之间都有相互作用[60]。
2.4　AICD引起细胞凋亡　Passer等[24]发现表达过量
的AICD可以增加Aβ42的毒性并加速神经退行过
程，提示AICD可能是细胞凋亡过程中的正调控因
子。之后，Kinoshita等[61]在人神经胶质瘤H4细胞
中表达 58个氨基酸残基的AICD，发现它可以进入
核内并可以引起细胞凋亡。Ozaki等[62]研究发现，
AICD能与抑癌因子 p53结合，并增强 p53的转录及
其介导的促调亡功能。进一步的研究显示 Aβ 和
AICD的细胞毒性 /促调亡作用需要 caspase的水解。
APP/AICD可以在第 664位点被 caspase8和 caspase9
水解生成31个氨基酸残基的C端片断C31[45]。在APP
转基因老鼠中当这个位点被突变使 AICD 不能被
caspase水解后，虽然在老鼠大脑中仍然生成大量的
淀粉样斑，但原本会由Aβ引起的病理特征，如突
触、电生理、动物行为异常等都不再出现[63]。初
162 生命科学 第20卷
步的机制研究显示AICD和 C31均能与 CP2/ LSF/
LBP-1和 Fe65形成三聚体，通过与GSK3β基因启
动子区域的 CP2/LSF/LBP-1结合位点作用，诱导
GSK3β的表达。因此，AICD与 C31引起的神经毒
性伴随有活化形式的 GSK3β水平上升，从而引发
tau蛋白磷酸化、减少核内的 β-catenin蛋白水平并
引起细胞凋亡[45]。
2.5　AICD的其他潜在功能　除了具有以上所介绍
的功能外，AICD可能参与了其他多种细胞生理活
动，如在细胞周期[64]和磷酸肌醇介导的钙信号通路
中起调节作用[65]，影响DNA修复[66]、胆固醇代谢[67]
和Notch信号通路[68]等等。这些都需要进一步加以
验证。
2.6　AICD磷酸化的作用　APP/AICD除了通过与不
同蛋白因子的相互作用来发挥其生理功能外，还可
以通过其自身的修饰来调控其生理功能，如APP可
以在多个位点被磷酸化。在这些位点中，位于
AICD Thr668(定位于APP695的 668位的苏氨酸残
基)的磷酸化位点由于其只在神经细胞中被磷酸化而
格外受到关注。该位点可被细胞周期蛋白依赖的激
酶 5(Cdk5)、c-Jun N端激酶 3(JNK3)和GSK3β等多
个激酶磷酸化[69-71]。研究显示 Thr668位点磷酸化的
APP更倾向于被转运到神经末梢[72]，而AD神经元
中 Thr668磷酸化的APP水平升高，提示该位点的
磷酸化有可能通过调节Aβ生成而促使AD发病[73]。
Pastorino等[74]发现，脯氨酰异构酶 Pin1可以结合到
被磷酸化的 Thr668-Pro基序上促使脯氨酸残基的异
构化， 这个过程导致AICD构象的改变并影响APP
的加工和 Aβ生成。 这些结果为 Thr668磷酸化和
APP代谢 /Aβ 生成之间的联系提供了一个新的证
据。此外，Thr668的磷酸化也可能对于 APP在生
长锥和神经突中的定位起到调节作用[71, 75]，近期一
项研究显示AICD在 Thr668的磷酸化对于AICD与
Fe65的结合及入核起着关键作用。Thr668的磷酸
化可以破坏 Fe65对AICD的稳定作用， 从而下调
AICD介导的细胞核内信号[33]。
3　结语与展望
AICD已经引起众多研究者的兴趣并对其进行了
许多相关的研究，目前已经发现了一系列与AICD
结合的蛋白，但是它们的确切功能以及它们在 AD
发病机制中扮演什么角色尚不清楚，AICD的具体
功能也还不十分明确，这些问题还有待进一步的研
究来阐明。对于AICD的深入研究将是探明AD发
病机制过程中的一个重要环节。同时，在AICD所
介导的信号传导通路中可能含有许多潜在的药物靶
点，针对这些靶点设计相关药物来治疗AD，具有
重要的科学意义和广泛的应用前景。
[参　考　文　献]
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