全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 2期
2008年 4月
Vol. 20, No. 2
Apr., 2008
体细胞重编程为多潜能干细胞的研究进展
徐燕宁，关　娜，张庆华，雷　蕾*
(哈尔滨医科大学组织学与胚胎学教研室，哈尔滨 150081)
摘　要：人类的胚胎干细胞(embryonic stem cells,ES cells)可以用来治疗很多疾病，但是如果通过核移
植来获得与供体或者患者相匹配的 ES细胞，就会受到人卵母细胞来源等条件的制约。这就促使了将体
细胞重编程为多潜能细胞这样一种技术策略的发展，其中包括将分化细胞与 ES细胞融合，在卵细胞、
ES细胞或多潜能癌细胞的抽提物中孵育，强制多潜能因子过表达等具体的方法。通过这些途径引出了
一些核功能的重编程以及相应的 DNA甲基化修饰、组蛋白翻译后修饰，使体细胞表达特定的多潜能因
子，转变为类似胚胎干细胞的多潜能细胞。
关键词：体细胞；重编程；多潜能干细胞；细胞治疗
中图分类号：Q 81 3　　文献标识码：A
Studies of somatic cells epigenetic reprogramming
to pluripotent stem cells
XU Yan-ning, GUAN Na, ZHANG Qing-hua, LEI Lei*
(Department of Histology and Embryology, Haerbin Medical University,
Haerbin150081, China)
Abstract: Nuclear transplantation remains to date the method of choice for creating donor- or patient-matched
ES cells, however, the scarce of human oocyte triggered the development of alternative strategies for
reprogramming cells to a pluripotent cell, including fusion of differentiated cells with ESCs, incubation of cells
in extracts of eggs, ESCs, or pluripotent carcinoma cells and by forced overexpression of pluripotency factors.
These approaches elicit at least some reprogramming of nuclear function and accordingly modification patterns
of DNA methylation and histone post-translation. Overexpression of defined pluripotency factors in somatic
cells leads to transforming these cells to pluripotent ES-cell-like state.
Key words: somatic cell; reprogramming; pluripotent stem cell; cell therapy
文章编号 ：1004-0374(2008)02-0231-06
收稿日期：2007-09-18；修回日期：2007-11-14
基金项目：国家自然科学基金(30671025) ；黑龙江省
教育厅海外学人科研资助项目(1151hz031) ；哈尔滨医
科大学归国留学科研启动基金
*通讯作者：E-mail：lei1086@yahoo.com.cn
1997年，英国罗斯林研究所首次通过成体细胞
核移植获得了克隆羊Dolly，随后又有报道从克隆胚
胎中得到了 ES细胞，可见科学家们已经把关注的
焦点放到将体细胞重编程为多潜能状态上。产生这
种情况的原因有两个方面：一是产生类胚胎干细胞
用于再生性治疗；二是弄清细胞分化与去分化的分
子机制 [ 1 ]。
我们知道人类的 ES细胞可以用来治疗很多疾
病，例如帕金森病、脊髓损伤以及糖尿病，但如
果利用人类的胚胎，不仅获取有困难，而且还有移
植到患者体内后产生组织排异的问题。解决这些问
题的方法就是由患者自己的细胞产生出多潜能细胞[2]。
通过核移植把体细胞移植到去核卵母细胞中或
者与 ES细胞融合，可以使分化的细胞重编程为一
种类胚性的状态，这说明未受精的卵和 ES细胞含
232 生命科学 第20卷
有能诱导体细胞去分化为多潜能性细胞的调节因
子。人们猜测这些因子在维持 ES细胞未分化特性
以及诱导体细胞多潜能性中都起了重要的作用，但
是关于这些因子及其作用机制还知之甚少。
基于上述原因，很多科学家将注意力放在如何
将体细胞重编程为多潜能干细胞上，并且已经取得
了很大的成绩。可将分化细胞与 ES细胞融合，或
是将分化的体细胞在卵细胞、胚胎干细胞或多潜能
癌细胞的抽提物中孵育。研究发现，经过以上处理
的体细胞表达了多潜能因子，引出了一些核功能的
重编程以及相应的DNA甲基化修饰、组蛋白翻译后
修饰。
随后有人研究发现仅通过引入 4 种因子—
OCT4、SOX2、C-Myc和 Klf4(Krüppel-like factor
4)就能使鼠的胚胎或成体成纤维细胞诱导为多潜能
干细胞。将此多潜能干细胞注射到囊胚中，只得到
一个 13.5 d的嵌合体胚胎，没有支持胚胎全程发育[2]。
在此基础上，又有人将 OCT4、SOX2、C-Myc和
Klf4通过逆转录病毒载体转导到成纤维细胞中，挑
选内源性 O CT 4、N AN OG 激活的多潜能干细胞
(induced pluripotent stem cell,ips)注射到二倍体和四倍
体的囊胚中，都得到了活的高贡献的嵌合体[3]。
1　核移植诱导体细胞重编程
近年来，人类核移植胚胎干细胞建系成为一项
炙手可热的研究，用再生医学的理念治疗退行性疾
病及器官移植为这一研究带来无穷的魅力和生命
力，但是由于很难一次获得大量受体人卵母细胞用
于核移植，此项研究就受到人卵母细胞来源的制
约。另外，核重编程仍是核移植技术的瓶颈，制
约了重构胚胎干细胞的研究。核重编程是指供体细
胞核移入卵母细胞后必须停止本身的基因表达程序
并恢复为胚胎发育所必需的特定的胚胎表达程序。
核移植完成后，核重编程立即开始进行，其过程包
括染色体结构重建、DNA甲基化、组蛋白乙酰化、
印记基因表达、端粒长度恢复、X染色体失活等。
体细胞核移植最大的问题是克隆胚胎发育异常多，
发育为正常个体或提取多能干细胞的效率低。据统
计约有 64%的克隆牛、40%的克隆羊和 93%的克
隆小鼠存在各种各样的生理异常，这些异常包括胎
盘肥大、巨大胎儿、肺部高压、循环障碍、肝纤
维化等[ 4]。克隆动物的种种异常不会遗传给下一
代，其基因序列并未改变，而是基因组的修饰表达
发生变化，重构胚胎的体细胞核未能完成正常胚胎
的基因组表观修饰(epigenetic modification)，即发生
了不完全的核重编程[5]。这种核不全重编程的具体
内容包括:一些胚胎时期的关键基因没有被激活、基
因印记异常及相关基因的表达异常[6]、整个囊胚基
因组的甲基化状态高[7]等。核移植胚胎干细胞建系
效率还很低：首先，重构胚胎发育为囊胚的比例较
低；其次，重构胚干细胞提取效率低：这都与重
构胚胎核不全重编程有关。因此，建立良好的核重
编程条件对治疗性克隆很关键。
2　体细胞与多潜能细胞融合后的重编程
1997年，Surani实验室就建立了细胞融合转分
化的方法，他们把鼠的胸腺细胞与小鼠胚胎生殖细
胞(embryonic germ cells,EG cells)或 ES细胞融合，
并且在这些未分化的细胞类型之间鉴定出不同的重
编程特性[8,9]，融合后分化的体细胞核被表观重编
程，表达胚胎的基因。EG细胞来源于原始生殖细
胞，含有与之相似的染色体组。在配子发育过程
中，原始生殖细胞经历一个完全的重编程过程，包
括DNA甲基化以及组蛋白修饰。EG细胞与胸腺细
胞的杂交产物具有一些非印迹基因和印迹基因的去
甲基化特征[8]，这些改变是可以遗传的，并且在体
细胞核中可以诱导这些基因重新激活。融合产生的
胸腺细胞 -EG细胞杂合体类似 EG细胞，可分化形
成三个胚层的结构[8]。
胸腺细胞核中组蛋白H3、H4的赖氨酸修饰[10],
以及胸腺来源的X染色体的再激活[9]是胸腺细胞重
编程的附加标记。胸腺细胞与 ES细胞融合后可以
显示出核重编程的分子标记，同时还可以发生DNA
去甲基化，然而这些仅被限制在非印迹基因位点[8]。
尽管 ES细胞可以重置表观重编程的一些方面，但
是如果要完全的重编程体细胞的基因组，只能用卵
和 EG细胞。与 EG细胞很相似，ES细胞能诱导包
括胸腺细胞、B 细胞、神经祖细胞、成纤维细胞
在内的体细胞的多潜能性。所有这些杂合细胞在嵌
合体和畸胎瘤中能分化成为三个胚层的结构。这些
研究表明，未分化的EG或ES细胞与另一个分化的
细胞相融合时就可以重编程分化细胞。
最近这项工作已扩展到人的体细胞重编程上。
Cowan等[11]把人类的 ES细胞和人类的二倍体 BJ成
纤维细胞进行融合，探究用人类的 ES细胞代替卵
进行重编程，并且检测特异的基因座和在基因表达
过程中整个基因组的改变。他们得到的结果显示这
些杂合细胞中的成纤维细胞核发生了重编程，杂合
233第2期 徐燕宁，等：体细胞重编程为多潜能干细胞的研究进展
细胞在形态、生长率、表面抗体表达模式方面都具
有人类 ES细胞的特征。整个基因组基因表达的改
变、等位基因特异性基因的表达以及OCT4位点的
DNA去甲基化都表明成纤维细胞发生了接近完全的
重编程。这表明融合可能成为研究核重编程机制的
一个有价值的方法。然而，细胞融合遗留下一个主
要的障碍，就是当体细胞基因组被重新编程时，重
编程细胞的四倍体状态使得其表观分析很困难。杂
交细胞中 ES细胞基因组的残留也不利于细胞治疗。
现已经报道了两个解决方案来补救以上不利因素。
2.1　重量移除　在杂交细胞产生后的特定时期完全
去除 ES细胞基因组，即这个杂交细胞一定要以一
个异核体的形式存在(也就是一个细胞有两个不同的
核)并且必须在两种基因组发生混合(有丝分裂)前进
行去除。目前 Verma 实验室提出，通过融合两个
二倍体 ES细胞产生四倍体的 ES细胞，然后把这个
四倍体 ES细胞与正常的二倍体体细胞融合。这个
“重”的四倍体 ES 细胞核在重编程完成后原则上
会从异核体中被离心出去，剩下一个正常的二倍体
的细胞。尽管这个实验到现在还未报道[12]，但是它
提供了鼠的四倍体ES细胞可以与二倍体体细胞相融
合这样一个证据，并且四倍体核确实可以通过离心
从异核体中去除。这样得到的多潜能细胞是二倍体
核型，并且保持 E S 细胞的特性。
2.2　去除 ES细胞的染色体　体细胞基因组完成重
编程后，从鼠体细胞 -ES细胞杂交体中定向的去除
ES细胞染色体，这样做可以代替之前提到的离心分
离法[13]。目前 Cre-loxP介导的染色体重排策略已经
用于从杂交体中选择性的去除 ES细胞染色体。具
体来说这种方法是采用一个染色体消减盒
(chromosome elimination cassette, CEC)，其含有鼠
ES细胞 11和 12号染色体的集成区域，通过 Cre暂
时的表达诱导CEC介导的姐妹染色单体的重组，从
而选择性的去除 11和12号染色体，ES细胞的6号染
色体也可以用这个方法去除[13]。所以，这种方法可
以用来完全去除不想要的染色体，并且这种方法不
需要保持杂交细胞的异核体状态。这样就允许目的
体细胞在ES细胞重排因子中暴露更长时间，从而增
加重编程效率。
在Matsumura等[13]的研究中，还提出了用上述
方法去除人类的 6号染色体，从而去除了在其上聚
集的MHCⅠ和MHCⅡ基因，解决免疫排斥反应，
用于组织替换。
3　用卵细胞和多潜能细胞的抽提物对体细胞进行
重编程
核移植和 ES-体细胞杂交为细胞抽提物用于重
编程的发展提供了理论支持。把分化的细胞放入多
潜能类型细胞的抽提物中，它将会提供直接引起核
重编程所需的调控元件。用这种方法有两个好处：
一是没有把ES细胞或其他多潜能细胞的染色体引入
到被重编程的细胞内；二是可以通过处理抽提物的
成份来鉴别重编程所需要的因子以及重编程的机制。
近几年，几种细胞类型的胞核胞质抽提物已经
被证明可以引起细胞命运的改变。这个过程涉及体
细胞可逆的透化作用；透化的细胞暴露到重编程抽
提物中，重新封闭细胞膜。用这种方法已经证明人
类的上皮细胞用Jurkat T细胞抽提物处理后可以产生
T细胞特性，例如 T细胞特异基因的表达，T细胞
特异位点上的染色质重塑，以及诱导 T细胞信号通
路开放，包括 IL-2的分泌[14,15]。尽管表型改变了，
但是重新编程细胞的长期稳定性仍存在。转录重编
程的程度存在很多差异，这可能反映了不完全的重
编程或新程序的逐步异常调节，同时在体内还残留
着功能性的重编程。增强抽提物诱导基因表达稳定
性的方法包括反复的暴露于抽提物，用染色质变调
剂使表观基因组(epigenome)失去稳定性或者在触发一
个新的靶细胞特异编程之前诱导一个去分化的步骤。
3.1　用胚基或卵的抽提物诱导去分化　未分化的细
胞含有能引出分化细胞多潜能性所需要的调节因
子。为了证明这个观点，用水螈再生四肢的抽提物
处理，诱导C2C12来源的鼠肌管发生了部分的去分
化，生成成肌细胞 [16]。这种去分化的表现型直到
移去抽提物后仍然存在，说明发生了重编程。非洲
爪蟾卵的抽提物也可以诱导人类上皮细胞和粒细胞
中多潜能基因的表达以及类 ES细胞克隆的形成[17]。
然而，重编程的粒细胞寿命有限并且不表达 ES细
胞的特征性表面标记，因此这种条件下的重编程只
是部分的。目前 Collas实验室未公布的数据表明未
受精的鱼卵也有诱导人类上皮细胞多潜能标记的能
力，例如表达OCT4、NANOG基因。由于鱼和两栖
类卵的抽提物可以大量地获得，所以用它们制备细胞
抽提物用于细胞治疗，其研究前景将非常广大。
3.2　用 ES细胞和胚胎癌细胞(embryonal carcinoma
cells, EC cells )诱导去分化　既然卵的抽提物可以用
来诱导卵外核移植的重编程的发生，那么 ES细胞
抽提物的诱导过程至少在一定程度上与体细胞和ES
234 生命科学 第20卷
[参　考
细胞融合后所发生的过程相似。把可逆透化处理的
NIH3T3成纤维细胞短暂的暴露到鼠ES细胞抽提物
中，得到了OCT4表达阳性和 lamin A表达阴性的
细胞，并且形成了拟胚体的结构[18]。
研究表明，未分化的人类癌细胞的胞核胞质抽
提物对人类的上皮细胞也有同样的作用[18]。处理后
的人类上皮细胞呈集落样生长，表达早期胚胎和ES
细胞中表达的基因，如OCT4、SOX2、 NANOG以
及其他OCT4敏感基因，而 lamin A表达下调(其在
定型的和分化的细胞中表达正常)。继续培养这些
细胞还表达神经、骨、脂肪、内皮、肌或软骨细
胞系的特异基因，表明了这些细胞具有多重分化的
潜能。如果用视黄酸处理抽提物作用过的细胞，将
引起多潜能标记的下调及神经祖细胞的发生。同
样，如果添加特异的因子，将促使这些细胞分化为
脂肪细胞、成骨细胞或内皮细胞[18]。
尽管在抽提物处理的细胞中检测出许多转录的
改变是稳定的，但是还有许多的基因显示出不稳定
的表达。这样的基因包括所谓的“消极的旁观者”
(passive bystanders)，即它们将在转录网系统中发生
特殊的变更，从而引起转录干扰。这种干扰可能如
期望的那样可以诱导出变化，直到达到转录的平
衡。因此，这些基因的表达可以恢复到一个一直以
来维持的背景水平。然而，在抽提物基础上的重编
程没有这样的稳定作用，这些转录的波动出现随机
或持续的不受控制。理解在抽提物基础上的重编程
体系中的基因激活和下调的过程，对于设计出更好
的控制重编程的基因表达集(expression profile)的方
法将是很重要的。
3.3　融合和抽提物介导的核重编程相关的表观修
饰　重编程细胞的表达集的改变暗示着DNA和组蛋
白表观修饰的发生。癌细胞抽提物可以引发上皮细
胞中OCT4和NANOG位点的表观重编程。OCT4远
侧增强子的一个区域发生了去甲基化[18]，进一步分
析OCT4调节基因座证实了 DNA的去甲基化。然
而，这种去甲基化是不完全的且并不是所有被检测
的OCT4区域发生均一的去甲基化，这与ES细胞或
癌细胞抽提物不同[19]。另一方面 NANOG启动子似
乎更容易发生去甲基化。因此，这些结果与抽提物
处理细胞中OCT4和NANOG的长期表达相一致。在
重编程细胞中启动子特异的DNA去甲基化是如何发
生的，这确实值得探讨。
用癌细胞抽提物处理上皮细胞也可以引出OCT4
启动子或增强子上组蛋白H3，9赖氨酸(H3K9)的乙
酰化作用的增强，以及H3K9的去甲基化、H3K4的
二三甲基化，这些变化与基因的转录激活相一致[19]。
证实了在体细胞与ES细胞融合时[10]以及透化的哺乳
动物细胞核暴露到非洲蟾爪卵抽提物中后[20]组蛋白
修饰的发生。因此，细胞抽提物能引出外源的核和
细胞特异位点的染色体重塑。可以想象得到，表观
变更的控制操作可以增强重编程细胞中的基因表达
遗传率，并且在治疗背景下，稳定的重编程细胞的
命运对人类疾病的治疗将会很有益处。
4　通过强制的多潜能因子的过表达进行细胞重编程
为了诱导多潜能性，Takahashi 和Yamanaka[2]
将在 ES细胞中确定表达的转录因子组合，通过逆
转录病毒载体共转导入成纤维细胞中，通过 Fbx15
表达筛选得到 ips细胞(Fbx15 ips细胞)。研究中发
现其中一些因子，如OCT4、 SOX2，它们在 ES细
胞中对于维持自我更新和多潜能性是必须的。外源
性的 NONOG曾被认为是保持多潜能性所必需的，
目前已经证明是可有可无的。然而，内源性的
NANOG可能由于 Klf4的存在而在转导细胞中被激
活。Klf4 是四个主要因子中的一个，它直接抑制
p53，据发现 ips细胞中 p53蛋白水平比鼠胚胎成纤
维细胞中的低。而p53已经被证明在ES细胞分化过
程中抑制 NANOG的表达[21]。然而，Klf4也激活了
肿瘤抑制基因 p21CIP1，它的作用是抑制细胞的增
殖。这里就出现了第四个因子 c-Myc，它的介入抑
制了 p21CIP1的表达。c-Myc蛋白有许多下游靶基
因，它们可以增强增殖和转化，其中有很多对 ips
细胞的产生有作用，特别的是 c-Myc与组蛋白乙酰
转移酶复合物联合。在哺乳动物中，可能有高达
25 000 个 c-Myc结合位。c-Myc蛋白可能诱导总体
的组蛋白乙酰化，从而允许 OCT3/4、SOX2来结
合它们特异性的靶位点。因此，似乎 Klf4和 c-Myc
表达达到平衡对于产生长效的重编程类胚胎干细胞
或者 ips细胞是必需的[2]，它们不能被其他的致癌基
因，例如 E -R as、T CL 1、S ta t3 所替代。因此，
最终发现只要有四个因子OCT4、SOX2、C-Myc和
Klf4就足以诱导鼠胚胎和成体成纤维细胞的多潜能
性 [ 2 ]。
ips 细胞有一些多潜能性的标志：形态学上，
转录集(profile)与鼠ES细胞相似，表达ES细胞表面
标记，对畸胎瘤里的所有胚层有作用。成体成纤维
细胞来源的 ips对于嵌合现象也有很大的作用，尽
235第2期 徐燕宁，等：体细胞重编程为多潜能干细胞的研究进展
文　献]
管这个胎儿仅存活到 13.5d[2]。因此，这些研究证
明成纤维细胞已经被成功地重编程了。
在 Takahashi 和 Yamanaka[2]的研究中有一个有
趣的发现，就是尽管构成 OCT4、SOX2和假定的
NANOG(通过 Klf4过表达)的过表达，ips细胞仍可
以在体内外分化。胚胎或 ES细胞的分化与这些因
子的下调有关，并且没有证据来说明是否构成表达
的病毒转基因在诱导分化时发生了沉默[2]。这还需
要进一步详细的研究。
尽管 Takahashi 和Yamanaka[2] 的研究已经证明
OCT4、SOX2、C-Myc、Klf4可以诱导成纤维细胞
重编程为多潜能干细胞，获得的 Fbx15 ips细胞在
形态、增殖、畸胎瘤形成方面与 ES细胞相似。但
是还有下面问题没有解决：(1)尽管 ips细胞是多潜
能的，但是其与ES细胞还是不相同的，例如 ips细
胞注射到囊胚可以产生正常的嵌合体胚胎，但是不
能存活到足孕；(2)ips细胞与 ES细胞的基因表达、
DNA甲基化模式有很大的不同；(3)因为四个转录因
子是通过逆转录病毒载体来转导的，所以还不清楚
细胞能被诱导分化的机制，以及维持多潜能状态时
是否需要连续的载体表达；(4)内源性的多潜能基因
OCT4和NANOG的表观状态是不完全的重编程，增
加了关于多潜能状态稳定性的问题。
他们猜测导致这种不完全的重编程可能是由于
Fbx15表达的筛选造成的，所以在此后的实验中，
他们同样通过逆转录病毒向成纤维细胞中转入
OCT4、SOX2、C-Myc和 Klf4，但是应用另一个
基因(NANOG)的表达来筛选[22]，也获得了 ips细胞
(NANOG ips细胞)。研究表明，NANOG ips细胞
的胚性基因表达和DNA甲基化模式与 Fbx15 ips细
胞相比更加接近 ES细胞，并且 NANOG ips细胞中
的 4个转基因(OCT4、SOX2、C-Myc和 Klf4)发生
了强烈的沉默，说明转入的基因只是触发 ips细胞
多潜能性，而并不维持 ips细胞的多潜能性。此试
验从 7个 NANOG ips细胞克隆中获得了发育到足孕
的嵌合体，其中 1个克隆的细胞具有生殖系传递的
能力。有近 20% 的后代患颈部肿瘤疾病，研究表
明此现象的出现是由于转入的 c-Myc基因发生了重
新激活，所以如果想用于临床治疗，c-Myc基因的
转入必须慎重。
Wernig等 [3] 也是基于上述问题进行研究，通
过逆转录病毒将抗药性标记插入体细胞 OCT4 或
NANOG位点，再转入OCT4、SOX2、c-Myc和Klf4
基因，选出内源OCT4和 NANOG基因激活的再程
序化细胞(ips细胞)，结果显示 ips细胞的DNA甲基
化、基因表达以及染色质状态与 ES细胞的很相似，
大部分被分析的细胞具有正常的核型。注射入囊胚
时获得了存活的嵌合体，且生殖系也发生了嵌合。
这些结果说明体外重编程诱导的多潜能干细胞在生
物学潜能和表观状态上与 ES细胞的是无差别的。
此项研究的结果还显示，与 Fbx15激活选择相
比，重新激活内源性OCT4或 NANOG位点的成纤
维细胞不依靠饲养层细胞生长。在一定情况下，与
E S 细胞表观相同，i ps 细胞表达正常的 O C T 4、
NANOG 及 SOX2的 RNA和蛋白水平，并且能产生
活的嵌合体，对生殖系有作用，注射到四倍体囊胚
后产生活的晚期妊娠胚胎。转导这四个因子使来源
于 NANOG-neo成纤维细胞比来源于OCT4-neo成纤
维细胞产生更多的抗药性细胞，但是OCT4筛选的
细胞中大部分具有多潜能 ES细胞的全部特性，说
明 NANOG激活与OCT4激活相比，其作为多潜能
的严格标准要差一些[3]。
Southern blot分析指出OCT4-neo ips有4－ 6个
OCT、C-Myc、Klf4逆转录病毒载体的拷贝，只
有一个 SOX2逆转录病毒载体的拷贝，这是因为这
四个因子受构成的逆转录病毒的长末端基因重复表
达的调节。之前的研究不清楚为什么 ips细胞能被
诱导分化。为了弄清这个问题，他们设计了一个引
物，此引物是特异地为四个病毒编码的转录因子转
录物设计的。用 qRT-PCR来对比 ips细胞中鼠胚胎
成纤维(MEF)感染 2d后和 ips细胞得到的类胚体
(EB)，以及脱甲基和重新甲基化 ips细胞的表达水
平。结果显示OCT4 ips 和 NANOG ips细胞的多潜
能状态虽然是被病毒转导的因子诱导，但是大部分
是通过内源性多潜能因子的活性来维持的，包括
OCT4、NANOG、SOX2。由于病毒控制的转录物
尽管在MEF中高表达，但是大部分在 ips细胞中转
为沉默。在 ips细胞和野生型 ES细胞中，OCT4、
NANOG、SOX2的总体水平相似。与前面提到的多
潜能状态的维持是通过内源性多潜能因子来实现的
这一结论相一致，又发现OCT4、 NANOG基因在
ips细胞中变的低甲基化，并且发育调节器的二价组
蛋白修饰也被重建。此外，i p s 细胞抵抗由抑制
DNA甲基转移酶Dnmt1诱导的总的脱甲基作用，这
与 ES细胞相似，但与体细胞相反。ES细胞Dnmt1
的重新激活会使低甲基化的干细胞发生总体的重新
236 生命科学 第20卷
甲基化，说明 ips细胞激活了甲基转移酶Dnmt3a 和
Dnmt3b的重新生成[3]。
5　总结
核移植将体细胞的基因组重编程为一种胚胎的
表观状态，并且被重编程了的核能产生出一个克隆
的动物或得到多潜能的 ES细胞。这种核克隆的方
法有一种潜在的应用价值就是得到定制的ES细胞用
于患者特异性的细胞治疗，但是技术和伦理方面的
问题阻碍了这项技术在治疗方面的应用。
Takahashi 和 Yamanaka的工作可能是研究使一
个分化的体细胞重编程为一个真正的ES细胞的一个
转折点。如果这四个因子被证明是必需的，并且足
以将体细胞重编程为多潜能细胞，那么研究分子过
程的任务将会变的非常简化。引起变化的可重复性
和稳定性也将明显增强利用抽提物或细胞融合方法
所达到的效果。不管怎样，核重编程仍旧有许多奥
秘，需要更多的有才干的人去揭示它们。
[参　考　文　献]
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