全 文 ：第24卷 第10期
2012年10月
Vol. 24, No. 10
Oct., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)10-1157-06
Shh信号通路在牙早期发育中的研究进展
赵武奎，林　恒，黄心怡，李汉梁，林程琳，王冰梅*
(福建师范大学生命科学学院，福建省发育与神经生物学重点实验室，福州 350108)
摘　要：Sonic hedgehog (Shh) 信号通路在牙早期发育中起关键作用，Shh通过与其特定的受体 Ptc/Smo蛋白复合
物相互作用来激活整个信号通路。Shh在牙早期发育过程中的表达具有时间和空间特异性，通过自分泌和旁分泌
作用于上皮组织以及周围的间充质，促进细胞增殖、分化，调控牙的形态发生。Shh基因缺失将导致小鼠在帽状
期牙形态的严重畸形，牙体变小，牙索缺失。对 Shh信号通路在牙早期发育的作用及其与Wnt信号通路、BMP
家族、FGF家族和MSX家族之间的相互关系进行综述。
关键词：Shh；Wnt；牙发育
中图分类号：Q257; R780.2 文献标志码：A
Advances about Shh signaling pathway during early tooth development
ZHAO Wu-Kui, LIN Heng, Huang Xin-Yi, LI Han-Liang, LIN Cheng-Lin, WANG Bing-Mei*
(Fujian Key Laboratory of Developmental and Neurobiology, College of Life Sciences,
Fujian Normal University, Fuzhou 350108, China)
Abstract: Sonic hedgehog (Shh) signaling pathway plays a critical role during the early tooth development. Shh
activates the whole signaling pathway via interacting with its specific receptor, Ptc/Smo protein complex. During
the early tooth development process, Shh expresses in a temporal and spatial specific manner, affects the epithelial
and mesenchymal dental tissues through autocrine and paracrine, promotes cell proliferation and differentiation, and
then regulates the tooth morphogenesis. Shh gene deletion will result in severely abnormal tooth morphology,
reduce tooth size and dental cord absence during the cap stage in mouse. This present review mainly discussed the
role of Shh signaling pathway in early tooth development and its interrelationship with Wnt signaling, and BMP,
FGF and MSX families.
Key words: Shh; Wnt; tooth development
收稿日期：2012-05-18； 修回日期：2012-07-04
基金项目：福建省自然科学基金项目(2011J01146)；
福建省大学生创新性实验计划项目(Fjnu2011-045)；
福建师范大学本科生课外科技计划项目(BKL2011-
080)；福建师范大学优秀青年骨干教师培养基金项目
(fjsdjk2012077)
*通信作者：E-mail: bmwang@fjnu.edu.cn
刺猬 (Hedgehog)基因是一种分节极性基因，
因该基因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似刺猬
而得名。刺猬蛋白家族在脊椎动物信号转导过程
中起重要调控作用，包括三种蛋白：Sonic hedgehog
(SHH)、Desert hedgehog (DHH) 和 Indian hedgehog
(IHH)。其中人类的 SHH位于 7q36，小鼠的 Shh位
于 516.0 cM。Shh具有相对分子质量 (Mr)为 19 000
的 N末端 (Shh-N)和相对分子质量为 25 000 的 C
末端 (Shh-C)，Shh的作用位点位于 N末端 [1]。Shh
信号通路受靶细胞膜上两种受体 Patched (Ptc)和
Smoothened (Smo) 的控制。Smo 是 Shh信号传递所
必需的受体。在脊椎动物中参与 Shh信号转导的转
录因子是 Gli家族，其成员包括 Gli1、Gli2和 Gli3，
都是锌指转录因子 [2]。Shh在脊椎动物器官发育中
起重要调节作用，如脊索、脑垂体和牙的胚胎发育。
Shh突变的斑马鱼将缺失一个特定的肌肉细胞型，
生命科学 第24卷1158
导致脊索的发育停止 [3]；同时 Shh在斑马鱼中脑腹
侧诱导脑垂体的形态发生中起重要作用 [4]；人
SHH控制成体干细胞的分化，并与某些癌症的发生
有关。人类 SHH基因的突变导致前脑无裂畸形 [5]。
Shh调节牙发育和确定牙形态 [6]。牙早期发育受多
种基因调控，目前研究的基因调控机制主要有四大
信号家族，分别是Wnt信号通路、FGF (fibroblast
growth factors)家族、BMP (bone morphogenetic protein)
家族和 Shh信号通路 [7-8]。本文主要对 Shh 信号通
路在牙早期发育中的作用以及 Shh与Wnt信号通
路、BMP家族、FGF家族和MSX家族之间的相互
关系进行综述。
1　牙发育概况
1.1　小鼠牙早期发育过程
小鼠胚胎发育 8.5 d (E8.5)，中脑和后脑的神经
脊细胞迁移到原口位置，形成未来的牙间充质 [9]，
而牙上皮来源于外胚层细胞。E10.5未来牙发生部
位和牙类型在第一鳃弓上确定，之后上下颌出现牙
胚发育的迹象 [8]；E11.5 未来成牙部位的牙上皮增
厚，立方状上皮细胞变高柱状，沿表皮 -基底膜轴
发生极化并形成牙原基，牙上皮增厚区 U型内陷到
间充质，此时为牙板期；E12.5和 E13.5下陷的上
皮形成类似花蕾的结构，其分泌的生长因子诱导间
充质细胞聚集在下陷的牙上皮周围，发育成牙乳头，
此时为蕾状期；在 E14.5 和 E15.5，牙上皮开始卷曲，
中心形成釉结节，之后牙上皮发育成帽子结构，此
时为帽状期；E16.5，牙上皮进一步向下生长包围
间充质，形成钟状结构，此时为钟状期；钟状期以
后 (E18.5)牙间充质细胞分化为前成牙本质细胞，
牙上皮分化为前成釉质细胞。之后这两类细胞进一
步伸长，细胞核迁移到远离基底膜的一端，开始分
泌牙本质和牙釉质，此时为分泌期。
1.2　人类牙早期发育过程
与小鼠牙发育相比，人类牙早期发育同样经历
了牙板期、蕾状期、帽状期、钟状期和分泌期这五
个时期。人类牙发育的牙板期与小鼠 E11.5的牙胚
形态相似，在妊娠 5~6周 (5~6 W)时开始发育。妊
娠 7~9 W时牙上皮开始不断增殖并下陷至下方的间
充质中，形成蕾状，此时为蕾状期。妊娠 10~13 W，
乳牙牙胚发育进入帽状期同时诱导牙尖形成信号分
泌中心，形成初级釉结节。14 W时，乳牙牙胚开
始发育进入钟状期。18 W之后，成牙本质和成牙
釉质细胞开始分泌牙本质和牙釉质，此时为分泌期。
人类与小鼠牙发育过程的主要区别是人类有两套
牙——乳牙和恒牙。恒牙 8 W时开始发育，发育到
钟状期停止，直到儿童替换乳牙时才继续发育 (表 1)。
2　Shh信号通路的研究概况
Shh是一种信号蛋白，通过与其特定的受体
Ptc/Smo蛋白复合物相互作用激活整个信号通路。
Ptc受体蛋白具有 12次跨膜结构域，在脊椎动物中
的同源基因有 Patched1、Patched2。Smo蛋白由原
癌基因 Smothened编码，结构与 G蛋白偶联受体同
源，该蛋白拥有 7个跨膜区的单一肽链。在脊椎动
物中，Shh 信号通路下游的转录因子有 Gli1、Gli2
和 Gli3。当无 Shh信号表达时，Ptc与 Smo特异性
结合后抑制 Smo活性，从而抑制下游通路使得下
游通路中水解的 Gli 蛋白进入细胞核，抑制下游靶
基因的转录；在表达 Shh信号时，Ptc与 Shh结合后，
Smo蛋白的抑制解除，Gli的降解受到抑制，Gli 进
入细胞核，启动和激活相关基因的转录。同时 Ptc
的转录又抑制 Smo信号，对 Shh信号通路形成负
反馈调控循环 [10]。近几年又发现了 Shh信号通路的
新成员，如 Hip1和 Gas1。Hip1编码的蛋白与 Shh
蛋白结合来削弱其信号的表达，起负反馈调节作
表1 小鼠和人类牙早期发育的比较
时期 小鼠 人类
时间 形态 时间 形态
牙板期 E11.5 牙上皮U型内陷于间充质 5~6 W 形态相似
蕾状期 E12.5~13.5 上皮内陷似花蕾状，间充质发育成牙乳头 7~8 W 牙上皮下陷于间充质形成蕾状
结构，8W时恒牙开始发育
帽状期 E14.5~15.5 釉结节形成，牙上皮形成似帽子结构 10~13 W 初级釉结节形成，形态似帽子
结构
钟状期 E16.5~17.5 牙上皮形成似钟状结构 14~17 W 形态相似，恒牙发育停止
分泌期 E18.5~ 前成釉细胞分泌釉质和成牙本质细胞分泌牙本质 18 W~ 分泌釉质和牙本质
赵武奎，等：Shh信号通路在牙早期发育中的研究进展第10期 1159
用 [11]。Ohazama等 [12]研究表明，牙间隙间充质中
的 Gas1作为 Shh的拮抗物，同时 Gas1突变的小鼠
致使 Shh活性的增强和产生异位的间隙牙。
3　Shh信号通路在牙早期发育的表达及作用
3.1　Shh信号通路在小鼠牙早期发育过程中的表达
小鼠牙早期发育过程中，牙板期 Shh表达在牙
上皮增厚区，蕾状期则表达在上下颌切牙和釉结节
细胞，帽状期在釉结节特异性表达，这时 Shh可作
为釉结节发育的标志基因 [13]，之后钟状期表达范围
扩大。Hovorakova等 [14]的最新研究表明，Shh在
早期小鼠乳切牙的表达区域和未来形成功能性牙的
表达区域明显不同，这也证明了切牙的形成起始于
E13.5。Ptc在小鼠牙胚发育的整个过程均特异地表
达于牙上皮和牙乳头。Smo在小鼠牙胚发育的整个
过程中均在上皮和间充质中表达，帽状期 Smo在釉
结节不表达。Gli1 在小鼠牙整个发育过程中表达于
牙上皮和牙间充质，帽状期表达于磨牙的釉结节。
Gli2 在小鼠牙发育的起始阶段在牙间充质和牙上皮
均有表达，一直持续到帽状期都能在间充质检测到，
但不包括釉结节上皮的表达，而在 E16.5的钟状期
Gli2信号表达减弱。Gli3在蕾状期表达于内陷的蕾
状上皮和上皮周围聚集的间充质细胞，并持续到钟
状期 [13]。
3.2　Shh信号通路在人类牙早期发育过程中的表达
人类牙胚蕾状期，SHH在乳切牙和乳磨牙的
表达比小鼠的强烈，范围也更广，在整个内陷于间
充质的成牙上皮均强烈表达；帽状期，SHH表达范
围依然与小鼠中有些差异，强烈表达于包括初级釉
结节的内釉上皮；钟状期，SHH表达扩散到整个内
釉上皮。PTC1在人类牙胚的表达模式与小鼠相同，
均表达于牙上皮和牙乳头。在人类牙发育的蕾状期，
SMO微弱表达于乳切牙和乳磨牙的牙上皮和间充质
中；帽状期，SMO在牙上皮和间充质中的表达上调；
钟状期，与小鼠中 Smo基因的表达模式不同，SMO
在人类乳切牙不表达，而在乳磨牙弱表达。GLI1
特异性地表达于成牙上皮和间充质，人类牙胚的蕾
状期和帽状期 GLI1的表达模式与小鼠相同；钟状
期，与小鼠表达模式不同，GLI1在乳切牙和乳磨
牙的牙上皮和间充质均不表达。GLI2在人类牙胚
中的表达模式与小鼠相似，均表达于牙间充质和牙
上皮，略微差异是 GLI2在人类牙胚中的表达仅持
续到帽状期，在钟状期的乳切牙和乳磨牙中均不表
达。人类 GLI3在蕾状期和帽状期的表达模式相似，
都表达于内陷的蕾状上皮和上皮周围聚集的间充质
细胞，表明人类与小鼠在相应时期可能存在相似的
调控机制；钟状期，GLI3不再表达 [15]。
3.3　Shh信号通路在牙早期发育过程中的作用
牙早期发育过程中，Shh信号通路在介导上皮 -
间充质、上皮 -上皮的信号转导中发挥极其重要的
作用。Shh在牙早期发育和牙空间结构的确定中起
关键作用。Shh基因缺失将导致磨牙间的融合 [16]，
以及小鼠帽状期牙体严重畸形 [6]。Shh 蛋白在下颌
间充质的异位表达可以增强 Ptc和 Gli1的表达，外
源添加 Shh 蛋白将直接导致早期牙胚上皮的异常内
陷，这表明 Shh与上皮细胞的增殖有关。Gli2突变
的小鼠，由于前脑无裂畸形而导致上颌切牙的异常
发育。 Gli2/3双突变的小鼠则没有正常的牙形成，
胚胎在 E14.5死亡。Gli2 +/- Gli3 +/-小鼠可以出生，
但磨牙和下颌门牙较小，上颌切牙的发育停留在上
皮增厚时期。在 Shh突变的小鼠中，Ptc在牙上皮
和牙间充质的表达均下调 [6]。Gritli-Linde等 [13]通
过 Cre-loxP系统敲除牙上皮的 Smo来阻止 Shh在
牙上皮的表达，揭示 Shh与牙上皮细胞的大小、细
胞器的形成和两极分化有关。人类 SHH 的表达量
过少将导致上颌切牙缺失，这是一种可由产前超声
诊断出的前脑无裂畸形 (HPE)病 [17]。
4　在牙早期发育中Shh与Wnt信号通路以及
BMP、FGF和MSX家族的关系
4.1　Shh与Wnt信号通路的关系
Wnt 信号通路在牙发育过程中发挥极其重要的
作用，Wnt 信号的缺失对牙细胞增殖和凋亡、形态
发生产生重大影响。Shh在Wnt信号通路中起负反
馈调节作用，抑制 Shh的活性将使Wnt信号在牙上
皮的表达上调 [18] 。Laurikkala等 [19]研究表明，Sostdc1
是Wnt信号通路的抑制剂。同时，Sostdc1又可作
为 Shh的下游信号，在Wnt-Shh-Sostdc1负反馈回
路中起关键作用，来控制牙的空间形态。Cho等 [20]
报道在 Sostdc1–/–和 Lrp4–/–的小鼠中，用 IgG1单克
隆抗体拮抗 Shh蛋白的胚胎 12 d的小鼠 (E12-5E1)
以及E14-5E1和E16-5E1可长出多余的切牙和磨牙，
这表明阻遏 Shh的活性将导致磨牙的融合。外源
Shh蛋白可以诱导 Sostdc1在野生型小鼠牙间充质
表达，但在牙上皮不表达。外源 Shh可以诱导 Ptc1
在牙上皮表达，通过 5E1阻遏 Shh的活性可抑制
Ptc1的表达，但是 Sostdc1仍然在牙上皮表达，表
明 Sostdc1在上皮的表达不受 Shh调节 [20]。Kassai
生命科学 第24卷1160
等 [21]报道，Bmp4蛋白可激活Sostdc1在上皮的表达。
Sp5是Wnt/β-catenin 信号通路在牙上皮的标志基因。
通过 5E1阻遏 Shh的活性可以上调 Sp5的表达，从
而增强Wnt/β-catenin信号通路 [20]。Wnt信号诱导
Shh，但是Shh间接通过Sostdc1来抑制Wnt/β-catenin
信号通路。在 E14.5的 Lrp4缺失的小鼠中，Shh在
上颚牙缝间隙异位表达，同时在磨牙的表达量降低；
在 E14.5的 Sostdc1突变的小鼠中，Shh在上颚牙缝
间隙异位表达，并且表达量也降低。表明 Shh在第
一磨牙的上颚牙缝间隙异位表达与 Lrp4和 Sostdc1
突变的小鼠有一定的对应关系 [16]。在 Sostdc1+/–
Shh+/GFPcre小鼠中，下调 Lrp6的表达量可以挽救多
生牙。Wnt、Shh和 Sostdc1分别作为激活剂，调停
者和抑制剂相互作用产生野生型的牙模型，这同时
可以解释实验室中的各种牙模型 [20]。
4.2　Shh与BMP家族的关系
BMP家族中的 Bmp2~7均在牙早期发育过程
中表达，其中 Bmp4介导上皮 -间充质之间的相互
作用 [22]。Zhang等 [23]报道在牙上皮 Msx1突变的小
鼠中，小鼠 Shh和 Bmp2在 E12.5和 E13.5的牙间
充质的表达下降，同时 Bmp4在牙间充质的表达量
也减少。在野生型小鼠中，抑制 Bmp4蛋白的活性
将阻遏 Shh和 Bmp2在牙上皮的表达；在 Msx1突
变的小鼠中，通过吸附 Bmp4 蛋白的琼脂糖珠来过
表达 Bmp4能够恢复 Shh和 Bmp2在牙上皮的表达，
表明间充质 Bmp4可以维持 Shh和 Bmp2在上皮的
表达。但是在野生型小鼠中，间充质吸附 Bmp4的
琼脂糖珠反而抑制 Shh和 Bmp2在牙上皮的表达，
表明过表达 Bmp4可抑制 Shh在牙中的表达。Bmp4
可能位于 Shh的上游，调节 Shh在小鼠牙胚和肢芽
的发育 [23]。Zhang等 [24]研究表明，Bmp4可以诱导
野生型小鼠的 Ptc在牙间充质的表达，在 Msx1突
变体的小鼠磨牙间充质这种诱导作用更为明显。
Smad4是细胞内转录因子，Smad4作为 Bmp信号
通路的信号因子来调节牙根的发育。Shh作为 Bmp
信号通路的下游受体对牙根发育起着调节作用。在
Smad4-Shh-Nfic信号通路中，Smad4在牙上皮表达，
不能直接影响 Nfic (核转录因子 I/C)在间充质的表
达。Shh在 Smad4缺失的情况下受到抑制，而 Shh
却能诱导 Nfic在牙根的表达；但是在 Nfic–/–小鼠中，
异位表达 Shh却不能挽救牙根的缺陷。Nfic决定牙
根的形成，缺失 Nfic导致颅神经嵴 (CNC)沿牙本
质的缺陷，这表明依赖于 Smad的 Bmp信号通过
Shh信号调节 Nfic的表达调控牙根的发育 [25]。
4.3　Shh与FGF家族的关系
在牙早期发育中可检测到 FGF家族多个成员
的表达，从调控牙发生的启动到牙尖形成的各个阶
段 [26]，其中 Fgf8是牙早期发育牙上皮的标志基因，
在牙形成过程中是Wnt/β-catenin信号的直接下游目
标；Fgf4是釉结节的标志基因 [27]。Shh-Fgfs调控牙
根的发育，Shh-Fgfs信号在磨牙牙根形态发生过程
中的作用是保守的。在早期的牙根形成时期，Shh
被限制表达于外釉质上皮和内釉上皮的 Hertwig上
皮鞘 (HERS)，这种表达持续到整个根鞘的形成及
其邻近第一牙根本质的形成。Shh刺激 Fgfs在前牙
间充质的表达，这对磨牙牙根的形成极其重要。与
顶外胚层脊 (apical ectodermal ridge)发育相关的
Fgfs (Fgf4、8、9、17)和肢发育相关的 Fgfs (Fgf2、
18)都表达于发育中的磨牙牙根。在 Ptc1突变体中，
Fgf18的表达下调，但是在牙伸长区域表达较强烈，
故Fgf18作为一个重要的生长因子调节牙根的伸长 [18]。
Wnt信号通路促进 Fgf4在牙上皮表达，靶向是间
充质表达的 Fgf3，同时 Fgf3和其他间充质信号因
子诱导 Shh在上皮的表达 [28]。
4.4　Shh与MSX家族的关系
MSX (muscle segment homeobox)家族是颅面
发育的关键因子，Msx1在早期的磨牙胚的牙间充
质表达。Msx1突变小鼠的牙发育被限制在蕾状早
期，同时 Bmp4在牙间充质不表达 [29]。在 Msx1突
变的小鼠的牙间充质中，Ptc的表达下调。在野生
型小鼠中，用吸附 Shh的琼脂糖珠作用 E11的牙胚，
可以诱导 Ptc和 Gli1在磨牙的间充质的表达；在
Msx1突变的小鼠中，用吸附 Shh的琼脂糖珠作用
E11的牙胚同样可以诱导 Gli1的表达，但不能诱导
Ptc的表达，这说明 Shh诱导 Ptc 需要 Msx1。在牙
胚发育过程中 Msx1作为 Shh信号的组成因子来诱
导 Ptc，表明在间充质中 Ptc是Msx1的下游基因 [24]。
在 Msx1缺失的情况下，Bmp4同样可以诱导 Ptc在
牙间充质表达。条件性去除 Shh在牙上皮的表达不
能改变 Msx1或 Msx2的表达，表明在牙上皮 Msx1
和 Msx2不是 Shh信号的下游受体 [30]。Wang 等 [27]
研究表明，Msx1的缺失对导致多生牙是非必需的。
Zhang等 [31]研究发现，Osr2通过拮抗Msx1来抑制
Bmp4-Msx1通路调节牙发育的起始。Shh信号通路
与MSX家族的具体调控机制仍需进一步的研究。
5　Shh的研究展望
Ohazama等 [16]研究表明，Shh信号通路在牙
赵武奎，等：Shh信号通路在牙早期发育中的研究进展第10期 1161
齿早期发育过程起介导上皮 -间充质、上皮 -上皮
的信号转导的关键作用，Shh基因缺失将导致磨牙
间的融合，以及小鼠帽状期牙体严重畸形，牙体变
小和牙索缺失，表明 Shh对确定牙发育和空间结构
极其重要 [6]。Shh在Wnt-Shh-Sostdc1负反馈回路
作为一个调节因子，控制牙体的空间结构，通过对
抗Wnt信号来抑制 R2的残留、消除牙间融合以及
多生牙 [32]。在牙根的发育过程中 Shh-Fgfs的调节
机制和 Smad4-Shh-Nfic信号起着重要作用，至于它
们之间的关系还需进一步的研究。Ohazama等 [12]
研究发现，初级纤毛 (primary cilia)调节 Shh的活
性从而控制磨牙的数量，初级纤毛作为一个负反馈
调节因子抑制 Shh的活性调控牙的形成来决定牙的
数量。Cobourne等 [33]研究发现，Shh的活性可阻
止细胞凋亡和腭融合，但是高水平的 Shh表达于牙
上皮将抑制牙蕾状期发育以及该区域细胞的增殖，
这预示着 Shh表达量可能是牙发育不全的原因。
Ishida等 [34]用分散的上皮和间充质细胞采用器官胚
芽方法再生出生物工程磨牙，其中表达在上皮细胞
的 Shh调节牙发育中冠顶和牙根的形成。通过对
Shh信号通路和它与其他基因通路的相互关系的研
究，可以为未来牙再生奠定基础。
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