全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 2期
2008年 4月
Vol. 20, No. 2
Apr., 2008
皮肤表皮干细胞的研究进展
李丽文, 林凤珠, 许　新, 林钧浩, 张彦定*
(福建师范大学生命科学学院发育与神经生物学重点实验室，福州 350108)
摘　要：成体的皮肤一生都在不断的自我更新，其中的毛囊还是保证毛发进行生长 -脱落周期循环的细
胞组织学基础。存在于表皮内的干细胞维持了成体皮肤的自我平衡及毛发再生。表皮是由构体分子组
成。每个构体分子包含毛皮脂单位(毛囊和皮脂腺)及其周围的毛囊间表皮。毛囊间表皮具有祖细胞，损
伤时能自我更新；毛囊具有多能干细胞，在新毛发周期开始或者损伤时能够启动干细胞功能，为毛囊
的生长或表皮的修复提供细胞来源。本文概述了当前对表皮干细胞的认识，着重阐明毛囊间表皮内有
祖细胞的证据，毛囊间表皮干细胞在体外的自我更新能力，毛囊膨突部内干细胞的特征和一些相关基
因的表达等。
关键词：表皮干细胞; 毛囊; 多潜能; 自我更新
中图分类号：Q 81 3　　文献标识码：A
Epidermal stem cells in the skin
LI Li-wen, LIN Feng-zhu, XU Xin, LIN Jun-hao, ZHANG Yan-ding*
(Higher Educational Key Laboratory of Fujian Province for Development and Neural Biology, College of Life Sciences,
Fujian Normal University, Fuzhou 350108, China)
Abstract: Adult’s skin constantly self-renewes during the life, hair-follicle guarantees the hair carries on the cycle
of growth-degeneration.The stem cells existing in the epidermis maintain the adult skin follicle regeneration and
skin homeostasis. Adult’s epidermis is make up of molecular building blocks, each of which consists of
interfollicular epidermis, hair-follicle and sebaceous gland. The interfollicular epidermis itself has progenitor cells,
which renew when injure occurs, and hair-follicle has the multipotent cells, when the new hair cycle starts or injure
occurs which can activate the stem cells, provide cells for the hair-follicle regeneration and the epidermis repair.
This article summarized the current understanding of the epidermis stem cells, including the evidence of the
interfollicular epidermis containing progenitor cells, and the cells self-renewal in vitro, the characteristic and some
gene expression of hair-follicle bulge stem cells.
Key words: epidermal stem cells; hair-follicle; multipotent; self-renewal
文章编号 ：1004-0374(2008)02-0241-05
收稿日期：2007-10-17；修回日期：2008-01-12
基金项目：国家自然科学基金(30771132)
*通讯作者：E-mail: ydzhang@fjnu.edu.cn
皮肤是由非同源性的细胞有序的排列而成。对
哺乳动物而言，在原肠胚刚刚形成之后，残留在胚
胎表面的神经外胚层细胞作为成体表皮的起源，先
形成单层的特化祖细胞，随后这层细胞形成复层表
皮，也称毛囊间表皮(interfollicular epidermis，IFE)、
毛囊(hair follicles，HFs)、无毛皮肤，以及脂肪腺
和汗腺。中胚层细胞是真皮的起源，神经嵴来源的
细胞最终发育形成黑色素细胞、皮肤内感觉神经末
梢以及头部的真皮。总之，皮肤内大约有 20种不
同类型的细胞。
就成年个体来说，正常皮肤的自我平衡或者受
损皮肤的修复是由多种类型的干细胞共同作用的结
果。本文论述的主要是存在于表皮内的干细胞，这
些细胞具有干细胞的两个主要特征：在长期的扩增
242 生命科学 第20卷
过程中保持自我更新能力；能够分化为和它们具有
相同组织起源的各个细胞系[1].
1　毛囊间表皮干细胞
1.1　毛囊间表皮内存在干细胞的证据　毛囊间表皮
的表面在人的一生中不断地自我更新；在损伤出现
时则能够再生表皮。这两个现象提示只有表皮内含
有干细胞，才能确保表皮的正常功能。Mackenzie[2]
在观察小鼠表皮组织时发现，在基底膜细胞中存在
六方形的区域，猜想该结构为表皮增殖单元
(epidermal proliferative unit ，EPU)，每个单元含有
一个干细胞。谱系追踪分析的实验也证实了表皮增
殖单元的存在[2, 3]。用携带 LacZ基因的慢病毒感染
人和小鼠的角化细胞，然后将其移植到裸鼠体内，
磨去手术疤痕发现裸鼠皮肤能被携带LacZ基因的病
毒感染[4-6]。进一步分析这些嵌合皮肤发现，从基
底膜细胞到上层分化的细胞都有蓝色细胞组织存
在。这些发现显示毛囊间表皮内有 EPUs的存在，
且EPUs在较长的一段时间内能够作为一个独立的单
元存在。干细胞的不对称分裂的机制可以解释上述
现象：基底膜细胞不对称分裂后产生的有增殖能力
的后代细胞留在基底膜内而分化的细胞则向基底膜
表面迁移 [ 7 ]。
Ro和 Rannala[8]通过细胞标记技术，对表皮的
自我更新能力进行了研究。该实验中的转基因小鼠
有以下特性：当GFP表达的终止密码被诱变以后，
细胞能够表达GFP；当诱变剂被局部地运用于皮肤
时发现，IFE内有GFP阳性的块状的组织，显示出
单个干细胞能够产生相邻的三个 EPUs，但该实验
还不能确定每个EPU内含有多少干细胞，以及干细
胞存在于EPU的什么位置。人的表皮向下在真皮内
形成嵴，以使表皮紧密地锚定在真皮上方。周期比
较慢的干细胞刚好位于表皮嵴的底部，得到更好的
保护 [ 9 ]。
为了确定 IFE内干细胞的特征，研究者们已经
将目标转到体外实验。Jones和Watt[10]发现培养的
人 IFE角化细胞中具有最高水平β1整合素的细胞同
时具有最强的增殖潜能。其他一些相关基因也比较
多地在β1整合素阳性的细胞中表达，这些结果说明
了基底膜细胞群体在生物化学水平上存在差异[11]。
β1整合素阳性的细胞存在于基底层，而且呈丛状分
布[12] ；掌趾皮肤内 β1整合素阳性的细胞存在于最
深的表皮嵴的底部，这些与 Lavker和 Sun[9]的研究
结果一致。然而，其他部位的 β1整合素阳性的细
胞丛却在这些区域之外，处于更表层的位置。因
此，根据β1整合素阳性水平而定义的 IFE干细胞的
特征还有待进一步研究。要纯化和分析具有高增殖
能力的细胞，需要找出更多的标记，这些标记必须
能定义 EPU柱状结构内 IFE干细胞的数目和位置，
必须能辨明什么样细胞周期是 IFE干细胞的标准。
同时，IFE基底层的高增殖潜能的细胞对其他细胞
系的贡献程度，如对皮脂腺、毛囊的贡献程度，还
是一个待解决的问题。
1.2　毛囊间表皮干细胞在体外的自我更新能力　
Rheinwald和Green[13]确定了适合人 IEF 干细胞在体
外生长的条件。可以培养患者自体同源的细胞并将
薄层细胞植入严重受伤的皮肤进行表皮的再生[14-16]。
在过去二十多年间，这项技术已经挽救了许多生
命，虽然再生的表皮没有皮脂腺和毛囊，但也可以
算是正常的皮肤，能够进行创伤修复。人的角化细
胞低密度培养时会形成三种克隆：高增殖能力的全
克隆( ho loclones)、增殖能力相对小的部分克隆
(meroclones)以及终末分化的细胞形成的类克隆
(paraclones)[17]。虽然全克隆仅提到增殖能力，但
一个全克隆的后代在体外能够再形成功能组织，在
体内能够进行表皮的自我更新[18]。这意味着全克隆
内有一些细胞具有干细胞的基本特征，使之能够自
我更新和分化为有功能的组织。相反，部分克隆很
可能是由短暂分化的细胞组成，这些细胞在完全分
化之前具有一定的增殖能力。对克隆形成特征的了
解有助于对体内干细胞的分析，但这些细胞群体的
生理相关性有待进一步精确。
2　膨突部干细胞
毛囊内的干细胞(SCs)存在于毛囊膨突部，毛
囊膨突部位于毛囊的侧面。相比于毛囊内其他细胞
膨突部的 SCs分裂水平更低。在毛发周期中，膨突
部的 SCs被刺激退出 SC生境，增殖分化形成成熟
毛囊的各种细胞。此外，膨突部是多能干细胞的储
备器，在烫伤时有助于表皮修复。
2.1　毛囊干细胞及其对损伤做出的反应 　LRCs体
现了细胞的慢周期循环，同时是SCs的一个特征[19,20]。
Cotsarelis等[21]发现皮肤内大部分的 LRCs存在于毛
囊膨突部，这个区域位于毛囊外根鞘内，皮脂腺下
面，立毛肌连接毛囊的位置。该区域的起源很可能
要追溯到HF胚胎发生的早期，当出生后第一个毛
胚刚出现时，膨突部获得它的形态，在终止期Ⅰ，
单层的不分裂的细胞环绕旧发杆，当新的一轮毛发
243第2期 李丽文，等：皮肤表皮干细胞的研究进展
周期开始时，膨突部获得第二层细胞[22, 23]。
虽然膨突部 SCs分裂水平很低，但在每个毛发
周期的开始或者人为的添加促有丝分裂素都可以促
进它的增殖。Taylor等[23]发现，当膨突部内 BrdU
标记的LRCs再次暴露于3[H]标记的胸腺嘧啶脱氧核
苷脉冲时，它们能够利用新胸腺嘧啶脱氧核苷并且
形成新的毛胚。Kobayashi等[24]切割人和鼠的毛囊，
体外培养评估不同部位毛囊的增殖潜能，直接证明
了膨突部内具 SCs。Rochat等[18]发现在人的表皮
内，从膨突部到底部的毛囊外根鞘都存在有可以形
成克隆的细胞。由此可知人表皮内的毛囊膨突部形
态结构远不如大鼠明显。
Taylor等[23]发现烫伤发生之后，膨突部内BrdU
标记的 LRCs在毛囊口的表皮内有增殖现象，证明
了膨突部内的 LRCs能够产生表皮。Tumbar等[25]制
备能够在表皮表达H2B-GFP转基因鼠，H2B-GFP由
四环素调控，当四环素缺失时，所有的表皮细胞核
都是绿色的；当给予四环素时，基因的表达被关
闭，四周后只有膨突部的细胞还保留着绿色荧光蛋
白。出现损伤时，能够在表皮和毛囊口检测到H2B-
GFP，确定了膨突部内 LRCs在损伤时具有再生表
皮的能力。在头发周期活动期间，新出现的毛胚内
H2B-GFP阳性细胞荧光比膨突部更弱，提示它们来
源于膨突部的LRCs，这些发现支持了Barrandon和
Green[17]的研究，证实了在正常的头发循环中膨突
细胞形成毛囊的能力。
2.2　膨突部干细胞的多能性　干细胞的两大特点就
是自我更新和多向分化。为了研究膨突部干细胞的
分化潜能，研究者们用了很多方法，包括显微解剖
的毛囊移植研究、膨突部干细胞的直接移植及克隆
分析以及小鼠中的遗传命运作图等。在早期的研究
中，Oshima等[26]用显微解剖转基因小鼠胡须毛囊得
到的 lacZ阳性膨突部取代野生型胡须毛囊膨突部，
组成嵌合体毛囊，再将此嵌合体毛囊移植到裸鼠肾
囊膜或裸鼠胚胎背部皮肤中。30d后在表皮、皮脂
腺和HFs中都检测到 lacZ阳性的细胞。Morris等[27]
利用 105-流式细胞仪分离移植至裸鼠中的K15-GFP
标记的膨突部细胞时也得到相似的结果。
Oshima等[26]对嵌合体胡须毛囊的生长相位的时
间分析中发现，来源于移植膨突部的 lacZ阳性细胞
具有向下迁移的趋势，向下迁移至毛姆质并分化形
成发杆细胞。虽然概率较低，残留在下层HF的细
胞也可以分化成皮肤的多种细胞。这些发现认同了
干细胞是先迁出毛囊膨突部后再发生分化的观点，
但是持续的向下迁移是否只发生在毛发生长期较长
的胡须和人HFs中，还是所有HFs的共同特征，这
个问题有待解决。以上的研究证实了膨突部细胞能
够分化为表皮、皮脂腺、毛囊三种细胞系。然而，
膨突部的细胞是由多种的单能细胞组成，即每一种
细胞只都分化形成一个细胞系；还是由多能细胞组
成，即任一细胞个体都可以分化成三个细胞系中的
任何一种，尚有待进一步研究。技术上的问题使得
体内克隆分析检测多能性存在较大的难度，但在过
去的几年里，研究人员已经建立体外克隆分析的方
法来最终确认膨突部细胞的多能性[22, 28]。Blanpain
等[22]分离并培养K14-GFP标记的膨突部细胞以获得
单克隆。经过短时间的扩增，将单个膨突部细胞的
后代细胞移植到裸鼠背部。结果发现这样的单细胞
后代形成 GFP 阳性的 IFE、皮脂腺、HFs，甚至
膨突部 SCs。Claudinot 等[28]也得到相似的结果，他
们利用单个培养的大鼠胡须干细胞再生上千个的
HFs。这些实验强有力地证明了毛囊膨突部细胞是
多能干细胞。
2.3　单能干细胞确保了毛囊间表皮的重建　正常情
况下，毛囊膨突部作为毛囊干细胞储备库，只有出
现损伤时细胞才开始活动体现多能干细胞的功能。
目前还不知道皮肤的其他部位是否存在多能干细
胞，但是有单能干细胞的存在是肯定的。用 Cre重
组酶永久标记膨突部细胞的基因图谱实验表明：在
正常的生理条件下，IFE只含少量的从膨突部来的
β-糖苷酶阳性的细胞。这些数据验证了EPU柱状结
构为基础的假说：正常的 IFE内的单能干细胞调控
了 IFE的动态平衡[27, 29, 30]。多能干细胞不是维持表
皮动态平衡所必需的，这一点可以解释无毛区表皮
和毛发基因紊乱的表皮同样能都进行动态平衡，受
损时也能够进行修复的现象[31]。
2.4　分离和纯化毛囊干细胞的方法　在过去 10年
中，研究者们在分离和纯化毛囊(HF)膨突细胞方面
已经迈出了一大步。由于皮肤结构很复杂，纯化膨
突干细胞着眼于利用流式细胞仪分离终止期毛囊。
Li等[32]结合抗α6-整合素和抗CD71两个抗体筛选出
的α6阳性CD71阴性的细胞，其克隆形成效率和其
他细胞相似，但是生长潜能更大。膨突部的 LRCs
也具有一样的表达模式，并且主要集中在 α6阳性
CD71阴性的细胞群体[33]。其他的标记像 S100A4和
S100A6蛋白[34]、 K19[35]、K15[36]和 CD34[37]在膨突
244 生命科学 第20卷
部的表达量也较高，但是还没证实大部分的这些抗
体(除了 CD43)对 FACS分离活的膨突细胞有用。
CD43阳性的细胞在 LRCs富集十倍，这些细胞比其
他部位的表皮形成的克隆更大[37]。
利用表达 K14-GFP的转基因鼠，同时运用抗
α6-整合素和 CD34两种抗体，纯化膨突细胞的效
率充分地提高[22]。在 α6不同表达的基础上，成熟
毛囊的内层和外层 CD34和K14-GFP阳性的细胞也
能被分离。Morris等[27]结合K15-GFP-转基因小鼠
和抗 α6-整合素抗体也能分离出膨突部细胞。而当
用四环素调节的 H2B-GFP转基因鼠纯化膨突细胞
时，能够从所有的表皮细胞中获得 70%的膨突部
LRCs[25]。上述三种方法获得的高纯度的膨突部细胞
在体外能够形成可传代的大克隆。Blanpain等[22]和
Claudinot等[28] 克隆形成的研究进一步说明同一个膨
突细胞来源的大克隆在传代中能产生多个大克隆，
暗示着 SCs在体外具有自我更新的能力。
2.5　基因芯片分析膨突部干细胞　为了确定膨突部
干细胞内有什么基因表达及其中的信号通路，研究
者分析了毛发终止期膨突部细胞的转录分布型[22, 25, 27]。
将这些转录分布型和表皮基底层细胞的分布型相比
较，因为表皮基底层的细胞有增殖能力，但基本不
含多能干细胞。比较发现膨突部内有一些基因的转
录上调， Blanpain等[22]的结果包含更多的基因，他
们还列举了56种转录水平很高的基因，但是这些基
因与分离方法、毛发的周期、黏附于基底层并没有
关系，可能是膨突细胞的分子信号。
有趣的是，上述 56种基因中有一部分和其他
类型干细胞(造血干细胞、神经干细胞、胚胎干细
胞)中上调的基因是一样的，占这些干细胞上调基
因量的 14%。暗示着这 56种基因中，有一些很可
能是表皮干细胞独有的生物特征，而其他许多干细
胞乃至所有的干细胞均不具备[22]。和这个问题紧密
相关的是， Ohyama等[38]发现人与鼠的膨突部细胞基
因转录分布图有极大的相似性。这种相似性对于临
床研究 SCs，提高 SCs的潜能有极大的启发作用。
膨突部的这些分子信号对于研究膨突细胞应答自然
刺激时保留基因表达程序的程度有很大的作用，同
样，这个作用对于检查膨突细胞应答基因改造时怎
么改变自身特征也是重要的。完成上述实验之后，
科学家们还应该确定什么程度的信号表达是 SCs静
止的反应，这些基因有那些下游基因与自我更新、
抑制世系的决定有关。Blanpain等[22]还发现一个很
重要的现象，在毛发周期中的生长期和终止期，膨
突层的基底膜和上基底膜都高度表达膨突部信号分
子，这表明位置对干细胞小生境的影响是很大的。
综上所述，表皮是由 IFE、HF和皮脂腺三个
不同细胞系形成的复合组织；IFE不断的自我更新
提供皮肤表面的保护层，而HFs则维持了毛发的自
我更新。不同的前体细胞都作用于皮肤的动态平
衡，但只有膨突部的 SCs能够分化为上述三个系的
细胞。在毛发再生的每个周期和皮肤损伤发生之
后，膨突部 SCs被激活并提供细胞进行组织修复。
最近分离膨突部 SCs及其分子特征方面的进展对于
研究 SCs的维持 -激活机制具有重大意义。在未来
几年里亟待解决的问题有：调节表皮干细胞自我更
新和维持未分化状态的机制是否和其他干细胞一
样；比较各种干细胞在其组织中的位置、轮廓或许
有助于找出重要基因，比如干细胞在膨突部内保持
不分裂和处于激活状态的比较，这些基因的确定和
功能分析将有助于明确信号通路；SCs和增殖的表
皮、脂肪腺、HF间存在怎样的关系。近年的谱系
追踪实验和皮肤内不对称分裂研究有助于这些问题
的明了，但是这些增殖群体间的分子联系还有待研
究。
[参　考　文　献]
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